BL153可能通过抑制脂质积累，炎症和氧化应激，部分防止高脂饮食诱导的肝脏损伤

抽象的

本研究探讨是否玉兰提取物，命名为BL153，可以预防肥胖引起的肝损伤，并确定可能的保护机制。为此，采用高脂饲料(HFD, 60%大卡脂肪)诱导肥胖小鼠，与年龄匹配的对照组小鼠饲喂对照饲料(10%大卡脂肪)6个月。同时，这些小鼠每天灌胃或不灌胃BL153 3个剂量水平(2.5、5和10 mg/kg)。高脂饲料饲喂显著提高了体质量和肝脏质量。给药BL153可显著降低肝脏重量，但对体重无影响。作为NAFLD发展的关键步骤，高脂饮食诱导小鼠肝纤维化，表现为上调结缔组织生长因子和转化生长因子β 1的表达，而BL153以剂量依赖的方式显著减弱其表达。机制研究表明，BL153能显著抑制HFD诱导的肝脂积累和氧化应激，对肝脏炎症有轻微的预防作用。这些结果表明，BL153可部分预防HFD诱导的肝纤维化，可能是由于肝脏脂质积聚、炎症和氧化应激的减少。

1.介绍

肥胖正在成为世界各地的健康问题。它迅速增长，始终导致严重的并发症，如心血管疾病，糖尿病和癌症[1- - - - - -3.]。肝脏是身体肥胖的受影响最多的器官之一，这导致非酒精性脂肪肝病（NAFLD）[4]。NAFLD是一种病理实体，包括一系列肝损害，范围从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、晚期纤维化和进展到肝硬化[5]。NAFLD的发病机理似乎涉及2-命中过程[6- - - - - -8]。第一次击中是被胰岛素抗性引发的脂肪变性和涉及氧化应激导致疾病进展的第二次击中。促炎细胞因子涉及NAFLD的发病机制，有助于肝细胞癌的风险增加。因此，预计脂质积累，氧化损伤和与肥胖相关的炎症的衰减将产生有益效果，因此是NAFLD的潜在新的治疗策略。

Magnolia Officinalis.被视为中式传统医学，并在临床实践中使用了很长时间治疗各种疾病[9，10.]。的几种成分木兰如Honokiol，Obovatol和镁已据报道抗氧化[11.，12.]及抗炎作用[13.- - - - - -15.]。已显示通过抑制NF-抗炎的抗炎效果。κ..B活化，激活素磷酸化，以及随后的iκ..Bα.降解 [16.，17.]。符合Honokiol对NF的抑制作用κ..B是厚朴酚降低了NF-的水平κ..乙靶基因包括肿瘤坏死因子（TNF-α）α.，细胞间粘附分子（ICAM-）1，和纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-）1.厚朴酚也起着通过抑制TNF-α的清除活性氧关键作用α.肝细胞NADPH氧化酶(NOX)途径[18.]。除厚朴酚外，其他两种主要成分木兰，厚朴酚，和也obovatol显示由ROS产生的衰减和NF-的随后还原抗氧化作用κ..b激活[19.，20.]。氧化应激和炎症引起纤维化，可以通过衰减转化生长因子β1（TGF-β1)通过抑制Smad-2/3信号通路及其下游的促纤维化因子如结缔组织生长因子(CTGF) [21.]。此外，据报道，通过增加脂肪酸来氧化镁调节脂质代谢β- 氧化和脂解，最终降低组织中的脂质积累[22.，23.]。

本研究旨在阐明BL153对hfd诱导的肝损伤是否有保护作用，如果有，可能的机制是什么。我们发现，给药BL153可显著预防慢性肥胖引起的肝损伤，其机制是减少脂质积累，抑制炎症和相关的氧化应激。

2.材料和方法

2.1。实验方案和动物

木兰extract (BL153)为我们之前的报告[24.]。主要成分及其结构玉兰摘要已在以前的研究中定义[24.- - - - - -26.]。所有涉及小鼠的实验符合国家医疗指南的护理和使用实验室动物，并由路易斯维尔大学机构动物护理和使用委员会批准。男性C57BL / 6J老鼠在8周龄，从杰克逊实验室购买，并在12小时的光/暗循环中，在杰克逊实验室购买了路易斯维尔大学的研究资源中心。小鼠随机分为五个群体（)，并饲喂对照日粮(Ctrl, 10%千卡脂肪;研究饮食公司D12450B或高脂肪饮食(HFD, 60%大卡为脂肪;研究饮食公司D12492B(1) Ctrl组:对照组饲粮中添加0.5%乙醇;(2) HFD组:给予HFD，添加0.5%乙醇;(3) HFD+2.5 mg/kg组:给予HFD，并以2.5 mg/kg剂量添加BL153;(4) HFD+5 mg/kg组:小鼠饲喂HFD后，以5 mg/kg剂量添加BL153;(5) HFD+10 mg/kg组:小鼠饲喂HFD后，以10 mg/kg剂量添加BL153。本研究选用的5毫克/公斤和10毫克/公斤是基于以前的一项研究[25.]，两种剂量水平的BL153治疗一周显示出显著的保护作用。由于本研究的治疗时间较长，我们还纳入了一种剂量较低的BL153，剂量为2.5 mg/kg。

制备BL153灌胃液时，将不同剂量的BL153溶于100%乙醇中，再用ddH稀释₂o进入最终浓度为1.0mg / ml（高剂量基），0.5mg / ml（中剂量组）和0.25mg / ml（低剂量组），分别为0.5％的乙醇。因此，饲力体积为1％（ml / g）小鼠体重（例如，25g小鼠应给予250μl）。对照组给予相同体积的DDH₂o乙醇0.5％乙醇。在六个月的喂养期间，每月测量体重，基于体重变化，饲养量是合理的。在实验结束时，牺牲所有小鼠并收集肝脏以进一步分析。

２.２.组织学检查及免疫组化染色

将固定肝组织切成3mm厚度块。将组织块嵌入石蜡中并切成4μm切片。使用二甲苯和乙醇稀释液和再水化后，将这些部分用血毒素和曙红（H＆E，Dako，Carpinteria，CA）染色，以检查如前所述的组织结构，炎症细胞浸润，坏死和脂质积累[27.，28.]。For immunohistochemical staining, sections were blocked with Superblock buffer (Pierce, Rockford, IL) for 30 min. Sections were then incubated with proper primary antibodies in 1 : 200 dilutions overnight at 4°C. After three washes with phosphate-buffered saline (PBS), these sections were incubated with horseradish peroxidase-labeled secondary antibody (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) at room temperature for 1 h, followed by color development with diaminobenzidine for 2 min.

2.3。脂质累积的油红O染色和甘油三酯测定

Cryosections from OCT-embedded tissue samples of the liver (10 mm thickness) were fixed in 10% buffered formalin for 5 min at room temperature, stained with Oil Red O for 1 h, washed with 10% isopropanol, and then counterstained with hematoxylin for 30 s. A Nikon microscope (Nikon, Melville, NY) was used to capture the Oil Red O-stained tissue sections at 40x magnification. For hepatic triglyceride levels assay, 200 mg of hepatic tissues was homogenized at 4°C in 2.0 mL diluted Standard Diluent using a Polytron tissue homogenizer. After centrifugation at 10000 g for 10 min at 4°C, samples were diluted by the ratio of 1 : 5 using the diluted Standard Diluent. Then, the triglyceride levels in liver tissue were measured according to the manufacturers' instructions provided in the triglyceride colorimetric assay kit (Cayman Chemical, CA).

2.4。Western Blot.

如前所述进行蛋白质印迹测定[29.]。简而言之，肝脏组织在RIPA裂解缓冲液（Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA）中均质化。通过在4℃下以12,000g离心，收集蛋白质。将总蛋白质的样品在10％SDS-PAGE凝胶上分离并转移到硝酸纤维素膜（Bio-rad，Hercules，Ca）中。这些膜在含有0.05％Tween 20（TBST）的Tris缓冲盐水中，在阻断缓冲液（5％牛奶和0.5％BSA）中封闭1小时，然后在4℃下与不同的一抗孵育过夜，然后进行三次用TBST洗涤，并在室温下与次级辣根过氧化物酶 - 缀合抗体孵育1小时。然后使用ECL试剂盒（Amersham，Piscataway，NJ）来可视化抗原 - 抗体复合物。此处使用的主要抗体包括对抗3-硝基葡萄氨酸（3-NT，1：2000，Millipore，Billerica，MA），4-羟基诺（4-HNE，1：2000，Alpha诊断国际，San Antonio，TX），ICAM-1（1：500），CTGF和β-Actin（1：1000，Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA），Pai-1（1：2000，BD Biosciences，Sparks，MD），TNF-A（1：500）和TGF-β1（1：1000;小区信令，Danvers，MA）。

2.5。统计分析

数据是从五只动物的每个组收集并呈现为平均值±SD。单因素方差分析来确定普通差异，其次是事后Tukey的测试使用Origin 7.5实验室数据分析和制图软件组之间的差异。统计显着性被认为是．

结果

3.1。HFD引起的肥胖和BL153的影响。

为了确定是否BL153可预防肥胖和随后的肝损伤，HFD治疗在这项研究应用于诱导的肥胖小鼠模型。6个月HFD喂养后，体重显著增加，这表明建立了肥胖小鼠模型（图1(一)）用BL153治疗对HFD诱导的体重增加没有显着影响（图1(一)）.此外，HFD也显着增加了肝脏重量（图1 (b)）和肝脏重量与胫骨的比例（图1 (c)）;用BL153处理略微防止HFD诱导的肝体重增加（图1 (b)）但显着阻止肝脏重量与胫骨长度（图1 (c)），肝脏发育障碍的更合理的指标。

3.2。BL153减弱HFD诱导的肝纤维化

肝脏体重增加是肝脏肥厚的一种特征，与肝纤维化密切相关[30.- - - - - -32.]。此外，纤维化是NAFLD发展的关键步骤[33.，34.]。接下来鉴定了BL153的给药是否可防止肥胖条件下的肝纤维化。蛋白质印迹测定和免疫组织化学染色表明，HFD处理明显上调肝CTGF表达，通过以剂量依赖性方式施用BL153显着减弱（图2(一个)和2（b））.为了进一步证实了我们关于BL153在HFD的抗纤维化效果发现喂食的小鼠中，我们还检查了另一个传统纤维化标记物的表达TGF-β1.观察到类似的保护效果，HFD显着增加了肝脏TGF-β1表达，通过以剂量依赖的方式处理BL153显着降低（图2（c））.

3.3。BL153对HFD诱导肝硬化的影响

上述研究表明，BL153显着防止了HFD诱导的肝肥大和纤维化。脂质积累是NAFLD发展的第一步[35.，36.]。因此，我们试图确定是否BL153可预防高脂饮食引起的脂肪肝。与H＆E染色的肝脏病理检查是呈现于图3（a）．在Ctrl键组肝细胞结构正常。然而，HFD馈送增加了与明显肝坏死的肝损伤（图3（a））.通过油红O染色和甘油三酯水平检测进一步检查肝脏脂质积聚状态，发现与对照组相比，高脂饲料显著诱导肝脏脂质积聚(图)3（b）和3（c））.BL153的管理显著，但不完全，防止HFD诱导肝脏脂质积累（图3（b）和3（c））.

3.4。BL153减弱HFD诱导的肝脏炎症

炎症是HFD诱导的肥胖症的特征在于炎症因子释放这有助于胰岛素抵抗的主要病理后果[37.- - - - - -39.]。因此，我们确定BL153是否可以防止HFD诱导的肝脏炎症。经典炎症因子的蛋白质表达，包括ICAM-1，TNF-α.和PAI-1被检测。Western blot检测显示，HFD显著上调TNF-α的表达α.(图4(一)），ICAM-1（图4 (b))和PAI-1(图4 (c)）在肝脏中。然而，所有三种剂量的BL153治疗显着减弱了HFD诱导的TNF的上调 -α.(图4(一)），ICAM-1（图4 (b))和PAI-1(图4 (c)），虽然观察到三种剂量的BL153治疗中没有显着差异。

3.5。BL153减毒HFD诱导的肝氧化应激

高脂饮食诱导的肥胖通常通过释放多种脂肪因子而导致氧化应激，而这些脂肪因子又会产生过量的活性氧[40]。此外，肥胖相关的炎症是一种氧化胁迫增强剂，其彼此相互作用并导致恶性循环，促进胰岛素抵抗的发展[41.，42.]。因此，我们接下来确定BL153是否可以防止HFD诱导的氧化应激以3-NT作为亚硝化损伤的指标（图5（a））和4-HNE（脂质过氧化物）作为氧化损伤指数（图5（b））.结果表明，HFD饲养显着上调了肝脏中3-NT和4-HNE的表达，这些表达是通过BL153以剂量依赖的方式进行显着衰减的（图5（a）和5（b））.

4。讨论

肥胖目前是全球流行病，以及最具挑战性的健康状况。肥胖的主要代谢结果是胰岛素抵抗，这是Nafld等代谢综合征的发病机制，如Nafld，肥胖症和代谢综合征的肝脏表现[6，43.]。NAFLD被认为是西方国家中最常见的肝脏疾病，估计总人口的至少四分之一的影响，并上升到90％，病态肥胖个体[44.，45.]。它包括一系列疾病，从脂肪变性(脂肪肝)，到NASH，再到纤维化，最终肝硬化。既往研究认为NAFLD的发病机制一般可分为两种。第一次打击，肝甘油三酯积累(脂肪变性)，增加了肝脏对第二次打击介导的损伤的易感性，如炎症和氧化应激，这反过来导致纤维化[8，46.]。因此，寻找适当的方式，可以同时靶向第一和第二次击中，即脂质积累，氧化应激，炎症和纤维化可能是预防诊所中NAFLD发育的潜在方法。

在本研究中，我们提供第一个证据玉兰提取物，BL153，在HFD诱导的肥胖症小鼠模型衰减肥胖相关的肝损伤。最重要的，BL153治疗显著减弱肥胖引起的肝脏病理变化，包括肝肥大，脂肪堆积，纤维化，炎症和氧化应激。

木兰已被用来作为中国传统医药治疗各种疾病[9，10.]。据报道，镁，其中一个主要化合物木兰树皮，通过增强脂解作用降低细胞内存储脂滴的数量，从而抑制细胞内胆固醇酯的形成[47.]。目前尚不清楚BL153的肝脏减重和抗炎作用是否与清除肝脏脂质积聚有关。在我们的研究中，我们通过油红O染色和甘油三酯测定检测了高脂喂养和标准饲料喂养小鼠的肝脂积累(图)3.）.结果表明，脂肪液滴在HFD喂养小鼠的肝坏死相关的肝脏，将其通过显著BL153处理抑制（图明显观察到3.）.目前的研究表明，降低肝脂积累是BL153抗NAFLD初击的关键机制。

肝重量增加是与肝纤维化相关的肝肥大的主要特征，这是NAFLD发展过程中的一个关键步骤[48.，49.]。越来越多的证据表明木兰也表现出抗纤维化上大有益作用。管理木兰不仅可以预防缺血再灌注引起的心肌纤维化，还可以预防TGF-引起的肾纤维化β1 (21.，50.]。在本研究中，我们进一步证实，HFD显著上调肝脏CTGF和TGF-ββ1表达，而BL153处理显著减弱，呈剂量依赖性(图)2）.

我们知道，炎症和相关的氧化应激也参与NAFLD的发展。此外，其它研究还提到的另一个组成木兰，Honokiol在脂质积累诱导的炎症和氧化应激上起抑制作用[13.- - - - - -15.，51.]。因此，我们试图确定抗炎和抗氧化是否是BL153关于预防HFD诱导的肝损伤的病理过程的缺失机制。我们的结果表明，HFD显着上调了肝炎症因子，包括TNF-α.、ICAM-1和PAI-1(图4)以及包括3-NT和4-HNE在内的氧化应激标志物(图5）.BL153的给药显著衰减通过的与剂量依赖性肝脏3-NT和4- HNE表达减少显示氧化应激（图5）.BL153也显着抑制肝炎症因子表达，而在三种剂量水平治疗中没有显着差异（图4），其暗示BL153不得不HFD诱导的炎症和氧化应激的敏感性不同。

总之，脂肪肝损伤是HFD诱导的肥胖发展的主要原因。这玉兰提取物BL153通过抑制肝脂肪积累，炎症，氧化应激，肥大和纤维化，可以同时对HFD诱导的肝损伤引起有益效果。

利益冲突

作者没有宣布利益冲突。

作者的贡献

王健和张驰对本文贡献相同。

致谢

这项研究是支持的，部分由忠北科技园格兰特Biointernational的合作研究，通过忠清北道省，韩国，和路易斯维尔和爱奥乐有限公司的大学之间的合作项目资助的“筛选抗糖尿病和/或肥胖自然提取的化合物”由爱奥乐有限公司（10-0826爱奥乐）资助。这项研究还由中国国家自然科学基金（81000294和81370917至CZ）和温州医学院的研究发展基金（QTJ13005以CZ和QTJ 13007至YT）的支持。作者感谢卤菜博士，谁是来自路易斯维尔大学的库萨儿童医院研究所，他的这个修订文件的校对。

参考

1. P. Poirier，“针对心脏病学的腹部肥胖：我们可以有效吗？”加拿大心脏病学杂志，卷。24，补充d，第13D-17D，2008。视图:谷歌学术
2. C. L. Ogden，S. Z. Yanovski，M. D.Carroll和K.M.Fulgal，“肥胖的流行病学”，胃肠病学第132卷第1期6, pp. 2087-2102, 2007。视图:出版商网站|谷歌学术
3. Z.林，Z.周，Y. Liu等人，“循环FGF21水平逐步从慢性肾脏疾病的早期结束阶段增加，并与中国肾功能相关，”普罗斯一体，卷。6，不。4，文章ID e18398，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
4. G. C. Farrell和C. Z. Larter，《非酒精性脂肪性肝病:从脂肪变性到肝硬化》，肝脏学，卷。43，补充1，不。2，pp。S99-S112，2006。视图:出版商网站|谷歌学术
5. L. a . Adams, J. F. Lymp, J. St. Sauver等，“非酒精性脂肪性肝病的自然史:一项基于人群的队列研究，”胃肠病学号，第129卷。1，页113-121,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
6. J. K. Dowman，J.W. Tomlinson和P. N. Newsome，“非酒精性脂肪肝病的发病机制”QJM，卷。103，没有。2，pp。71-83，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
7. K. F. Tacer和D.罗兹曼，“非酒精性脂肪肝：专注于脂蛋白和脂质放松管制，”脂质杂志，卷。2011年，2011年第14页，14页。视图:出版商网站|谷歌学术
8. C. P. Day和O. F. W. James，“脂肪性肝炎:两个“热门”的故事”?胃肠病学，卷。114，没有。4，pp。842-845,1998。视图:出版商网站|谷歌学术
9. H. Kuribara, E. Kishi, N.服部，M. Okada, Y. Maruyama，“日本两种东方草药的抗焦虑作用归因于honokiol玉兰吠，”药学与药理学杂志CHINESE，卷。52，不。11，PP。1425-1429,2000。视图:出版商网站|谷歌学术
10. 李勇，徐春，张骞，刘建勇，谭荣贤，“体外抗幽门螺杆菌30种中药治疗溃疡病的作用民族科医生学杂志，卷。98，没有。3，pp。329-333,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
11. V.K.Bajpai，J.I. Yoon和S. C.康，“精油和提取物的抗氧化剂和抗病性活性玉兰紫玉兰desr，“食品和化学毒理学，卷。47，没有。10，pp。2606-2612,2009。视图:出版商网站|谷歌学术
12. S. Dikalov, T. Losik和J. L. Arbiser，“Honokiol是一种超氧化物和过氧自由基的有效清除剂，”生物化学药理学，第76卷，第76期5，页589-596,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
13. J.Ock，H. S. Han，S. H. Hong等，“Obovatol通过调节氧化还原调节，”obovatol衰减微胶质介导的神经炎炎症“英国药理学杂志，卷。159，没有。8，第1646至1662年，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
14. Y.-r.林，H.-h。陈，C.-h.ko，和m .-h。Chan，“Homokiol和Magnolol对小鼠急性和炎症疼痛模型的影响”，“生命科学，卷。81，没有。13，页。1071年至1078年，2007年视图:出版商网站|谷歌学术
15. M. E. Munroe，J.L. Arbiser和G. A.主教，“Homokiol，天然植物产品，抑制炎症信号并减轻炎症性关节炎”免疫学杂志，卷。179，没有。2，第753-763，2007。视图:谷歌学术
16. S. I.Grivennikov和M. Karin，“危险的联络：Stat3和NF-κ..B癌症的协作和串扰，“细胞因子和生长因子评论，卷。21，不。1，pp。11-19,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
17. M.卡琳，“NF-κ..B和癌症：机制和目标，“分子致癌物第45卷第5期6，pp。355-361,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
18. E.-J.公园，S.-Y.金，y.-z.Zhao和D. H. Sohn，“Honokiol减少了氧化应激，C-JUN-NH2末端激酶磷酸化并保护含有甘油烷酸胆酸诱导的原发性培养大鼠肝细胞的细胞凋亡”足底本草第72卷第2期7，第661-664页，2006。视图:出版商网站|谷歌学术
19. M. S.彩，S. H.李，H. S. Cho等人，“obovatol对NF-的一氧化氮的产生和活化的抑制作用κ..B /地图激酶在脂多糖治疗的原料264.7cells，“欧洲药理学杂志，卷。556，没有。1-3，pp.181-189,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
20. H.-C.欧，F.-P.周杰伦，W. H.-H.SHEU，S.-L.许和W.-J.利，“针对在内皮细胞中的氧化LDL诱导的细胞凋亡厚朴酚的保护作用，”毒理学档案，卷。81，没有。6，第421-432,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
21. C.-k.清，M.-L。Sheu，Y.-w。林等，“Honokiol通过抑制体内和体外的细胞外基质和促炎因子来改善肾纤维化，”英国药理学杂志，卷。163，没有。3，第586-597，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
22. J.-H.邱，J.-王，W.-Y.吕，C.-W.吴和C.-Y.香港，“厚朴酚对效果的体外线粒体脂质过氧化和隔离冷保存暖再灌注大鼠肝脏，”外科研究杂志，卷。82，没有。1，pp。11-16,1999。视图:出版商网站|谷歌学术
23. M. H. Lin，H.T. Chao和C. Y. Hong，“莫尔罗尔保护人体精子的活力免受脂质过氧化：精子头固定方法”男科学档案第34卷第3期3，第151-156页，1995。视图:出版商网站|谷歌学术
24. W. Cui，Y. Wang，Q. Chen等，“木兰提取物（BL153）改善肾脏损伤的高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠模型，“氧化医学和细胞寿命， 2013, vol. 2013, Article ID 367040, 9页，2013。视图:出版商网站|谷歌学术
25. Y. K. Lee，D. Y. Yuk，T.I.Kim等，“乙醇提取物的保护作用”Magnolia Officinalis.和东莨菪碱诱导的记忆障碍4-O-甲基和厚朴酚和乙酰胆碱酯酶活性的抑制，”天然药物杂志，卷。63，否。3，第274-282，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
26. Y.-J.李，Y. M.李，C.-K.李，J. K.荣格，S. B.汉，和J. T.香“中的化合物的治疗应用木兰家庭,”药理学和治疗，卷。130，否。2，第157-176，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
27. Y.歌曲，C.LI和L.Cai，“氟伐他汀通过抑制结缔组织生长因子介导的细胞外基质积累，可防止肾病可能是可能的。实验与分子病理学，第76卷，第76期1，页66-75,2004。视图:出版商网站|谷歌学术
28. G. Zhou，C.LI和L.Cai，“先进的糖化末端产品诱导结缔组织生长因子介导的肾纤维化，通过转化生长因子β- 依赖途径，“美国病理学杂志，卷。165，没有。6，pp。2033-2043，2004。视图:出版商网站|谷歌学术
29. C. Zhang, Y. Tan, W. Guo, et al.，“多次暴露于低剂量辐射的糖尿病引起的肾功能障碍的衰减与全身和肾脏炎症的抑制有关，”美国生理内分泌代谢杂志，卷。297，没有。6，PP。E1366-E1377，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
30. S. C. Faria，K.Ganesan，I. Mwangi等，“肝纤维化的Mr成像：现有技术，”射线照相，卷。29，不。6，第1615至1635年，2009年。视图:出版商网站|谷歌学术
31. D. C. Rockey，“肝纤维化和瞬态弹性术的肝纤维化和门静脉高血压的非侵入性评估”胃肠病学，卷。134，不。1，pp。8-14,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
32. C. Choong，S. K.Venkatesh和E. P. Siew，“常规临床超声的准确性，用于肝纤维化的分期，”中国临床影像学杂志CHINESE，卷。2，第58条，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
33. 五，诺比利，A Alisi酒店，A和Vania，C. Tiribelli，A Pietrobattista和G Bedogni，“儿科NAFLD纤维化指标：肝纤维化的非酒精性脂肪肝儿童的预测，”BMC医学，卷。7，2009年第21款。视图:出版商网站|谷歌学术
34. D. a . Sass, P. Chang, K. B. Chopra，“非酒精性脂肪肝:临床综述”，消化系统疾病与科学，第50卷，第5期。1，pp。171-180,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
35. Y.Kawano和D.Cohen，“非酒精性脂肪肝疾病中肝甘油三酯积累的机制”胃肠病学杂志，卷。48，没有。4，第434-441,2013。视图:出版商网站|谷歌学术
36. H.-R。Yao, J. Liu, D. Plumeri等，“游离脂肪酸引发的HepG2细胞脂毒性”，美国翻译研究杂志，卷。3，不。3，pp。284-291,2011。视图:谷歌学术
37. A. B. Goldfine, R. Silver, W. Aldhahi等，“使用双水杨酸盐靶向炎症治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病，”临床和翻译科学，卷。1，不。1，pp。36-43,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
38. S. E. Shoelson，L. Herrero和A.Naaz，“肥胖，炎症和胰岛素抵抗”胃肠病学第132卷第1期6，PP。2169-2180,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
39. S. E. Shoelson，J. Lee和A. B. Goldfine，“炎症和胰岛素抵抗”临床调查杂志，第116卷，第116期7，页1793-1801,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
40. A. Fernandez-Sanchez，E. Madrigal-Santillan，M. Bautista等，“炎症，氧化应激和肥胖，”国际分子科学杂志，第12卷，第2期5，页3117-3132,2011。视图:出版商网站|谷歌学术
41. H.Xu，G.T. Barnes，Q. Yang等人，“脂肪的慢性炎症在肥胖相关的胰岛素抵抗力发展中发挥着至关重要的作用”临床调查杂志，第112卷，第112期。第12页，1821-1830页，2003。视图:出版商网站|谷歌学术
42. S. Furukawa，T.Fjita，M. Shimabukuro等，“肥胖的氧化胁迫增加及其对代谢综合征的影响，”临床调查杂志，卷。114，没有。12，pp。1752-1761,2004。视图:出版商网站|谷歌学术
43. M. Machado，P. Marques-Vidal和H.Cortez-Pinto，“肥胖患者的肝脏组织学，接受肥胖症外科，”肝脏学杂志第45卷第5期4, pp. 600 - 606,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
44. R. S. Rector，J.P. Thyfault，Y.Wei和J.A.Ibdah，“非酒精性脂肪肝疾病和代谢综合征：更新”世界胃肠学杂志，卷。14，不。2，pp。185-192,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
45. M. Lazo和J. M. Clark，“非酒精性脂肪肝疾病的流行病学：全球视角”肝病研讨会，卷。28，不。4，第339-350，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
46. C. P. Day，“从脂肪到炎症”胃肠病学，卷。130，否。1，pp。207-210，2006。视图:出版商网站|谷歌学术
47. S.-M.王，L.-J.李，Y.-T.黄，J.-J.陈忠和Y.-L.陈，“厚朴刺激大鼠肾上腺细胞类固醇，”英国药理学杂志，卷。131，没有。6，pp。1172-1178,2000。视图:出版商网站|谷歌学术
48. N. Crum-Cianflone, A. Dilay, G. Collins等，“hiv感染者的非酒精性脂肪肝疾病”，中国患有免疫缺陷综合征杂志，第50卷，第5期。5, pp. 464-473, 2009。视图:出版商网站|谷歌学术
49. M. C. Lewis，M.L.Phillips，J.P.P.Slavotinek，L.Kow，C.H. Thompson，J. Toouli，“用Optifast非常低的卡路里饮食治疗后肝脏大小和脂肪含量的变化”，“肥胖手术，卷。16，不。6，第697-701，2006年。视图:出版商网站|谷歌学术
50. J. H. Ho和C. Y. Hong，“镁的心血管保护：细胞型特异性和剂量相关的效果”生物医学科学杂志，卷。19，2012年第70,10款。视图:出版商网站|谷歌学术
51. J. Li，X. Shao，L.Wu等，“Honokiol：肿瘤坏死因子的有效抑制剂 -α.- 诱导人类滑膜成纤维细胞的炎性细胞因子和趋化因子产生的上调，“Acta Biochimica et Biophysica Sinica，卷。43，不。5，第380-386，2011。视图:出版商网站|谷歌学术

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