, homocysteine , and cysteinylglycine and significantly depressed levels of total and oxidized forms of glutathione and nitrite in MDS patients compared to healthy donors. Moreover, total and oxidized cysteinylglycine and nitrite differed significantly between the analyzed MDS subgroups with different clinical classifications. Malondialdehyde levels in plasma correlated moderately with both serum ferritin levels and serum free iron levels and were significantly higher in patients with iron overload. The other analyzed compounds lacked correlation with iron overload (represented by serum iron/ferritin levels). For the first time our results have revealed significant differences in the concentrations of plasma aminothiols in MDS patients, when compared to healthy donors. We found no correlation of these parameters with iron overload and suggest the role of oxidative stress in the development of MDS disease."> 在临床结果的背景下的髓细胞增强综合征中氨基硫醇，亚硝酸盐，硝酸盐和丙二醛的血浆水平，并且是铁过载的结果gydF4y2Ba - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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氧化医学和细胞寿命gydF4y2Ba
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氧化医学和细胞寿命gydF4y2Ba/gydF4y2Ba2014年gydF4y2Ba/gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba
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健康和疾病中与一氧化氮相关的氧化应激和氧化还原状态gydF4y2Ba

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体积gydF4y2Ba 2014年gydF4y2Ba |gydF4y2Ba文章的IDgydF4y2Ba 416028gydF4y2Ba |gydF4y2Ba https://doi.org/10.1155/2014/416028gydF4y2Ba

KristěnaPimková，LeonaChrastinová，JićíSuttnar，JanaŠtikarová，罗马Kotlín，JaroslavČermák，Jan Evangelista DyrgydF4y2Ba，gydF4y2Ba ＂gydF4y2Ba在临床结果的背景下的髓细胞增强综合征中氨基硫醇，亚硝酸盐，硝酸盐和丙二醛的血浆水平，并且是铁过载的结果gydF4y2Ba"，gydF4y2Ba氧化医学和细胞寿命gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 卷。gydF4y2Ba2014年gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 文章的IDgydF4y2Ba416028gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 10.gydF4y2Ba 页面gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 2014年gydF4y2Ba．gydF4y2Ba https://doi.org/10.1155/2014/416028gydF4y2Ba

在临床结果的背景下的髓细胞增强综合征中氨基硫醇，亚硝酸盐，硝酸盐和丙二醛的血浆水平，并且是铁过载的结果gydF4y2Ba

Kristyna PimkovagydF4y2Ba，gydF4y2Ba1gydF4y2Ba 利昂娜ChrastinovagydF4y2Ba，gydF4y2Ba1gydF4y2Ba 霁ř我SuttnargydF4y2Ba，gydF4y2Ba1gydF4y2Ba JanaŠtikarovagydF4y2Ba，gydF4y2Ba1gydF4y2Ba 罗马芬兰湾的科特林gydF4y2Ba，gydF4y2Ba1gydF4y2Ba JaroslavČermák.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba Jan伊万格丽斯塔DyrgydF4y2Ba1gydF4y2Ba

1gydF4y2Ba生物化学系，血液学和输血研究所，Unocnice 1,128 00布拉格2，捷克共和国gydF4y2Ba

2gydF4y2Ba临床部门，血液学和输血研究所，Unocnice 1,128 00布拉格2，捷克共和国gydF4y2Ba

学术编辑器:gydF4y2BaDimitrios TsikasgydF4y2Ba
收到了gydF4y2Ba 2013年9月25日gydF4y2Ba
修改gydF4y2Ba 2013年11月15日gydF4y2Ba
接受gydF4y2Ba 2013年12月18日gydF4y2Ba
发表gydF4y2Ba 2014年1月14日gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

氧化应激在铁超载导致的骨髓增生异常综合征(MDS)的开始和进展中的作用尚不清楚。在这项研究中，我们同时定量测定了血浆低分子量氨基硫醇、丙二醛、亚硝酸盐和硝酸盐，并研究了它们与血清铁/铁蛋白水平、患者治疗(螯合治疗)和临床结果的相关性。我们发现血浆中总半胱氨酸、氧化型半胱氨酸和还原型半胱氨酸水平显著升高gydF4y2Ba ，同型半胱氨酸gydF4y2Ba , cysteinylglycinegydF4y2Ba 谷胱甘肽的总和氧化形式的抑制和抑郁症gydF4y2Ba 和亚硝酸盐gydF4y2Ba 与健康献血者相比此外,总gydF4y2Ba 和氧化cysteinylglycinegydF4y2Ba 和亚硝酸盐gydF4y2Ba 不同临床分类的MDS亚组间差异显著。血浆丙二醛水平与两种血清铁蛋白水平中度相关gydF4y2Ba 和血清自由铁水平gydF4y2Ba 而且在铁负荷过重的患者中明显更高。另一种分析化合物与铁超载缺乏相关性(以血清铁/铁蛋白水平表示)。我们的结果首次揭示了MDS患者与健康献血者血浆中氨基硫醇浓度的显著差异。我们发现这些参数与铁超载没有相关性，并提示氧化应激在MDS疾病的发展中发挥作用。gydF4y2Ba

1.介绍gydF4y2Ba

骨髓细胞增强综合征（MDS）是一种异质型克隆血液学疾病，其特征在于无效血液血液缺陷，以及将急性髓性白血病（AML）转化的高风险。虽然不充分理解MDS发展的起源，但已经确定氧化应激在MDS的初始化和疾病进展中起重要作用[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]．gydF4y2Ba

MDS中导致氧化应激的机制之一是非转铁蛋白结合铁(nbi或游离铁)，在频繁输血的MDS患者早期发现其水平较高[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]．一些研究发现MDS患者的氧化应激标志物(活性氧)水平升高，抗氧化剂(还原性谷胱甘肽(还原性谷胱甘肽)水平降低，并与血清铁蛋白水平相关[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]．然而，即使在没有接受输血的患者中，氧化应激也会增加[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]．已在已建立的MDS的患者中描述了几种其他氧化应激标记物，与铁或铁蛋白水平无关[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]．gydF4y2Ba

氧化应激，引发性和抗氧化过程的不平衡，有利于第一，通过反应性氧物质（ROS）和反应性氮物质（RNS）作用。氧化状态反映在氧化胁迫（自由基及其代谢物）中的血浆中，其产品如改性生物致摩托，脂质过氧化产物（丙二醛（MDA），4-羟基），以及所涉及的化合物浓度的变化in antioxidant defense (enzymes, macromolecular and low-molecular-weight antioxidants, e.g., aminothiols).

氧化应激与越来越多的人类疾病的起源和进展有关;但是，他们的明确相关远远被证明[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]．指出了影响氧化应激评价的关键因素及其与疾病发病机制的关系。它们是:(1)用于分析的生物标志物和/或生物系统的选择;(2)氧化应激评估前分析和分析方法的缺陷;(3)科学不端行为[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]．考虑讨论的因素同时测定血浆氧化应激作用仪，它们的产品和抗氧化剂防御分子是研究氧化应激在MDS发病机制中的作用。同时评估氧化应激标记物和抗氧化防御分子的唯一作品是通过Ghoti等人进行的。在血细胞中;然而，据我们所知，我们未发现任何作品评估MDS患者血浆中的氧化应激标记物和抗氧化剂防御分子及其彼此的关系以及熨斗和铁蛋白水平。gydF4y2Ba

这项研究的目的是通过评估抗氧化防御分子(血浆总、氧化和还原形式的氨基硫醇)的水平来评估MDS患者和健康供体的氧化状态:GSH、半胱氨酸(Cys)、半胱氨酸酰甘氨酸(CG)、同型半胱氨酸(hcy)、氧化应激标志物(MDA)、NO代谢产物(亚硝酸盐gydF4y2Ba 和硝酸盐gydF4y2Ba )虽然血浆亚硝酸盐和硝酸盐不是氧化应激的重要生物标志物，但它们反映了血浆中的NO物种。我们进一步评估了它们与MDS患者血清铁/铁蛋白水平和临床结局的关系。gydF4y2Ba

2。材料和方法gydF4y2Ba

2.1。材料和试剂gydF4y2Ba

除非另有说明，所有化学品均来自Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)。所用试剂均为分析级或更高纯度的试剂，所有水溶液均采用hplc级水制备。gydF4y2Ba

2.2。血浆样品gydF4y2Ba

回顾性收集了61例MDS患者(捷克布拉格血液学与输血研究所诊断的MDS患者)和23名健康志愿者的血液样本。在研究之前，没有患者接受过任何特定的治疗药物。患者在研究前没有任何特殊饮食。所有接受测试的人在采血时都同意进行这项研究。所有样本均根据布拉格血液学和输血研究所伦理委员会的规定获得;在知情同意的前提下。从患者和对照组中抽取血液样本，在一个真空管中，含有EDTA用于血浆，或含有涂有凝血激活剂的小球用于血清(测定血清铁和血清铁蛋白);试管立即在冰袋上冷却，并尽快以4000 ×离心gydF4y2BaggydF4y2Ba，5分钟，在4°C下。血清和血浆样品在-70℃下储存在黑暗中直至分析。gydF4y2Ba

根据2008年世界卫生组织和FAB分类系统进行诊断。未分类MDS、范可尼贫血、慢性髓系白血病、自身免疫性血小板减少症和先天性贫血的患者均被排除在分析之外。因此，审议了下列类别:难治性贫血(RA)、MDS伴分离的del(5q) (RA-5q)、难治性贫血伴环状铁母细胞(RARS)、难治性细胞减少伴多系发育不良(RCMD)、RCMD伴环状铁母细胞(RCMD- rs)、RCMD伴5q缺失(RCMD-5q)、RCMD伴反应性单核细胞、RA伴多母细胞(RAEB-1)、RA伴过多母细胞-2 (RAEB-2)， RA伴过多母细胞转化(RAEB-T)，骨髓增生异常/骨髓增生综合征(MDS/MPS)， MDS/MPS伴5q缺失，急性髓系白血病(AML M2)， MDS- raeb1 + sc -非霍奇金淋巴瘤。在我们的研究中有19例心血管事件患者和28例高血压患者。gydF4y2Ba

纳入本研究的所有健康受试者是无症状的，但它们都没有对体检和常规血液实验室测试具有任何异常。没有人服用药物，吸烟或喝酒，并在参加这项研究之前给予了知情的书面同意。gydF4y2Ba

2.3。铁蛋白，铁和γ-谷氨酰胺转移酶gydF4y2Ba

在血液学和输血研究所国家生化实验室对健康对照和MDS患者的血清铁蛋白、血清铁(Fe)和γ -谷氨酰转氨酶(GGT)血浆水平进行了评估。健康供体的铁蛋白、铁和GGT值均在参考区间的范围内。gydF4y2Ba

２.４.硫醇(Cys, hys, GSH和CG)总形态和还原形态的测量gydF4y2Ba

根据Raijmakers等人的研究，对等离子体样品进行了一些修改[gydF4y2Ba10.gydF4y2Ba]．60.  L等离子体样品或标准物与60次混合  L的PBS和15gydF4y2Ba 硫醇总水平(血浆中其还原和氧化形式的总和，包括与血浆蛋白共价结合的硫醇)的10%三(2-羧乙基)膦(w/v)或75gydF4y2Ba L PBS减少形式的硫醇。将两种混合物在25℃下孵育30分钟并通过添加135℃脱蛋白  L 10%三氯乙酸加2 mM EDTA离心(15000 ×gydF4y2BaggydF4y2Ba，15分钟，10°C）。到50.  上清液的L, 125gydF4y2Ba 加入125 mm的硼酸硼缓冲液（pH9.5），然后加入15毫秒  L为1.5米NaOH和50  L为0.1％铵7-氟苯脲脲 - 4-磺酸盐（W / V）。将反应混合物在60℃的黑暗中温育60分钟并过滤通过0.2  m纤维素过滤器（国家科学，罗克伍德，TN，美国）。根据Garcia使用色谱条件[gydF4y2Ba11.gydF4y2Ba]，使用高效液相色谱系统(HPLC)进行了几次修改(岛津，东京，日本)。一个20gydF4y2Ba L aliquot注入LUNA C18(2)柱(150 × 3mm, 5gydF4y2Ba m）（现象，托兰，CA，USA），并在40°C下分离。流动阶段由0.1米H组成gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba宝gydF4y2Ba4gydF4y2Ba用KOH（A）和10％甲醇缓冲液A（B）调节至pH 2.1。用梯度系统进行硫醇 - 苯并呋脲-4-磺酸酯衍生物（gydF4y2Ba (min)/% B: 0/ 0,7 / 0,7.1 /100, 10/100, 10.1/0)，流速为1 mL/min。在385 nm和515 nm处分别测量了激发和发射的荧光信号。gydF4y2Ba

2.5。亚硝酸盐的测量gydF4y2Ba

如Li等人所述，制备了亚硝酸盐标准品和样品[gydF4y2Ba12.gydF4y2Ba]．简而言之，200  L亚硝酸盐标准KNOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(0-625 nM)或患者样本(10倍稀释和超滤血浆样本)在25°C与20gydF4y2Ba L 316mm2,3 -二氨基萘(在0.62 M HCl中)处理10 min，然后加入8gydF4y2Ba 含量三乙胺。样品用水稀释可能影响血浆中亚硝酸盐的真实浓度，含有亚硝酸盐。将该反应混合物用乙腈1：1去脱离，离心（17000×gydF4y2BaggydF4y2Ba， 4分钟)，过滤至0.2gydF4y2Ba m纤维素过滤器(国家科学)。150年gydF4y2Ba L的过滤溶液直接用于反应产物2,3-萘唑的色谱分离。如Woitzik等人所述使用色谱条件。[gydF4y2Ba13.gydF4y2Ba]使用HPLC系统（Shimadzu）进行微小的变化。一个10.  等量样品注入Luna C18(2)柱(150 × 3mm, 5gydF4y2Ba 米)(Phenomenex)。流动相由30%乙腈和30 mM磷酸盐缓冲液组成，用三乙胺调整pH至8。荧光检测在375 nm激发和415 nm发射，分离在45°C进行。gydF4y2Ba

2.6。硝酸的测量gydF4y2Ba

根据Davies等人确定硝酸盐。[gydF4y2Ba14.gydF4y2Ba]通过毛细管电泳，在214nm（Beckman Coulter，Fullerton，Ca，USA），在25°C下进行毛细管电泳，具有小的变化。使用-10 kV电压分离部件;使用反向电渗流。样品的分离发生在熔融的石英毛细管（50  M直径为40厘米到检测器），在由150mM NaCl / 5mM Tris-HCl（pH7.4）和2mM四淀粉三甲基氢氧化铵（TTAH）组成的缓冲液中。通过使其通过强阴离子交换盒（现象）通过四亚甲基二甲基溴化铵溶液来制备TTAAH，其用氢氧离子替换溴离子。在每次注射之前冲洗毛细管，分别为0.1M NaOH和分离缓冲液1分钟和2分钟。离心样品（17000×G，4分钟，25℃），过滤通过0.2  M纤维素过滤器（国家科学），超声处理。通过制备含有0.39的水溶液测定测定的线性度  m - 500gydF4y2Ba 伙计gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

2.7。MDA的测量gydF4y2Ba

按照我们之前的研究制备标准和血浆样本[gydF4y2Ba15.gydF4y2Ba]．简要用25加入25来制备MDA标准  L四羟基丙烷加入50 mL 1% HgydF4y2Ba2gydF4y2Ba所以gydF4y2Ba4gydF4y2Ba（v / v）。将混合物在黑暗中孵育2小时。分光光度法测量MDA的浓度（gydF4y2Ba 245 nm = 13700 cmgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba·L·摩尔gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba）.100年gydF4y2Ba 血浆或标准样品(0-10gydF4y2Ba M)与12.5混合gydF4y2Ba L为100 mm EDTA，2％NaOH（W / V），12.5  L HgydF4y2Ba2gydF4y2BaO或MDA标准和125  L在乙腈中10mM 2,6-二丁基-4-甲基苯酚。将混合物在60℃温育30分钟。将样品离心（17000×gydF4y2BaggydF4y2Ba, 10分钟)。到75年gydF4y2Ba L的上清液，共300gydF4y2Ba L 25 mM 2-硫代巴比妥酸在2 M CHgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba加入COOH（pH 3）并在100℃下孵育60分钟。分离在5中进行  m反相C18 Gemini NX色谱柱(150 × 2 mm) (Phenomenex)在25°C使用高效液相色谱系统(Shimadzu)，如我们以前的工作所描述的[gydF4y2Ba15.gydF4y2Ba]．2-硫代巴比妥酸对丙二醛衍生物进行洗脱，用35%的甲醇和50 mM的nhh进行洗脱gydF4y2Ba4gydF4y2BaHCOgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba缓冲液，用NH调整为pH9.3gydF4y2Ba4gydF4y2Ba流速为0.25 mL/min，紫外-可见检测波长为532 nm。gydF4y2Ba

2.8。统计分析gydF4y2Ba

数据以平均值±标准差(SD)和范围表示。两个样本的学生gydF4y2Ba - 最低用于比较MDS患者健康捐赠者。计算单向ANOVA以检查所有群体（MDS，健康控制）的差异。使用Duncan均相子集的后HOC分析进行了主要效果显着的情况。Pearson相关测试用于通常分布式数据和非参数数据的秩秩相关试验。统计显着性的所有测试都以α水平标准化gydF4y2Ba ．gydF4y2Ba

使用的所有方法根据标准操作程序（SOP）进行验证和验证。这些方法已被优化和验证，可使用内部质量控制选择性，精度和恢复。通过色谱法分析的所有测试化合物具有> 98％的线性，在保留时间的变化方面具有相对标准偏差<10％。白天和盘中变异<5％。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

３．１．MDS患者和健康供体的氧化应激参数gydF4y2Ba

与使用双尾双样本的健康对照组相比，所有MDS患者血浆中总、氧化和还原形式的氨基硫醇Cys、hcy和CG水平均升高gydF4y2Ba 以及。相反，与健康供者相比，所有MDS患者的血浆总谷胱甘肽(t-GSH)和氧化谷胱甘肽(ox-GSH)和亚硝酸盐水平显著降低。我们没有观察到MDS患者与健康供体之间在血浆MDA和硝酸盐水平上的任何显著差异。MDS患者血清铁蛋白水平超过参考值区间上限。所有MDS患者血清游离铁水平均值均在参考区间，GGT水平均在参考区间的上限边缘。数据如表所示gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
分析了化合物gydF4y2Ba 健康的捐赠者(gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba MDS患者(gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba
T-Cys（μm）gydF4y2Ba 219±14.gydF4y2Ba 284±68 ***gydF4y2Ba
t-Hcys(µM)gydF4y2Ba 9.45±0.63gydF4y2Ba 14.50±10.70 ***gydF4y2Ba
t-CG(µM)gydF4y2Ba 39.71±4.86.gydF4y2Ba 48.80±14.30 **gydF4y2Ba
t-GSH(µM)gydF4y2Ba 9.07±1.55.gydF4y2Ba 7.16±3.59 *gydF4y2Ba
MDA(µM)gydF4y2Ba 0.69±0.11.gydF4y2Ba 0.82±0.34gydF4y2Ba
(nM)gydF4y2Ba 1149±86.gydF4y2Ba 903±215 * * *gydF4y2Ba
(µM)gydF4y2Ba 32.78±10.33gydF4y2Ba 32.80±17.87gydF4y2Ba
铁蛋白(µg / L)gydF4y2Ba Ref。R。:22 - 322gydF4y2Ba 557.9±4.0gydF4y2Ba
铁(µM)gydF4y2Ba Ref。R。:-29 - 7.2gydF4y2Ba 26.15±12.28gydF4y2Ba
GGT（μkat/ l）gydF4y2Ba Ref。R。:0.14 - -0.8gydF4y2Ba 0.60±0.56gydF4y2Ba
PgydF4y2Ba< 0.001, * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005, *gydF4y2BaPgydF4y2Ba<0.05，全半胱氨酸（T-Cys），总同型半胱氨酸（T-HCYS），总胱抑素（T-CG），总谷胱甘肽（T-GSH），丙二醛（MDA）和γ-戊二酰转移酶（GGT）。gydF4y2Ba
表格1gydF4y2Ba
健康供体和骨髓增生异常患者(MDS)的血浆氧化应激化合物水平数据用平均值±SD表示。MDS患者与健康供体之间有显著差异gydF4y2Ba ．使用双尾的两个样本学生分析数据gydF4y2BaT.gydF4y2Ba以及。gydF4y2Ba
分析了化合物gydF4y2Ba 健康的捐赠者(gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba MDS患者(gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba
T-Cys（μm）gydF4y2Ba 219±14.gydF4y2Ba 284±68 ***gydF4y2Ba
red-Cys(µM)gydF4y2Ba 4.06±1.07gydF4y2Ba 8.10±3.46 * * *gydF4y2Ba
Ox-Cys（μm）gydF4y2Ba 215±14gydF4y2Ba 275±67 * * *gydF4y2Ba
t-Hcys(µM)gydF4y2Ba 9.45±0.63gydF4y2Ba 14.50±10.70 ***gydF4y2Ba
Red-hcys（μm）gydF4y2Ba 0.03±0.01gydF4y2Ba 0.05±0.07 *gydF4y2Ba
OX-HCYS（μm）gydF4y2Ba 9.43±0.63gydF4y2Ba 14.45±10.64 * * *gydF4y2Ba
t-CG(µM)gydF4y2Ba 39.71±4.86.gydF4y2Ba 48.8±14.30 * *gydF4y2Ba
red-CG(µM)gydF4y2Ba 1.50±0.51gydF4y2Ba 3.35±2.33 * * *gydF4y2Ba
ox-CG(µM)gydF4y2Ba 38.21±4.57gydF4y2Ba 45.44±12.72 *gydF4y2Ba
t-GSH(µM)gydF4y2Ba 9.07±1.55.gydF4y2Ba 7.16±3.59 *gydF4y2Ba
Red-GSH（μm）gydF4y2Ba 0.39±0.09gydF4y2Ba 0.41±0.39gydF4y2Ba
ox-GSH(µM)gydF4y2Ba 8.68±1.48gydF4y2Ba 6.74±3.26 *gydF4y2Ba
PgydF4y2Ba< 0.001, * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005, *gydF4y2BaPgydF4y2Ba<0.05，全半胱氨酸（T-Cys），减少半胱氨酸（红Cys），氧化半胱氨酸（OX-Cys），总同型半胱氨酸（T-HCYS），还原同型半胱氨酸（红HCYS），氧化的同型半胱氨酸（OX-HCYS），T.otal cysteinylglycine (t-CG), reduced cysteinylglycine (red-CG), oxidised cysteinylglycine (ox-CG), total glutathione (t-GSH), reduced glutathione (red-GSH), and oxidised glutathione (ox-GSH).
表2.gydF4y2Ba
健康供者和骨髓增生异常患者(MDS)血浆中总硫醇、减少硫醇和氧化硫醇的水平。数据用平均值±SD表示。MDS患者与健康供体之间有显著差异gydF4y2Ba ．使用双尾的两个样本学生分析数据gydF4y2BaT.gydF4y2Ba以及。gydF4y2Ba
３．２．MDS患者氧化应激参数与临床结局的关系gydF4y2Ba

随后，根据MDS患者的常见临床和诊断结果，将MDS患者分为4个研究组(1-4)gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba）.各组相互比较，并与一组健康供体进行比较(0)gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba提供在本研究中分析的小组的概述。方差分析用于检验被分析组之间测定化合物浓度的平均值的显著差异。如表所示gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，在分析的基团中，总CG（T-CG）之间观察到显着差异（gydF4y2Ba )及亚硝酸盐(gydF4y2Ba ）.氧化CG (ox-CG)在组间也有显著差异(gydF4y2Ba ）.使用事后方差分析(Duncan)，我们确定了t-CG水平(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)和ox-CG在1组MDS患者中明显高于健康供体和4组。同样的事后检测显示，与健康对照组相比，所有MDS亚组的亚硝酸盐水平显著降低(图)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba
团体gydF4y2Ba 患者人数(男/女)gydF4y2Ba 年龄范围gydF4y2Ba 诊断gydF4y2Ba
0gydF4y2Ba 23日(10/13)gydF4y2Ba 25-57gydF4y2Ba 健康的捐赠者gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba 14 (10/4)gydF4y2Ba 52 - 91gydF4y2Ba RA，RA-5Q，RARSgydF4y2Ba
2gydF4y2Ba 29（15/14）gydF4y2Ba 28 - 90gydF4y2Ba RCMD，RCMD-RS，RCMD-5Q，RCMD具有反应性单核细胞gydF4y2Ba
3.gydF4y2Ba 9日(4/5)gydF4y2Ba 36-85gydF4y2Ba RAEB-1，MDS / MPS，MDS / MPS，具有5Q删除，MDS-RAEB-1 + SC-NHLgydF4y2Ba
4gydF4y2Ba 9 (5/4)gydF4y2Ba 55-80.gydF4y2Ba RAEB-2，RAEB-T，AML M2gydF4y2Ba
难治性贫血(RA)、MDS伴分离del(5q) (RA-5q)、难治性贫血伴环状铁母细胞(RARS)、难治性细胞减少伴多系发育不良(RCMD)、RCMD伴环状铁母细胞(RCMD- rs)、RCMD伴5q缺失(RCMD-5q)、RCMD伴反应性单核细胞、RA伴母细胞-1过多(RAEB-1)、RA伴过多母细胞-2 (RAEB-2)， RA伴过多母细胞转化(RAEB-T)，骨髓增生异常/骨髓增生综合征(MDS/MPS)， MDS/MPS伴5q缺失，急性髓系白血病(AML M2)，以及MDS- raeb -1 + sc -非霍奇金淋巴瘤。gydF4y2Ba
表3gydF4y2Ba
分析的研究组（0-4）概述，髓细胞增生患者的数量，性别比例和分析患者和对照的年龄。gydF4y2Ba

分析了化合物gydF4y2Ba		 分析组gydF4y2Ba PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba
0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba
T-Cys（μm）gydF4y2Ba 219±14.gydF4y2Ba 300±57gydF4y2Ba 284±71.gydF4y2Ba 274±56gydF4y2Ba 268±90gydF4y2Ba
t-Hcys(µM)gydF4y2Ba 9.45±0.63gydF4y2Ba 11.73±4.87gydF4y2Ba 17.12±14.51.gydF4y2Ba 13.50±3.17.gydF4y2Ba 11.38±4.75gydF4y2Ba
t-CG(µM)gydF4y2Ba 39.71±4.86.gydF4y2Ba 56.09±18.81gydF4y2Ba 47.54±11.41gydF4y2Ba 49.70±8.15gydF4y2Ba 40.59±14.95gydF4y2Ba * 0.032gydF4y2Ba
t-GSH(µM)gydF4y2Ba 9.07±1.55.gydF4y2Ba 8.36±4.27gydF4y2Ba 6.83±2.88gydF4y2Ba 7.25±4.89gydF4y2Ba 6.26±3.22gydF4y2Ba
MDA(µM)gydF4y2Ba 0.70±0.12gydF4y2Ba 0.99±0.51.gydF4y2Ba 0.74±0.25gydF4y2Ba 0.92±0.31gydF4y2Ba 0.71±0.15gydF4y2Ba
(nM)gydF4y2Ba 1185±93gydF4y2Ba 960±275.gydF4y2Ba 890±225gydF4y2Ba 827±108.gydF4y2Ba 945±173.gydF4y2Ba * 0.021gydF4y2Ba
(µM)gydF4y2Ba 34.80±11.16gydF4y2Ba 33.14±13.87gydF4y2Ba 37.47±20.32gydF4y2Ba 29.29±18.91.gydF4y2Ba 20.78±6.91gydF4y2Ba
铁蛋白(µg / L)gydF4y2Ba Ref。R。:22 - 322gydF4y2Ba 1569±2gydF4y2Ba 330±6gydF4y2Ba 1681±2gydF4y2Ba 250±3.gydF4y2Ba
铁(µM)gydF4y2Ba Ref。R。:-29 - 7.2gydF4y2Ba 38.19±9.13gydF4y2Ba 25.23±13.15gydF4y2Ba 29.44±7.20gydF4y2Ba 19.51±10.1gydF4y2Ba
GGT（μkat/ l）gydF4y2Ba Ref。R。:0.14 - -0.8gydF4y2Ba 0.75±0.77gydF4y2Ba 0.70±0.71gydF4y2Ba 0.60±0.17gydF4y2Ba 0.42±0.27gydF4y2Ba
总半胱氨酸（T-Cys），总同型半胱氨酸（T-HCYS），总胱抑素（T-CG），总谷胱甘肽（T-GSH），丙二醛（MDA）和γ-谷氨酰胺转移酶（GGT）。gydF4y2Ba
表4.gydF4y2Ba
氧化应激参数在对照组(0)和四个骨髓增生异常综合征亚组(1-4)。数值显示为平均值±标准差。采用方差分析对数据进行分析gydF4y2BaPgydF4y2Ba显示值对于显着不同的参数。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
总胱天基甘氨酸（T-CG）的浓度。在健康供体（0）和MDS亚组（1-4）中，血浆水平的T-CG（结合的形式和形式与蛋白质结合）。数据用平均值±SD表示。使用ANOVA，在组之间发现T-CG显着不同（gydF4y2Ba）.*第1组和第0组和第4组之间差异的统计学意义（后HOC ANOVA测试，Duncan，gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

图2.gydF4y2Ba
亚硝酸盐的浓度gydF4y2Ba．健康供体中亚硝酸盐（0）和MDS亚组（1-4）的血浆水平。数据用平均值±SD表示。使用ANOVA，在组之间发现亚硝酸盐在显着差异（gydF4y2Ba）.* 1-4组和对照组之间的差异有统计学意义(事后方差分析检验，Duncan，gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

与健康供体相比，所有MDS亚组的所有形式Cys的血浆水平也更高。最高血浆水平分别在1和2组中发现。与健康供体相比，所有MDS患者均为总，氧化和减少的GSH浓度趋于较低;但是，组之间没有统计学意义。与健康供体相比，组1和3的MDA水平较高;但这些数据差异也没有统计学意义。在0,1和2组中硝酸盐的血浆水平大致相同;在第3组和第4组中观察到较低的值，其中4组的最低值;然而，他们仍然没有显着差异。MDS组之间的血清自由铁和血清铁蛋白的水平在显着差异。gydF4y2Ba

使用Pearson相关试验，在所有形式的评估硫醇之间发现了中度正相关。此外，减少了Cys（Red-Cys）与T-CG适度相关（gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ）和中度CG（RED-CG）（gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ）.T-CG和T-GSH水平之间的中等相关性（gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ） （数字gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)， ox-CG (gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ）和红色cg（gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba )和t-GSH。此外，所有形式的CG: t-CG (gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ), ox-CG (gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba )和red-CG (gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ）和亚硝酸盐（图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba


图3.gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba 总半胱氨酸甘氨酸与总谷胱甘肽的相关性研究gydF4y2BaMDS患者与健康供体t-CG、t-GSH血药浓度的相关性gydF4y2Ba和gydF4y2Ba由Pearson相关试验导出的值。gydF4y2Ba

图4.gydF4y2Ba
半胱氨酸甘氨酸(t-CG)与亚硝酸盐的相关性gydF4y2Ba．MDS患者和健康献血者血浆中t-CG浓度和亚硝酸盐浓度的相关性gydF4y2Ba和gydF4y2Ba由Pearson相关试验导出的值。gydF4y2Ba
３．３．MDS患者在铁负荷下的氧化应激参数gydF4y2Ba

患者根据铁过载（高铁和铁蛋白水平）的可能风险分为一组需要螯合治疗（CH）（16）的患者和不需要螯合治疗（非CH）（30）的患者。应用双尾，两个样本的学生gydF4y2Ba -试验时，我们估计血清游离铁(gydF4y2Ba )及血清铁蛋白(gydF4y2Ba )明显高于CH组。然而，在这两组之间，氨基硫醇、亚硝酸盐和硝酸盐的水平没有发现显著差异。CH组MDA含量显著升高(gydF4y2Ba ）.此外，我们比较了定期输血(T)患者和不输血(非T)患者中分析的化合物。我们发现血清游离铁(gydF4y2Ba )及MDA (gydF4y2Ba ）在患者的群体中。在其他分析的化合物之间没有发现显着差异。gydF4y2Ba

我们的数据显示，虽然血浆氧化应激参数(氨基硫醇、亚硝酸盐和硝酸盐)与血清铁水平/铁蛋白水平之间缺乏相关性，但MDA与血清游离铁水平(gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ） （数字gydF4y2Ba5gydF4y2Ba）和血清铁蛋白水平（gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ） （数字gydF4y2Ba6gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba


图5.gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba 丙二醛(MDA)与游离铁(Fe)的相关性gydF4y2BaMDS血浆浓度与Fe血清浓度在MDS患者和健康供体中的相关性。gydF4y2Ba和gydF4y2Ba由Pearson相关试验导出的值。gydF4y2Ba

图6.gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba 皮尔逊gydF4y2Ba 总丙二醛(MDA)与铁蛋白的关系gydF4y2BaMDS患者与健康献血者血浆丙二醛浓度和血清铁蛋白浓度的相关性铁蛋白值为十进对数，回归为对数。gydF4y2Ba和gydF4y2Ba值由a导出gydF4y2Ba相关试验。gydF4y2Ba

4.讨论gydF4y2Ba

我们的研究结果表明，MDS患者与健康供体，MDS，HCYS和CG的总量，氧化和减少形式的总量，氧化和减少形式的血浆浓度明显升高;相反，与对照组相比，MDS患者在MDS患者中显着抑制了总量和氧化GSH和亚硝酸盐的血浆水平。此外，在MDS患者的临床亚组和对照组之间发现了亚硝酸盐，T-CG和OX-CG的显着浓度差异。我们还发现，需要螯合治疗的患者和接受输血的患者具有显着较高的MDA和游离铁，而氨基硫醇，亚硝酸盐和硝酸盐化合物在这些基团之间没有差异，但不需要螯合治疗或非致命患者的比较患者．问题出现了这些新阐明了结果的原因和意义是什么。gydF4y2Ba

我们发现，与对照组相比，所有MDS患者的亚硝酸盐水平均显著降低。这些结果与我们之前对中年MDS患者的研究结果一致[gydF4y2Ba16.gydF4y2Ba]．然而，我们研究组的受试者年龄在25-91岁之间。血浆一氧化氮水平与患者年龄的关系取决于物质(gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ）测量以评估NO [gydF4y2Ba17.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba19.gydF4y2Ba]．Alusik等人发现，老年患者(80岁以上)的亚硝酸盐水平比30多岁的年轻对照组略低，但没有显著性差异，而老年患者的硝酸盐浓度比这些对照组略高[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]．Mikiwa等人发现，随着年龄的增长，男性和女性的亚硝酸盐和硝酸盐含量都没有显著增加[gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba]．甚至氨基硫醇的含量也会随着年龄的增长而变化。Bates等人在一项对4-18岁年轻人的研究中发现，与65岁及65岁以上的人相比，hcy和Cys在整个年龄范围内都随年龄呈进行性增加，而CG血浆浓度没有随年龄发生显著变化[gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba]．根据我们以前的讨论，对我们MDS患者估计的一氧化氮和CG水平的重要评估不应受年龄的影响，因为这些关系被称为非显着性，如上所示。由于老年人（高血压，糖尿病等）典型的其他疾病，收集年龄的健康个体的对照组是相当的。最佳地，控制组应尽可能多地匹配。由于MDS通常发生在老年患者中，对照组应该具有相似的年龄范围。然而，这种匹配可能面临其他局限性 - 主要难度是寻找不患有其他可能显着影响所获得的结果的其他上述疾病的年龄的健康个体。此外，MDS仅限于老年患者。考虑到，我们决定将我们的患者组与较低年龄范围的健康对照组进行比较，以遵守所有会发生的变化。gydF4y2Ba

在健康人群中，亚硝酸盐浓度降低和氧化应激(MDA水平升高)之间的联系已经被描述[gydF4y2Ba23.gydF4y2Ba]．modun等人。发现在高氧化后，在健康供体中显着降低了血浆亚硝酸盐水平，显着增强了MDA水平。作者认为，产生的ROS的作用及其快速反应在产生过氧基亚硝酸盐中，因此没有生物利用度降低。它们还认为由于eNOS，四氢替替替替林的辅助球体减少，通过其氧化或烯醇在ROS和过氧化物存在下的掺杂而导致的内皮没有合成酶（ENOS）减少。在我们的研究中，研究MDS患者组与对照组的显着降低的亚硝酸盐水平可以通过多种因素的组合诱导。一次考虑是可能消耗血浆免疫血红蛋白水平的升高[gydF4y2Ba24.gydF4y2Ba]．因此，我们进一步将患者分为输血组和非输血组。因此，我们测试了输血降低患者亚硝酸盐水平的假设，这是由于游离血红蛋白消耗NO的结果。在接受输血的患者样本中，我们没有发现亚硝酸盐水平与未输血的患者相比显著降低(gydF4y2Ba ;双尾，两个样本的学生gydF4y2Ba - 最低），虽然它们往往会降低。我们发现转染患者中的MDA水平显着增强。此外，亚硝酸盐浓度适度与MDA水平与MDA水平负相关（gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ） （数字gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)，采用斯皮尔曼等级相关检验。有文献报道血浆中游离血红蛋白可增加血浆中丙二醛浓度[gydF4y2Ba25.gydF4y2Ba因此可能导致MDS患者氧化应激。氧化应激增强可能会氧化eNOS的关键辅助因子四氢生物蝶呤，其缺失可能导致eNOS解耦[gydF4y2Ba26.gydF4y2Ba]．此外，eNOS可以被增强的不对称二甲基精氨酸水平所抑制，这已经在MDS患者的血浆中得到了描述[gydF4y2Ba16.gydF4y2Ba]．我们的研究并没有揭示MDS患者血浆亚硝酸盐浓度降低的潜在机制。我们认为MDS患者的氧化应激可能导致eNOS的破坏。然而，年龄、饮食和游离血红蛋白消耗的差异也应考虑在内。这个问题有待于进一步的研究来阐明。gydF4y2Ba


图7.gydF4y2Ba
总丙二醛(MDA)与亚硝酸盐的关系gydF4y2Ba．MDS患者和健康供体中MDA血浆浓度和亚硝酸盐血浆浓度的相关性。gydF4y2Ba和gydF4y2Ba值由斯皮尔曼秩相关检验得出。gydF4y2Ba

我们的研究发现了血浆亚硝酸盐与所有形式的CG的负相关。我们还发现CYS和HCYS的CG显着更高的血浆水平。氨基硫醇，尤其是HCYS，是常见的心血管危险因素。在我们的研究中有19例心血管事件患者和28例高血压患者。我们测试了心血管事件或高血压患者的假设具有更高水平的CYS，CG和HCYS。使用双尾，两个样本的学生gydF4y2Ba - 最终我们发现患有HCYS水平的显着差异，患者中的患者中的患者中的患者中的患者和高血压的患者中的患者的患者均有显着差异与没有提到的合并症的患者的患者。高血压患者中唯一的CYS含量显着高（gydF4y2Ba ）.MDS中总hcy水平较高，这与Cortelezzi等人的研究结果一致[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]．尚未与MDS相关描述的CYS升高。de Chiara等人。研究了心血管疾病的CYS，他们表明CYS是主要的血浆抗氧化剂化合物，其浓度反射增加的氧化过程[gydF4y2Ba27.gydF4y2Ba]．然而，Cys和老年之间的关联已经被描述[gydF4y2Ba28.gydF4y2Ba]．如上所述，CG被描述为与年龄的相关性缺乏[gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba]．这种二肽还没有像谷胱甘肽和hcy那样得到广泛的研究;然而，它在几种疾病的病理生理学中的作用已经在前面进行了描述[gydF4y2Ba29.gydF4y2Ba]．我们发现所有形式的CG水平在MDS患者中显著升高，而且，t-CG水平在每个MDS临床亚组之间存在显著差异，而ox-CG水平在MDS亚组1中显著高于亚组4和健康供体。CG与Cys是谷胱甘肽代谢的主要成分，也是谷胱甘肽合成的重要底物。gydF4y2Ba

氧化应激导致的血浆谷胱甘肽水平降低已在若干研究中进行了描述[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba32.gydF4y2Ba]．细胞内GSH是一种关键的抗氧化剂，其参与保护细胞免受形成GSH二硫化物的氧化自由基和内源性和异叶生物化合物的代谢，以产生主要硫醚。还描述了GSH在确定白血病细胞中的凋亡敏感性和抗性方面发挥着关键作用[gydF4y2Ba33.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba34.gydF4y2Ba]．谷胱甘肽一旦被氧化，就会被排出细胞并被降解[gydF4y2Ba35.gydF4y2Ba]．谷胱甘肽通过GGT的作用分解为gydF4y2Ba - 谷氨部分，偶联与另一个氨基酸和CG，其可以进一步分解成Cys和甘氨酸。显着降低的总和氧化GSH水平，以及增强的Cys和Cg水平，表明MDS中GSH代谢的可能不平衡。在我们的研究中，GGT的活动是MDS患者的GSH代谢的关键酶，为0.60  kat/L，多处于GGT标准参考区间的上限(0.16-0.8)gydF4y2Ba kat / l）。此外，GGT水平与总GSH浓度适度地呈负相关。GGT已被描述为氧化应激的标志物[gydF4y2Ba31.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba33.gydF4y2Ba，若干研究支持这一观点，即GGT的增强表达可能是癌细胞更具侵袭性和耐药表型发展的重要因素[gydF4y2Ba36.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba38.gydF4y2Ba]．此外，De Donatis等人的研究表明，通过抑制GGT来阻断GSH代谢，引发GSH的核外积累，而CG能够消除这种作用[gydF4y2Ba39.gydF4y2Ba]．在我们的研究中，可以考虑以增强的GGT活性为显着升高的CG水平。gydF4y2Ba

ghoti等。描述了RARS和RCMD的MDS患者的红细胞，血小板和中性粒细胞中较低水平的降低的GSH。这些数据与血清铁蛋白水平相关，并且由于铁过载引起的氧化应激[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]．在我们的研究中，与健康供者相比，MDS患者血浆t-GSH和ox-GSH水平显著降低。在一些研究中，MDS的氧化应激被归因于MDS的早期阶段，其特征是细胞凋亡增强和输血治疗[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]．这些患者遭受铁超载，从而导致氧化应激的发展[gydF4y2Ba41.gydF4y2Ba]．我们发现，在第1组和第2组中，血浆氨基硫醇(Cys, CG和hcy)水平分别升高。这些组包括被指定为MDS早期阶段的MDS亚型。然而，在我们的研究中，血清铁蛋白水平和血清游离铁在MDS各亚组之间没有显著差异(1-4)。同时，在铁负荷过重的患者(即需要螯合治疗和输血的患者)中，以MDA浓度为代表的氧化应激显著升高。MDA与铁和铁蛋白水平有中度相关性。然而，其他分析化合物缺乏与氧化应激的相关性，氧化应激是铁超载的结果。这种与Ghoti等人的冲突可以用实验条件来解释。我们评估了血浆中谷胱甘肽的水平，Ghoti等人在细胞中也这样做。我们认为，氧化应激可能是铁超载的结果; however, the imbalance in plasma aminothiols, nitrite, and nitrate compound could be probably influenced by other factors.

5。结论gydF4y2Ba

总之，我们同时确定亚硝酸盐和硝酸盐;血浆氨基硫醇和MDA在临床结果的背景下的61名MDS患者，并且由于铁过载和23种健康供体的相比。我们的结果显示，第一次揭示了MDS患者中总血浆氨基硫醇浓度的显着差异，并且这些参数与由血清铁/铁蛋白水平表示的铁过载的相关性。我们建议氧化应激可以参与MDS病的发展，不仅是铁过载的后果。这项工作带来了对MDS的有问题性质和氧化应激的新洞察力。但是，需要进一步的研究来更具体地阐明这一主题。gydF4y2Ba

利益冲突gydF4y2Ba

本文报告的任何大量数据尚未在其他地方发布，也没有在其他地方出版的。提交人证明没有利益冲突，并且他们在任何组织或实体中没有与本文讨论的主题或材料的直接财务兴趣的任何组织或实体。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

KristýnaPimková对亚硝酸盐和MDA进行了HPLC分析，并撰写了论文，jićíSuttnar进行了数据分析和解释并编写了论文，LeonaChrastinová对氨基硫醇进行了分析，罗马Kotlín对硝酸盐进行了分析，JaroslavČermák提供了临床数据和患者样品，Jan Evangelista Dyr构思了该研究并写了这篇论文。gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

欧盟ERDF oppk的Grant Cz.2.16 / 3.1.00 / 24001支持这项研究;卓越中心P205 / 12 / G118;通过授予Kan200670701，并由卫生部捷克共和国研究组织概念发展项目，VZ MZ 00002373601 IHBT。作者感谢Procházka博士对其数据的统计分析。gydF4y2Ba

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