抗高血压药物卡托普利对氧化应激标志物的影响,在自发性高血压大鼠的肾脏抗氧化酶

文摘

氧化应激被建议在高血压和高血压引起器官损伤中发挥作用。本研究调查了卡托普利的影响,一种抗高血压药物,在氧化应激标记和抗氧化酶在自发性高血压大鼠肾脏(月)和Nω-nitro-L-arginine甲酯(L-NAME)管理萎缩。雄性老鼠被分成四组(月、月+卡托普利,月+ L-NAME,和月+卡托普利+ L-NAME)。卡托普利(30毫克公斤⁻¹一天⁻¹)是管理从星期4星期28和L-NAME(25毫克公斤⁻¹一天⁻¹从16到每周28)管理的饮用水。收缩压(SBP)测量实验期间。在实验期结束时,老鼠牺牲;收集尿液、血液和肾脏的肌酐清除率评估、总蛋白、总抗氧化状态(助教),硫代巴比土酸活性物质(TBARS)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT),以及组织病理学检查。卡托普利治疗显著增强肾助教水平()和SOD活性(),减少了TBARS水平(),同时防止肾脏功能障碍和组织病理学变化。结果表明,除了其降血压药和renoprotective效果,卡托普利治疗也减少肾脏的氧化应激月和月+ L-NAME组。

1。介绍

高血压是一个全球性的慢性健康状况的系统性动脉压力持续升高。十分重要的长期关注,不受控制的高血压会导致心血管疾病和器官损伤包括肾脏,导致肾病,慢性肾脏疾病,最终肾功能衰竭(1]。这使它的主要行为和生理风险因素引起死亡,占全球死亡人数的13% (2]。

原发性高血压的发病机制是多方面的和高度复杂的各种因素调节体内的血压(3]。在这方面,自由基介导的氧化损伤已被建议作为发展的一个重要诱发发病机理和高血压及其并发症的发展包括器官损伤(4,5]。自由基及其代谢物,活性氧(ROS),不断在体内形成的几种机制。这些物质反应,会导致氧化损伤生物分子。人体具有抗氧化系统非常重要的保护细胞组件免受自由基引起的氧化损伤。这些由非酶的酶系统包括SOD和CAT (6]。在生理条件下,产生的ROS在新陈代谢的过程中包含了身体的抗氧化防御机制。当这些防御机制还不完善,由于活性氧产量的增加或减少的抗氧化水平,发生氧化应激(7]。氧化应激导致伤害的生物分子,如脂质,蛋白质,碳水化合物,和DNA,可造成组织损伤和功能障碍8]。几个报告证明,高血压与增加自由基的生产以及降低抗氧化能力(9,10]。高水平的脂质过氧化作用生物标记(11,12)和过氧化氢(13在原发性高血压患者建议可能自由基参与长期这种疾病及其并发症。

高血压会导致器官损伤,抗高血压药物治疗的目标是降低血压和高血压引起器官损伤包括肾脏。在这方面,研究表明,某些抗高血压药物,特别是那些目标肾素-血管紧张素系统,能够缓解肾脏疾病进展的高血压(14- - - - - -17]。一些研究表明,抗高血压药物治疗的好处包括renoprotection可能部分由于其抗氧化性能,抑制自由基的生产。这些研究涉及到人类和动物模型,包括月,证明了某些群体的抗高血压药物,如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和钙通道阻滞剂(CCB),降低血压,导致氧化状态的变化(18- - - - - -22]。

尽管抗高血压药物治疗已被证明能够降低血压和某些氧化压力参数,相关研究不全面,没有深入研究这些抗高血压药物治疗的效果在抗氧化机制肾脏损害的进展进行了。因此,这些抗高血压药物的生化机制可能会导致氧化应激,特别是在肾脏,并不是众所周知的。还需要进一步的研究来阐明这些抗高血压药物是否影响抗氧化防御机制功能的肾脏还是主要纠正改变机械力量,导致肾脏结构变化。

月是一个合适的模型研究原发性高血压高血压和器官损伤的自然进展包括肾脏是非常相似的人。在人类中,肾脏损害和进步肾小球滤过率(GFR)下降发生在后期的萎缩。时间进程的研究,直到肾损害的这个阶段需要维持萎缩,直到一个先进的年龄将花费很长的时间,是昂贵的。这是克服使用L-NAME管理萎缩模型产生肾损害中看到类似人类高血压肾病(23]。这个模型已被用于研究高血压肾病(24- - - - - -26]。

整体ACEi在降低血压的影响肾脏氧化应激相关参数和保护机制尚未深入研究无论是人类还是在萎缩。因此,这项研究是卡托普利的影响,广泛使用ACEi类抗高血压药物,控制高血压和氧化应激和抗氧化防御机制在高血压中的作用,为后续肾损害的进展月和L-NAME管理萎缩。

2。方法

2.1。动物

男性月和Wistar-Kyoto WKY大鼠年龄略低于4周,从动物研究和服务中心(ARASC)、健康校园,马来西亚理科大学,吉兰丹州,马来西亚,被用于这项研究。

2.2。试验协议

本研究中使用的实验协议批准马来西亚理科大学动物伦理和福利委员会,吉兰丹州,马来西亚。

6月被分成4个不同组大鼠:(1)月(治疗):月,(2)月用卡托普利治疗(年龄:4 weeks-28周):月+ E,(3)月管理L-NAME(年龄:16 weeks-28周):月+ LN,(4)月用卡托普利治疗(年龄:4 weeks-28周)和L-NAME(年龄:16 weeks-28周):月+ E + LN。控制血压正常的WKY大鼠也分为4组(/组)和以同样的方式对待月组。每个老鼠都安置在个人笼在标准控制环境:室温25日至27日°C下12-hour-light和12-hour-dark周期(灯0700 - 1900小时)。动物喂养与标准商业老鼠食物和水随意。

2.3。卡托普利和L-NAME管理局

经过驯化的笼子里的老鼠,老鼠的平均每日水摄入量。卡托普利(Ranbaxy、马来西亚)和L-NAME(σ化工、美国)通过日常饮用水给老鼠以下剂量:卡托普利30毫克公斤⁻¹一天⁻¹L-NAME 25毫克公斤⁻¹一天⁻¹。剂量配方都准备每天新鲜溶解的化合物在日常用水的体积略少,确保他们完成剂量摄入。每天的用水量是监控,确保剂量是坚持。提供了额外的饮用水后所需的剂量。化合物在水中的浓度调整相应匹配的老鼠的体重增加与年龄相关。

2.4。物理参数的测量

老鼠的体重测量每星期使用一个顶级锅平衡通过将老鼠在一个小笼子里。SBP测量每两周在有意识的老鼠在试验期间无创血压(间接)(NIBP)尾部体积描记法方法,使用一个自动化的袖口inflator-pulse检测系统(模型6 r22931 IITC生命科学,美国)。平均三个读数被为每个测量。

2.5。标本采集和处理

一到两天前4周、16周,和28周的年龄,老鼠被置于代谢笼收集24小时的尿液。收集尿液储存在−80°C到分析。老鼠体重28周的最后牺牲。收集血液样本在普通管,允许血栓,离心得到血清,然后储存在−80°C到分析。肾脏被迅速删除,在盐水洗,无荚膜的blot-dried,称重。一个肾横向和一个一半是用于组织病理学检查。其他肾组织用于肾脏匀浆准备。

2.6。组织病理学检查

常规组织病理学过程之后,肾脏部分与10%中性缓冲福尔马林固定为2天,脱水,然后嵌入石蜡。石蜡切片是由在3μm和苏木精和伊红染色(他)微观研究评估肾小球,管状,血管的变化。

2.7。肾脏匀浆的制备

重的肾组织匀浆均质使10% (w / v)在冰冷的(0 - 4°C) 0.05钠磷酸盐缓冲剂pH值7.4,使用一个ice-chilled玻璃均质化船装有聚四氟乙烯的均质器杵在900 rpm(美国Glass-Col)。匀浆是离心机在1000×g冷冻离心机在4°C 10分钟去除细胞核和碎片(27]。得到的上层清液用于生化分析。TBARS试验进行了那天牺牲。匀浆都冻结在−80°C到其他化验分析。

2.8。生化检测

2.8.1发布。血清总蛋白

蛋白质浓度的尿和肾匀浆决心使用微TP工具包(Wako纯化学物质,日本)根据渡边的方法等。28]。这种方法是一种焦棓酸染色法分光光度测定与牛血清白蛋白(BSA)作为标准。1毫升的微观TP试剂0.01毫升的样品或BSA标准添加和混合。反应混合物在室温下了15分钟前吸光度是阅读使用分光光度计波长600 nm(英国Ultrospec 1100 Pro)。蛋白质浓度在毫克/天(尿)和mg / L(肾匀浆)是使用BSA标准计算。

2.8.2。肌酸酐

血清和尿肌酐测定动能碱性苦味酸盐方法使用一个商业试剂盒(英国草毒死实验室、Crumlin)。从这些数据计算肌酐清除率。

2.9。氧化应激的标记

2.9.1。助教

助教是根据评估的方法Koracevic et al。29日]。它是基于标准化的原则解决Fe-EDTA Fenton-type反应复杂与过氧化氢反应,导致羟基自由基的形成。这些活性氧苯甲酸降解,导致TBARS的释放。抗氧化剂添加样本的肾匀浆使抑制生产的TBARS与他们的浓度成正比。这个反应测量spectrophotometrically在532 nm和色彩发展的抑制被定义为助教。执行分析如下。

10μL(肾匀浆是用移液器吸取在试管中含0.49毫升的100毫米钠磷酸盐缓冲剂。其次是增加0.5毫升10毫米苯甲酸钠溶液,0.2毫升Fe-EDTA混合物和0.2毫升10毫米H₂O₂解决方案。负控制(用磷酸盐缓冲代替肾脏匀浆)包含类似的试剂与样品试管也准备好了。试管是涡和孵化37°C为60分钟。其次是增加1毫升20%醋酸和0.8% (w / v)硫代巴比土酸(稍后通知)。反应管在100°C孵化10分钟。冷却到室温后,混合物的吸光度测定spectrophotometrically对蒸馏水在532海里。助教肾脏匀浆使用尿酸作为标准计算。助教是表示为μ摩尔尿酸相当于每毫克的蛋白质。

2.9.2。TBARS

脂质过氧化是决定TBARS根据Chatterjee等的方法。30.]。MDA,脂肪酸过氧化反应的最终产物,与稍后通知反应生成有色复杂最大吸光度在532海里。1,1,3,3-Tetraethoxypropane (TEP), MDA的一种形式,被用来在这个试验标准。简单地说,1.5毫升的20%冰醋酸(pH值3.5),0.2毫升的8.1%钠十二烷基硫酸盐(SDS), 1.5毫升的0.8% (w / v)硫代巴比土酸(稍后通知),0.7毫升蒸馏水和0.1毫升的肾脏匀浆或MDA标准被用移液器吸取进试管。试管是涡(Stuart、英国),然后在沸水浴在95°C (Memmert、德国)60分钟每个试管的大理石上。冷却后,试管在3000×g离心10分钟。一毫升的上层清液被转移到试管和吸光度是阅读在532 nm分光光度计(英国Ultrospec 1100 Pro)。每个样本的浓度决定从一个基于其吸光度的标准曲线。TBARS表示为μ摩尔MDA相当于每毫克的蛋白质。

2.10。抗氧化酶

2.10.1。草皮

SOD活性化验的方法多根et al。31日]。肾上腺素的氧化后的肾上腺素红的生产展览一个吸收最大值480海里。SOD删除啊₂^。−从反应混合物催化歧化作用啊₂和H₂O₂从而抑制肾上腺素的自动氧化。测量自然氧化的肾上腺素是由吸量2毫升0.08碳酸氢钠缓冲溶液(pH值10.2)成一个试管,紧随其后的是0.5毫升的0.75毫米乙二胺四乙酸(EDTA)解决方案。反应是由在试管中添加0.5毫升的4.37毫米肾上腺素和吸光度的变化测量的波长480 nm每隔30秒6分钟后加肾上腺素。测量肾脏匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)是由吸量1.95毫升的0.08米碳酸氢钠缓冲溶液pH值(10.2),0.5毫升的0.75毫米EDTA溶液,和0.05毫升的肾脏匀浆进试管。吸光度的变化在波长480 nm每30秒读一段6分钟后添加0.5毫升的4.37毫米肾上腺素溶液,使用分光光度计。SOD活性表达为单位每毫克的蛋白质。中SOD被定义为一个单元(U)的酶抑制肾上腺素的自动氧化率50%。

2.10.2。猫

猫活动化验的方法哥特(32]。该方法是基于酶催化分解过氧化氢和剩余的过氧化氢的测定。过氧化氢和钼酸盐离子组成了一个黄色的复杂的最大吸光度在405海里。试验要求4反应管:空白,空白,空白的3,样本。空白空白1,2,空白的3,试剂添加顺序。空白1包含0.5毫升衬底(65毫米过氧化氢在60 mM钠钾磷酸盐缓冲剂,pH值7.4),0.5毫升32.4毫米钼酸铵溶液,和0.1毫升肾脏匀浆;空白2包含0.5毫升衬底,0.5毫升钼酸铵溶液,和0.1毫升钠钾磷酸盐缓冲剂;空白3包含0.6毫升钠钾磷酸盐缓冲剂和0.5毫升钼酸铵。样品管,0.1毫升肾脏匀浆在0.5毫升孵化基质在37°C 60秒钟。0.5毫升的酶反应是停止钼酸铵溶液和黄色的复杂的钼酸和过氧化氢测定波长405 nm的空白3。 CAT activity was expressed as unit per mg protein. One unit of CAT was defined as the amount of enzyme that catalyzes the decomposition of 1 μ过氧化氢的摩尔每分钟。

2.11。统计分析

数据分析了单向方差分析与事后图基测试使用社会科学统计软件包(SPSS)软件版本20。显著水平集()。数据表示为平均值和标准错误意味着(平均±SEM)每组六个动物。

3所示。结果

3.1。肾脏重量和肾脏体重比

没有显著差异的绝对肾脏重量月和月+ E在16周。然而在28周月的绝对肾脏重量,月+ LN,月+ E + LN明显增加(,一个)相比,月+ E。没有显著差异绝对肾脏重量在萎缩,萎缩+ LN,萎缩在28周(图+ E + LN1)。肾脏体重比月+ E显著降低在28周和16周相比,月,月+ LN,月+ E + LN (b)。肾脏体重比例也显著降低月+ E + LN在28周相比,未经处理的月+ LN (c)(图2)。

3.2。SBP

卡托普利治疗的SBP和未经处理的月和月+ LN呈现在图3。SBP的萎缩与卡托普利治疗月+ E)从8周时显著降低,直到28周相比,未经处理的萎缩(,一个)。L-NAME管理是老鼠在16周时开始。L-NAME管理后,月+ LN显示显著增加SBP在22到28周相比萎缩(b;b)。月+ LN组用卡托普利治疗月+ E + LN)显示显著下降而未经处理的月+ LN (c从18到每周28)。然而这个月+ E + LN的SBP水平仍高于正常组在22周,24日,26日和28日。月+ E组相比,SBP的月+ E + LN集团从18岁开始直到每周28显著增加(d,d,d)。

3.3。组织病理学检查

组织病理学检查显示没有病理肾小球、管状或血管萎缩4和16周时的变化。然而在28周,月显示一些最小的血管内侧肥大的存在。月+ LN在28周显示显著病变肾小球,小管,和血管:肾小球硬化症,萎缩或倒塌的肾小球系膜细胞,增加炎症细胞,与投管萎缩和扩张,血管肥大。这些病变预防卡托普利治疗(图4)。

3.4。生化参数

3.4.1。尿蛋白

图5显示了卡托普利治疗尿蛋白水平和未经处理的月和月+ LN。月未经治疗组尿蛋白显著增加在28周相比,月+ E组(,一个)。大大增加蛋白尿的月+ LN组显著降低当用卡托普利治疗(月+ E + LN组:b)。

3.4.2。肌酐清除率

图6显示了肌酐清除率卡托普利治疗和治疗月和月+ LN。肌酐清除率显著降低在未经处理的月+ LN组相比,月+ E + LN集团(b)。

3.4.3。助教

图7代表肾脏助教卡托普利治疗和治疗月和月+ LN。月之间有助教水平无显著差异,在16 - 28周月+ E。然而月+ LN组显示显著降低助教水平28周相比与其他组(,一个)。

3.4.4。TBARS

肾脏TBARS卡托普利治疗水平和未经处理的月和月+ LN如图8。月之间TBARS水平没有显著差异,在16周月+ E。然而在28周,月显示显著增加TBARS相比月+ E (,一个)。月28周+ LN TBARS最高水平,显示显著增加相比,所有其他的组(b)。结果还表明,卡托普利治疗成功阻止TBARS水平的增加在这两个月和月+ LN在28周鼠群。

3.4.5。草皮

之间没有显著差异在肾脏SOD活性在16周月和月+ E。在28周,月显示,SOD明显降低月+ E(相比,一个)。月+ LN在28周SOD水平最低,显示显著下降相比其他组(b)。结果还表明,卡托普利治疗成功地增强SOD水平在两个月+ E和月+ E + LN鼠群在28周(图9)。

3.4.6。猫

肾脏猫活动(图10在16周)在月显著增加(,一个)和28周(b月+ E组相比)。猫活动最低的月+ LN组28周和其他组相比显著降低(c)。

3.5。SBP、生化、氧化压力参数和抗氧化酶水平和未经处理的WKY和WKY + L-NAME卡托普利治疗

WKY大鼠显示正常SBP在整个研究期间WKY和WKY + E组。L-NAME政府WKY显著增加SBP的从20周开始()未经处理的WKY相比。卡托普利治疗显著降低SBP的WKY + LN相比,未经处理的WKY + LN;然而仍略高于正常水平(数据没有显示)。

表1显示了尿蛋白、肌酐清除率和肾脏氧化应激参数和抗氧化酶SOD和CAT的处理和未经处理的血压正常的WKY和WKY + LN老鼠。在28周,WKY + LN水平显著降低助教相比其他组(a )。同样,SOD明显降低(a )和TBARS显著增加(a 在28周)+ LN WKY组与其他组相比。没有显著差异出现在猫的不同群体之间的活动16 - 28周。在28周,尿蛋白显著增加(a )和肌酐清除率明显降低( )+ LN WKY组与其他组相比。

4所示。讨论

本研究利用月研究氧化应激之间的关系,肾脏损害,卡托普利的降血压效果高血压时间进程的方式,为这个模型已被证明是优秀的高血压研究[33]。月+ L-NAME模型纳入研究,加速肾脏损害,从而缩短研究周期。周和Frohlich [23)显示了该模型的适用性,他们开始L-NAME抑制17-week-old萎缩,产生明显的肾病3周。同样,在我们的研究中,L-NAME抑制开始在大约在同一时代,也就是说,在16周,持续12周,直到28周,以确保发生重大和广泛的肾病,这证实了我们的组织病理学,蛋白尿,肌酐清除率的结果。L-NAME抑制并不是第一次性经验的年龄比较早开始迅速提高高血压在年轻的时候可能会影响大鼠的存活率。总体的研究时间点4周、16周,和选择28周,观察高血压前期建立高血压的变化,并最终高血压肾脏损害。16 - 28周的研究时间点也被选为我们的先前的研究表明,这个年龄阶段有更大的增加血压和抗氧化的变化(34]。卡托普利,广泛使用ACEi类抗高血压药物,用于这项研究是据说renoprotective属性,但确切的机制,这是不知道(35]。在这项研究中使用的剂量卡托普利和L-NAME类似已经被其他研究人员(36,37]。

结果显示,SBP的未经处理的萎缩已经在8周的年龄,高血压水平升高。这是在协议与其他研究人员指出高血压在月在这个年龄(38,39]。这个高血压逐步增加急剧增加,年龄在16 - 28周的发生。长期抑制一氧化氮合酶L-NAME月,开始在16周,造成显著增加SBP从20周开始相比,未经处理的萎缩。SBP超过超过200毫米汞柱4周后的管理和达到超过220毫米汞柱的28周的实验时间。这证实了L-NAME对SBP的影响了其他研究人员(24- - - - - -26]。卡托普利政府月成功地降低了SBP在正常范围之内。然而,月+ LN组、卡托普利管理不正常,有效降低SBP的值约有155毫米汞柱在24 - 28周(图3)。卡托普利治疗和未经处理的WKY大鼠的血压是正常的,在整个研究相对不变。然而WKY + LN集团SBP升高,几乎类似于月+ LN集团(数据未显示)。在这里,再一次,卡托普利政府没有有效降低SBP的正常。这两种情况的原因可能是由于使用的剂量卡托普利不足以克服L-NAME造成的抑制效应。

月显示体重明显低于同龄WKY从10周开始(数据没有显示)。这可能是由于各种因素包括代谢变化与高血压有关,压力,贫穷的食欲。未经处理的绝对肾脏重量萎缩,萎缩+ LN,月+ E + LN在28周明显高于月+ E。肾脏体重比例也增加一个类似的模式(数据1和2)。这可能是由于肾脏肥大的各种结构由高血压导致肾脏重量增加以及低体重组导致减少肾脏体重比。类似的研究结果报道研究人员尝试不同的高血压动物模型(40,41]。

本研究的组织病理学结果证实L-NAME生产的影响肾脏损害清楚肾小球病变被认为,小管和血管在28周(数字4(D) -4(E))。除此之外,尿蛋白显著增加和肌酐清除率是大大减少。卡托普利治疗设法防止这种伤害,确认其renoprotective效果通过其他研究人员(降血压如上所述35]。

氧化应激已经与高血压的发病和进展与一些研究表明原因而另一些人则认为这是由于高血压(4,5,42,43]。这项研究的结果表明,助教水平显著降低在28周月+ LN老鼠相比其他组。TBARS水平也显著提高月和月+ LN老鼠在同一时期。这些发现表明肾脏的氧化应激的存在。这些老鼠的SBP组在这个时期也很高,超过200毫米汞柱,这表明一个强大的与氧化应激的关系。卡托普利治疗,除了减少SBP,也设法防止这种氧化应激通过减少TBARS水平以及加强助教水平(数字5和6)。SOD水平28周显著降低在月和月+ LN老鼠。这些水平恢复到4周和16周早些时候卡托普利(图管理7)。猫的活动萎缩组显著提高在16周和28周相比其他群体。是可能的,这中猫的活动在这段时间可能是代偿机制保护肾脏的有害自由基参与导致氧化应激的影响。猫月+ LN活动组显著降低在28周相比其他群体。这可能是由于氧化应激过程中的一些未知的机制,影响了其活动。卡托普利治疗管理正常化之前猫活动水平(图8)。所有这些研究结果清楚地表明,卡托普利有抗氧化的性质。本研究也支持视图,卡托普利renoprotective属性可能被授予通过减少或消除肾脏氧化应激作为其他抗氧化剂(已被证明44]。

5。结论

本研究表明,卡托普利,除了血压降低的属性,也有有益的影响在减少肾脏的氧化应激。

利益冲突

没有利益冲突,金融或否则,由作者声明。

确认

本研究支持的短期研究资助计划(304 / PPSP / 6131555)和研究大学(俄文)赠款项目(1001 / PPSP / 811167)由马来西亚理科大学提供。

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