文摘gydF4y2Ba

脂质过氧化作用通常可以被描述作为一个过程,氧化剂如脂质自由基攻击含有碳碳双键,尤其是多不饱和脂肪酸(欧米伽)。在过去的四十年里,一个广泛的文献对脂质过氧化反应在细胞生物学已经显示出它的重要作用和人类健康。自1970年代初以来,总发表研究文章的主题脂质过氧化是98(1970 - 1974),几乎一直在增加135倍,13165在去年4年(2010 - 2013)。新发现的参与细胞生理和病理,以及脂质过氧化作用的控制,每天继续出现。鉴于这一领域的巨大,本文侧重于生化脂质过氧化作用的概念,生产、新陈代谢,和信号机制的两个主要的ω- 6脂肪酸脂质过氧化反应产品:丙二醛(MDA),特别是4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE),总结不仅其生理和保护功能,信号分子刺激基因表达和细胞生存,但也其细胞毒性作用抑制基因表达,促进细胞死亡。最后,概述gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba哺乳动物模型系统用于研究脂质过氧化过程,和常见的病理过程与MDA和4-HNE所示。gydF4y2Ba

本文致力于gydF4y2Ba
阿尔贝托•马查多博士gydF4y2Ba

1。脂类生物功能的概述gydF4y2Ba

脂类是一般分为两组:非极性和极性。gydF4y2Ba甘油三酸酯(无极的),存储在不同的细胞,尤其是在脂肪组织(脂肪),通常是能量储存在哺乳动物的主要形式gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。极性脂是细胞膜的结构要素,他们参与渗透屏障的形成细胞和亚细胞细胞器的脂质双分子层的形式。几乎所有的主要脂质类型定义这双分子层膜是glycerol-based磷脂(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。膜脂质物理的重要性(阶段)状态是由脂质这一事实可能证明控制膜细胞器的生理状态,通过修改其生物物理方面,如极性和渗透率。脂类也有一个关键的角色在生物信号分子。gydF4y2Ba

脂类作为信号分子gydF4y2Ba。生成的主要酶脂质信号介质脂肪氧合酶,而调解hydroperoxyeicosatetraenoic酸(HPETEs), lipoxins,白细胞三烯或hepoxilins生物合成氧化后的花生四烯酸(AA) (gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),环氧酶产生前列腺素(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)和细胞色素p - 450 (CYP)生成epoxyeicosatrienoic酸,白细胞毒素,凝血恶烷、环前列腺素(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。脂质信号可能通过激活不同的受体,包括G protein-coupled和核受体。几种不同的脂质类的成员已经被确认为有效的细胞内信号转导分子。脂质信号的例子包括(i)两个来自磷脂酰肌醇磷酸盐,甘油二酯(DAG)和肌醇磷酸盐(IPs)。DAG生理激活的蛋白激酶C (gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)和转录因子核factor-kB (NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB),从而促进细胞存活和增殖。二酰基甘油也间接交互与其他信号分子如小G蛋白(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。IPs lipid-derived代谢物是一个高度紧张的家庭,参与信号转导,结果在Akt激活,mTOR [gydF4y2Ba9gydF4y2Ba],calcium-homeostasis [gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba];(2)sphingosine-1-phosphate,鞘脂类来自神经酰胺是一种强有力的信使分子参与调节钙动员、迁移、粘附、增殖(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba];(3)前列腺素,这是一种类型的脂肪酸衍生类二十烷酸参与炎症(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba)和免疫(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba];(iv)磷脂酰丝氨酸、磷脂,起着重要的作用在许多信号通路,包括激酶、小gtpase, fusogenic蛋白(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba];(v)的类固醇激素如雌激素、睾酮、皮质醇、调节主机的功能,如复制、新陈代谢、应激反应、炎症,血压,和盐和水平衡gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2。脂质活性氧的影响gydF4y2Ba

不受控制的氧化应激的后果之一(prooxidant之间的不平衡和抗氧化水平有利于prooxidants)是细胞,组织和器官损伤引起的氧化损伤。人们早就认识到高水平的自由基或活性氧(ROS)可以造成直接破坏脂质。内源性活性氧产量的主要来源是线粒体,质膜、内质网、过氧化物酶体(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba)通过各种机制包括酶促反应和/或自动氧化作用的几个化合物,如儿茶酚胺和苯二酚。不同外源刺激,如电离辐射、紫外线、烟草烟雾,病原体感染、环境毒素,和接触除草剂和杀虫剂的来源gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2BaROS生产。gydF4y2Ba

两种最普遍的ROS能够深刻影响脂质主要是氢氧自由基(gydF4y2Ba )和hydroperoxyl (gydF4y2Ba )。氢氧自由基(HO)gydF4y2Ba•gydF4y2Ba)是一个小型、高机动性的水溶性,化学活性氧激活的大多数。这个短暂的分子可以从OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在细胞的新陈代谢和各种压力条件下。一个细胞产生大约50每秒钟羟基自由基。在一天中,每个细胞会产生400万羟基自由基,可以中和或攻击生物分子(gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。羟基自由基导致氧化损伤细胞,因为它们“攻击生物分子(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)距其网站不到几纳米的生成和参与细胞疾病如神经退化(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba)、心血管疾病(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba),和癌症(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。一般认为gydF4y2Ba 在生物系统是通过氧化还原循环芬顿反应,形成自由铁(FegydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba)与过氧化氢反应(HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba)和Haber-Weiss反应,导致铁的生产gydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba当过氧化物反应与三价铁(FegydF4y2Ba3 +gydF4y2Ba)。除了上述铁氧化还原循环之外,还有其他一些过渡金属包括铜、镍、Co和V可以负责gydF4y2Ba 在活细胞(图形成gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba


图1gydF4y2Ba
芬顿Haber-Weiss反应。减少形式的过渡金属(MgydF4y2BangydF4y2Ba)与过氧化氢反应槽芬顿反应(HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba),导致的一代gydF4y2Ba 。超氧化物自由基(gydF4y2Ba )也可以与氧化反应形式的过渡金属(MgydF4y2Ba(gydF4y2Ban + 1gydF4y2Ba)gydF4y2Ba)Haber-Weiss反应导致的生产gydF4y2BangydF4y2Ba,然后再影响氧化还原循环。gydF4y2Ba

hydroperoxyl激进(gydF4y2Ba )脂质过氧化作用的化学结构中扮演着重要的角色。这使质子化形式的超氧化物产量HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba可与氧化还原反应活性金属包括铁或铜进一步生成gydF4y2Ba 通过芬顿或Haber-Weiss反应。的gydF4y2Ba 比超氧化物阴离子自由基更强的氧化剂,可以启动链多不饱和磷脂的氧化,从而导致膜功能受损(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.1。脂质过氧化过程gydF4y2Ba

脂质过氧化作用通常可以被描述作为一个过程,氧化剂如自由基或nonradical物种攻击脂质含有碳碳双键,尤其是多不饱和脂肪酸(欧米伽)涉及抽象从碳,氢和氧插入导致脂质过氧化氢自由基和氢过氧化物(如前所述gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。糖脂、磷脂(PLs)和胆固醇(Ch)也是著名的损害和潜在的致命过氧化修改的目标。脂类也可以通过酶和脂氧合酶氧化,环氧酶、细胞色素P450 (gydF4y2Ba见上图,脂质信号分子gydF4y2Ba)。膜脂质过氧化反应,根据特定的细胞代谢环境和修复能力,细胞可以促进细胞存活或诱导细胞死亡。在生理或低脂质过氧化反应率(subtoxic条件),细胞刺激他们的维护和生存通过本构的抗氧化剂防御系统或信号通路激活上调抗氧化剂蛋白质导致一种自适应压力反应。相比之下,在中等或高脂质过氧化反应率(有毒条件)氧化损伤的程度了修复能力,和细胞诱导凋亡或坏死细胞程序性死亡;两个过程最终导致分子细胞损伤可能促进各种病理状态的发展和加速老化。细胞膜的脂质氧化的影响,这些氧化损害是如何参与的生理过程和主要病理条件分析了几个评论(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

脂质过氧化反应的整个过程包括三个步骤:初始化,传播,和终止gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。脂质过氧化反应的起始步骤,prooxidants像氢氧自由基抽象烯丙基氢形成carbon-centered脂质自由基(gydF4y2Ba )。在传播阶段,脂质自由基(gydF4y2Ba )迅速与氧气反应生成过氧化脂质自由基(gydF4y2Ba )摘要从另一个脂质氢分子生成一个新的gydF4y2Ba (继续连锁反应)和氢过氧化脂质(LOOH)。终止反应,抗氧化剂如维生素E的氢原子捐款gydF4y2Ba 物种,形成相应的维生素E激进能够与另一个gydF4y2Ba 形成nonradical产品(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。一旦发起的脂质过氧化作用,传播的连锁反应将直到终止产品生产。审查与广泛的信息与每个步骤相关的化学是可用的gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba


图2gydF4y2Ba
脂质过氧化过程。在起始,prooxidants抽象的烯丙基氢形成carbon-centered脂质自由基;碳自由基往往是稳定的分子重排形成共轭二烯(步骤1)。在传播阶段,脂质激进迅速与氧气反应生成过氧化脂质自由基(步骤2)摘要从另一个脂质氢分子激进分子和氢过氧化脂质生成新的脂质(步骤3)。在终止反应,抗氧化剂捐赠一个氢原子导致脂质过氧化自由基物种的形成nonradical产品(步骤4)。gydF4y2Ba
2.2。脂质过氧化作用的产品gydF4y2Ba

脂质过氧化反应或反应的氧不饱和脂质产生各种氧化产品。脂质过氧化的主要主要产品是脂质氢过氧化物(LOOH)。在许多不同的醛可以形成二次产品在脂质过氧化作用,丙二醛(MDA)、丙醛、己醛、4-hydroxynonenal (4-HNE)都进行了广泛的研究了Esterbauer和他的同事们在80年代(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。MDA似乎最诱变脂质过氧化的产物,而4-HNE是最有毒的(gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

MDA已广泛应用多年来作为一个方便的生物标志物ω- 3和ω- 6脂肪酸的脂质过氧化反应由于其温和的反应与硫代巴比土酸(稍后通知)gydF4y2Ba48gydF4y2Ba,gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。稍后通知测试是建立在稍后通知向MDA的反应产生一个强烈的彩色色原体荧光红色加合物;由食品化学家首次使用这个测试来评估autoxidative降解的脂肪和油gydF4y2Ba52gydF4y2Ba]。然而,硫代巴比土酸物质测试(TBARS)是出了名的非特异性反应导致大量争论其使用MDA的量化gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba样本。几个技术自由和总MDA的决心,这样的气相色谱分析-质谱法(gc - MS / MS),液相色谱-光谱法(质/ MS),和几个derivatization-based策略,已经发展在过去十年(gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。因为MDA是一个最流行的和可靠的标记确定氧化应激在临床情况下(gydF4y2Ba53gydF4y2Ba),由于MDA的高反应活性和毒性潜在这个分子是非常相关的生物医学研究社区。gydF4y2Ba

4-HNE首次被发现在60年代gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。之后,在80年代4-HNE报道作为细胞毒性产品来自肝微粒体脂质过氧化反应(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。4-Hydroxyalkenals生产过程中生物膜脂质过氧化,引起通过自由基或化学物质,可能具有基因毒性效应在人类gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。4-hydroxyalkenals最重要的产品,因为他们在相对大量生产,他们非常活泼醛作为“第二信使的自由基。“特别是4-HNE,受到严格的科学审查在90年代gydF4y2Ba49gydF4y2Ba),被认为是“一个主要的有毒产品从脂质过氧化物生成”(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。4-HNE高毒性可以解释为其快速反应与硫醇和氨基酸组(gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。反应性醛,尤其是4-HNE,作为信号分子(gydF4y2Ba见下文4-HNE作为信号分子gydF4y2Ba)和脂质过氧化造成持久的生物细胞毒性产品一样的后果,尤其是通过共价改性大分子(gydF4y2Ba见下文4-HNE生物分子加合物gydF4y2Ba)。4-HNE被认为是“第二个有毒的自由基的使者,”,也是“最生理活性脂质过氧化物之一,”“氧化应激的主要发电机之一,”“脂质过氧化的趋化aldehydic终端产品,”和一个“主要的脂质过氧化产物”(gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。因此,这不是一个意外,4-HNE如今被视为主要的生物活性脂质过氧化的标志和信号分子参与监管的几个转录因子合理的压力如核转录因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2),激活蛋白1 (AP-1), NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB, peroxisome-proliferator-activated受体(PPAR),在细胞增殖和分化,细胞生存、自噬、衰老、凋亡和坏死(gydF4y2Ba见下文4-HNE作为信号分子gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

各种脂质过氧化反应产品的特点作为生物标记了的机制和动力学的基础上形成和代谢和测量的方法,强调的优点和局限性gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.3。主要的脂质过氧化Product-Lipid氢过氧化物gydF4y2Ba

氢过氧化物产生在传播阶段构成的主要脂质过氧化过程的主要产品。氢过氧化物集团可能会附加到不同的脂质结构,例如,游离脂肪酸、甘油三酯、磷脂和固醇。脂质氢过氧化物生成,营业额和效应在生物系统了(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。与自由基,通常高活性和化学性质不稳定,在温和的反应条件,如温度低,没有金属离子,脂质氢过氧化物相对更稳定的产品。我们发现血清中脂质氢过氧化物的氧化应激可能是有用的预测组织(gydF4y2Ba59gydF4y2Ba),和氧化应激水平,包括脂质过氧化作用,增加了一整天gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]。一旦形成脂质氢过氧化物可以目标不同的还原反应,导致过氧化损伤抑制或过氧化损伤归纳。gydF4y2Ba

过氧化损伤抑制gydF4y2Ba。氢过氧化物可以分解gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba通过两电子还原,从而抑制过氧化损伤。氢过氧化物酶主要负责减少两电子的selenium-dependent谷胱甘肽氧化物酶(GPx)和硒蛋白P(9月)。GPxs已知催化降低HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba水或有机氢过氧化物或相应的醇类,分别,通常使用谷胱甘肽(GSH)作为还原剂。广泛分布在哺乳动物组织中可以找到GPx细胞溶质,细胞核,线粒体(gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba]。硒代半胱氨酸的存在(谷胱甘肽氧化酵素的催化中心)催化的一部分提出保障快速反应的氢过氧化物和快速还原性谷胱甘肽(gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba]。9月是主要的含硒蛋白质在人类血浆磷脂氢过氧化物减少使用谷胱甘肽或硫氧还蛋白作为辅被用物。它保护血浆蛋白对peroxynitrite-induced氧化和硝化或low-density-lipoproteins (LDL)从过氧化反应gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

过氧化损伤诱导gydF4y2Ba。氢过氧化物也会分解gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba通过单电子还原和参与启动/传播步骤(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba),诱发新的脂氢过氧化物,为脂质过氧化过程;所有这些机制可以促进过氧化损伤诱导/扩张。脂质氢过氧化物可以转化为氧自由基中间体,如脂质过氧化氢自由基(gydF4y2Ba )和/或烷氧基的(gydF4y2Ba )的氧化还原循环过渡金属(M),导致脂质氢过氧化物分解和这些金属的氧化或减少形式,分别(gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba]。脂质过氧化氢和烷氧基的自由基会攻击其他脂质过氧化脂质促进传播gydF4y2Ba

脂质氢过氧化物也可以与过氧亚硝基反应(短暂的氧化剂物种是一种有效的诱导物的细胞死亡gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba生成)和在细胞或组织中一氧化氮的反应与超氧化物自由基)或次氯酸(高反应性物种保持酶由髓过氧化物酶(gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba),利用过氧化氢氯转化为次氯酸炎症)的网站产生单线态氧分子(gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba]。单线态氧(氧气分子在其第一激发单重态gydF4y2Ba1gydF4y2BaΔgydF4y2BaggydF4y2Ba;gydF4y2Ba1gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba蛋白质与氨基酸反应,导致多个影响包括侧链的氧化,骨干碎片,二聚/聚合,展开或构象变化,酶失活,改变细胞处理和营业额的蛋白质(gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

脂质过氧化的主要底物是多不饱和脂肪酸(欧米伽)gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba),这是一个家庭的脂质与两个或两个以上的双边界,可以分类在ω- 3 (gydF4y2BangydF4y2Ba3)和ω- 6 (gydF4y2BangydF4y2Ba6)脂肪酸根据去年双键的位置相对于终端甲基的分子。主要gydF4y2BangydF4y2Ba6脂肪酸是花生四烯酸(AA),可减少前列腺素(i)通过酶促过氧化反应,白细胞三烯,凝血恶烷,和其它环氧酶、脂肪氧合酶或细胞色素p - 450衍生产品(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba];或(ii)通过非酶的过氧化MDA, 4-HNE, isoprostanes和其他脂质过氧化产物(马厩和有毒比氢过氧化物)氧radical-dependent氧化路线(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba]。继续氧化脂肪酸侧链和欧米发布和过氧化物产生醛的分裂,最终导致失去膜完整性的改变其流动性最终引发膜结合蛋白的失活。与自由基攻击生物分子距其网站不到几纳米的一代(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba),脂质peroxidation-derived醛可以很容易地跨膜扩散和可以共价修改任何蛋白质在细胞质和细胞核,原产地远离他们的网站(gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.4。次要的脂质过氧化反应产品:MDAgydF4y2Ba

MDA是花生四烯酸的分解所产生的最终产品和更大的欧米gydF4y2Ba49gydF4y2Ba(图),通过酶或非酶的过程gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。MDA酶生产的流程是众所周知的,但其生物功能及其可能的双重角色尚未存在剂量依赖的相关性研究尽管MDA比活性氧的化学稳定性和membrane-permeable不如4-HNE有毒和甲基乙二醛(毫克)gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。到目前为止,只有很少有报纸报道,MDA可能作为信号的信使和调节基因表达:(i)最近的研究表明,MDA作为信号的信使和调节胰岛分子胰岛素分泌(GSIS)主要通过Wnt通路。适度高MDA水平(5和10gydF4y2BaμgydF4y2Ba米)促进胰岛GSIS,升高ATP / ADP率和胞质CagydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba水平,影响基因表达和蛋白质/活动生产的主要监管者GSIS [gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba];(2)在肝星状细胞,MDA诱导collagen-gene表达式通过移植特异性蛋白1 (gydF4y2BaSp1gydF4y2Ba)基因表达和Sp1和Sp3蛋白质含量(gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba]。Sp1和Sp3都可以相互作用和招募大量的蛋白质包括转录起始复合物,组蛋白修饰酶,染色质重塑复合物,强烈建议Sp1和Sp3染色质重塑的重要转录因子和基因表达的调控gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba]。另一方面,MDA生产非酶的过程仍然知之甚少,尽管他们的潜在治疗价值,因为这个MDA据信来自压力条件下,高能力的反应与多种生物分子如蛋白质或导致DNA加合物的形成gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba),MDA和过度生产与不同病理状态相关(gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba)(见表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。识别gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2BaMDA的生产及其在生物学作用是重要的化合物上的广泛的文学(超过15 800篇文章在PubMed数据库中使用关键字“丙二醛脂质过氧化反应”在2013年12月)。gydF4y2Ba

表1gydF4y2Ba
常见的病理过程与MDA和4-HNE。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
MDA形成和新陈代谢。MDA可以生成gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba花生四烯酸(AA)的分解和较大的欧米作为副产品酶凝血恶烷的生物合成过程gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(酸gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)和12-l-hydroxy-5 8 10-heptadecatrienoic酸(HHT)(蓝色通道),或通过非酶的过程二环内过氧化物产生脂质过氧化(红色通道)。一个MDA形成可以保持酶的代谢(绿色通道)。关键酶参与的形成和代谢MDA:环氧酶(1),内皮hydroperoxidase(2)、血栓素合酶(3)醛脱氢酶(4),脱羧酶(5)、乙酰辅酶a合成酶(6)和(7)三羧酸循环。gydF4y2Ba

MDA酶生产的过程gydF4y2Ba。MDA可以生成gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba作为一个副产品酶凝血恶烷的生物合成过程gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba]。氨甲环酸gydF4y2Ba2gydF4y2Ba是花生四烯酸的生物活性代谢物形成的血栓素A2合酶的作用,对前列腺素内过氧化物或前列腺素H2 (PGH吗gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba92年gydF4y2Ba]。PGHgydF4y2Ba2gydF4y2Ba以前的行为是由环氧酶AA (gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba93年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

MDA由非酶的生产流程gydF4y2Ba。脂质氢过氧化物的混合物是脂质过氧化作用过程中形成的。过氧化氢自由基的氢过氧化物cis-double债券homoallylic过氧化氢组允许他们灵巧的激进分子内环合的双键和组建一个新的激进。中间形成自由基环化后又能使环化形成自行车内过氧化物,在结构上与前列腺素有关,并接受卵裂产生MDA。通过非酶的氧气radical-dependent反应,AA是二环内过氧化物的主要前体,然后经过进一步反应有或没有其他化合物的参与形成MDA(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba94年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba95年gydF4y2Ba]。然而,它应该有可能,其他类花生酸也可以由非酶的生成氧气radical-dependent反应(gydF4y2Ba96年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba99年gydF4y2Ba可能是二环内过氧化物的前驱和MDA。最近的评估解决的途径MDA在特定条件下的非酶的形成gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

MDA的新陈代谢gydF4y2Ba。一旦形成MDA可以保持酶的代谢或可以反应在细胞和组织的蛋白质或DNA加合物形成导致生物分子破坏。早期研究表明,MDA可能的生化途径代谢涉及线粒体的氧化醛脱氢酶脱羧生成乙醛,由醛脱氢酶氧化醋酸和进一步有限公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和HgydF4y2Ba2gydF4y2BaO(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba101年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba102年gydF4y2Ba]。另一方面,phosphoglucose异构酶可能是负责代谢细胞质MDA甲基乙二醛(MG)和进一步D-lactate乙二醛酶的酶系统通过使用谷胱甘肽作为辅助因子(gydF4y2Ba103年gydF4y2Ba]。MDA的一部分是在尿液中排出各种enaminals (RNH-CH-CH-CHO)如nε-赖氨酸(2-propenal),或n -(丙烯醛)丝氨酸gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.4.1。MDA生物分子加合物gydF4y2Ba

双官能团的亲电试剂醛,MDA活性pH-dependent,存在烯醇化物离子(共轭基地有一个负电荷与相邻的氧碳碳双键)与低反应性在生理博士当pH值降低MDA的存在随着beta-hydroxyacrolein及其反应性增加(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。MDA的高反应活性主要是基于其亲电性使其强烈反应的亲核试剂,如基本的氨基酸残基(即。、赖氨酸、组氨酸、精氨酸)。MDA和自由氨基酸或蛋白质之间的最初的反应生成席夫碱加合物(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba104年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba175年gydF4y2Ba]。这些加合物也被称为先进的脂质过氧化产物(啤酒)。乙醛(MDA新陈代谢的产物)在氧化应激和MDA的存在进一步生成丙二醛乙醛(MAA)加合物gydF4y2Ba157年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba176年gydF4y2Ba]。MAA加合物显示高度免疫原性(gydF4y2Ba177年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba181年gydF4y2Ba]。MDA加合物在生理上重要,因为他们可以参与二次不良反应(如交联)通过促进蛋白质分子内或分子间/ DNA交联,可能诱发深刻改变生物分子的生化特性和积累在衰老和慢性疾病(gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba104年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba182年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba183年gydF4y2Ba]。重要的蛋白质,可以修改由MDA加合物如下:(i) eElongation因子2 (eEF2)催化的运动在蛋白质合成核糖体沿着mRNA。MDA与eEF2加合物可能有助于减少蛋白质合成,次要LP增加(gydF4y2Ba看到below-cumene hydroperoxide-induced脂质gydF4y2Ba过氧化反应gydF4y2Ba);gydF4y2Ba(2)gydF4y2Ba因子H (FH)是主要的监管机构的替代途径激活的等离子体,严格控制补充预防攻击宿主细胞。MDA加合物与跳频可以阻止MDA-modified蛋白质的巨噬细胞和MDA-induced促炎的效果gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba在老鼠gydF4y2Ba184年gydF4y2Ba];MDA补加合物或共加合物能促进绑定;(3)过敏毒素C3a(促炎补充组件)与氧化修饰低密度脂蛋白(Ox-LDL)和有助于炎症过程的激活补体系统参与动脉粥样硬化(gydF4y2Ba185年gydF4y2Ba];及(iv)蛋白激酶C (PKC)是发挥重要作用在细胞内信号转导影响扩散等过程,分化、迁移、炎症和细胞骨架组织。BSA-MAA诱发PKC激活特定的同种型,PKC -gydF4y2BaαgydF4y2Ba在肝星状细胞(hsc)和诱导分泌的增加urokinase-type纤溶酶原激活物,plasmin-generating系统的重要组成部分,从而导致肝纤维化的进展(gydF4y2Ba186年gydF4y2Ba]。最近展示了一个列表的33个已知蛋白质要修改的MDA和包括酶蛋白,载体蛋白、细胞骨架蛋白、线粒体和抗氧化蛋白(gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

还提出,MDA可能生理反应与几个核苷(deoxy-guanosine和胞嘧啶核苷)形成加合物脱氧鸟苷和脱氧腺苷,和主要产品产生的是一个叫做pyrimido pyrimidopurinone (1 a) purin-10 (3 h)一个(M1G或M1dG) (gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba123年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba187年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba188年gydF4y2Ba]。MDA是一个重要的贡献者DNA损伤和突变gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba]。修复的主要路线M1dG残留似乎在基因组DNA核苷酸切除修复(尼珥)途径gydF4y2Ba188年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba189年gydF4y2Ba]。在缺乏维修,MDA-DNA加合物可能导致突变(点和移码)gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba[],链断裂gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba190年gydF4y2Ba),细胞周期阻滞gydF4y2Ba191年gydF4y2Ba),和诱导细胞凋亡gydF4y2Ba192年gydF4y2Ba]。M1dG 6-oxo-M1dG氧化在老鼠和黄嘌呤氧化酶(XO)和醛氧化酶(AO)是可能的酶(gydF4y2Ba193年gydF4y2Ba]。这个MDA-induced DNA变更可能对癌症和其他遗传疾病作出了重大贡献。Hypermethylated癌症1 (HIC1)是一种肿瘤抑制基因,与p53合作抑制癌症的发展。新资金已经表明,吸烟者HIC1甲基化水平最高的DNA加合物氧化有显著相关性M1dG [gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba]。研究还表明,持久M1dG在线粒体DNA加合物阻碍线粒体基因的转录gydF4y2Ba194年gydF4y2Ba]。膳食摄入某些抗氧化剂如维生素水平降低的有关标记的DNA氧化(M1dG和8-oxodG)测量在健康受试者外周白细胞,这可能导致维生素对癌症风险的保护作用[gydF4y2Ba195年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.5。次要的脂质过氧化反应产品:4-HNEgydF4y2Ba

4-Hydroxynonenal (4-HNE),gydF4y2BaαgydF4y2Ba,gydF4y2BaβgydF4y2Ba不饱和化合物亲电,是主要类型的4-hydroxyalkenals最终产品,产生花生四烯酸的分解和较大的欧米,通过酶或非酶的过程(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。4-HNE是一种异常活性化合物包含三个功能组:(i) C = C双键可以目标迈克尔增加硫醇,减少或环氧化作用,(2)羰基可以产生缩醛/硫代缩醛或可以目标形成席夫碱,氧化,或减少,(iii)羟基可以氧化酮(gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

4-HNE是最集中研究了脂质过氧化反应最终产品,不仅关系其生理和保护作为信号分子刺激基因表达,但也对其细胞毒性作用抑制基因表达,促进不同病理状态的开发和发展。在过去的三年里,优秀的评论发表总结两信号的分子生物学和细胞毒性影响,例如,概述4-HNE机制形成和最常见的方法来检测和分析4-HNE及其蛋白加合物(gydF4y2Ba196年gydF4y2Ba]。综述膜蛋白受到脂质peroxidation-derived醛,在生理和病理条件下(gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba]。Jaganjac和同事所描述的角色4-HNE作为第二信使的自由基,作为信号分子和细胞毒性产品的脂质过氧化作用参与糖尿病(DM)的发病机制gydF4y2Ba151年gydF4y2Ba]。Chapple和同事总结生产、新陈代谢和后果4-HNE合成在血管内皮、平滑肌细胞和有针对性的信号在脉管系统(gydF4y2Ba142年gydF4y2Ba]。评论关注的角色4-HNE Ox-PLs影响细胞信号通路和内皮屏障功能障碍通过调制的蛋白质/酶的活动由迈克尔·加合物的形成,提高蛋白质酪氨酸磷酸化水平的目标蛋白,细胞骨架重组,粘着斑,adherens结蛋白(gydF4y2Ba197年gydF4y2Ba]。分子机制的概述负责整个chemopreventive萝卜硫素(SFN)的影响,关注4-HNE在这些机制的作用,也可能导致其选择性细胞毒性肿瘤细胞(gydF4y2Ba198年gydF4y2Ba]。Perluigi和同事总结脂质过氧化的作用,尤其是4-HNE-induced蛋白质改性,在神经退行性疾病。也在本文中,作者讨论的假设改变能量代谢,抗氧化防御,减少,线粒体功能障碍是神经退行性的标志特征gydF4y2Ba170年gydF4y2Ba]。Zimniak描述4-HNE和其他内生亲电试剂寿命的影响,及其可能的分子机制。亲电试剂的作用,探讨了不稳定因素,信号,诱导保护性反应(gydF4y2Ba199年gydF4y2Ba]。里德显示,脂质过氧化反应/ 4-HNE和神经退行性疾病之间的关系。它还演示了如何发现在当前研究支持改变能量代谢的共同主题和线粒体功能障碍在神经退行性疾病gydF4y2Ba171年gydF4y2Ba]。弗里茨和彼得森总结通过脂质过氧化反应性醛的生成导致蛋白质羰基化、和病理生理的因素与4-HNE-protein修改。此外,的概述gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba模型系统用于研究蛋白质羰基化反应的生理影响,和一个更新的方法通常用于描述蛋白质改性的活性醛(gydF4y2Ba200年gydF4y2Ba]。巴特菲尔德和同事发现,几个重要的不可逆的蛋白质包括蛋白质硝化和4-HNE修改,修改中都进行了广泛的调查研究阿尔茨海默病(AD)的进展(gydF4y2Ba201年gydF4y2Ba]。Balogh 4-HNE和阿特金斯描述细胞的影响,其次是回顾GST-catalyzed解毒,强调发挥重要作用的结构属性与alpha-class消费税的交互。此外,文献的总结,探讨了消费税和4-HNE模型系统之间的相互作用与氧化应激有关还讨论了证明的重要性的大小消费税在整个排毒计划(gydF4y2Ba202年gydF4y2Ba]。像MDA, 4-HNE高反应能力与多种生物分子如蛋白质或导致DNA加合物的形成gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

4-HNE酶生产的过程gydF4y2Ba。4-HNE是脂质过氧化反应酶转化的最终产品gydF4y2BangydF4y2Ba6欧(AA,亚油酸等)15-lipoxygenases (15-LOX)。两个不同15-LOX存在,(i) 15-LOX-1(网状细胞类型)表示,网织红细胞嗜酸性粒细胞、巨噬细胞;表皮(ii)和15-LOX-2(类型)表达在皮肤、角膜、前列腺、肺、食道(gydF4y2Ba203年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba205年gydF4y2Ba]。只老鼠不表达15-LOX和表达leukocyte-derived 12-LOX。在植物酶途径4-HNE包括脂氧合酶(gydF4y2Ba液态氧gydF4y2Ba),氢过氧化物裂解酶(gydF4y2BaHPLgydF4y2Ba),alkenal加氧酶(赤穗),和peroxygenases(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba206年gydF4y2Ba]。在人类的主要前体4-HNE 13-hydroperoxyoctadecadienoic酸(13-HPODE)由亚油酸的氧化15-LOX-1 [gydF4y2Ba207年gydF4y2Ba)和15 - hydroperoxyeicosatetraenoic酸(15-HPETE)氧化产生的AA 15-LOX-2 [gydF4y2Ba208年gydF4y2Ba]。这些化合物是短暂的和catabolised为各种家庭更稳定的化合物,如15-HETEs lipoxins,白细胞三烯(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。15-HPETE与抗炎和proapoptotic函数(细胞色素的释放gydF4y2BacgydF4y2BaPARP caspase-3激活、8日,投标劈理)和DNA碎片gydF4y2Ba209年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba210年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba


图4gydF4y2Ba
酶法生产4-HNE和新陈代谢。在植物酶途径4-HNE包括脂氧合酶(LOX),氢过氧化物裂解酶(HPL) alkenal加氧酶(赤穗),和peroxygenases。4-HNE代谢可能导致相应的形成酒精1,4-dihydroxy-2-nonene (DHN),相应的酸4-hydroxy-2-nonenoic酸(海航集团)和HNE-glutathione共轭产品。4-HNE与谷胱甘肽共轭s-transferase(谷胱甘肽)产生glutathionyl-HNE (GS-HNE)其次是NADH-dependent乙醇脱氢酶(ADH)促成减少glutathionyl-DNH (GS-DNH)和/或对乙醛脱氢酶(ALDH)催化氧化glutathionyl-HNA (GS-HNA)。4-HNE由收益率ALDH海航代谢,代谢的细胞色素P450 (CYP)形成9-hydroxy-HNA (9-OH-HNA)。4-HNE可能也由ADH代谢产生杀毒软件。gydF4y2Ba

4-HNE由非酶的生产流程gydF4y2Ba。4-HNE可以通过一些非酶的形成氧气radical-dependent路线涉及氢过氧化物的形成,烷氧基的自由基,环氧化合物,脂酰交联反应。Spickett C [gydF4y2Ba196年gydF4y2Ba)最近进行的生成机制4-HNE脂质过氧化和显示的主要过程中导致脂质alkoxy-radicals 4-HNE可能beta-cleavage反应,可以gydF4y2Ba总结了gydF4y2Ba为五个通用机制:(i)减少脂质烷氧基自由基的氢过氧化物的过渡金属离子,如铁gydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba其次是b-scission;(2)质子化作用的氢过氧化脂质产生一个酸化氢过氧化脂质,经历典当重排切断的碳碳键水解和典当乳沟紧随其后;(3)脂质过氧化氢自由基的氢过氧化物允许他们的肤浅环合dioxetane dioxetane乳沟和结束;(iv)自由基攻击gydF4y2BaωgydF4y2Ba6 PUFA bis-allyl网站产生自由基中间体,进一步与氧气反应生成氢过氧化物衍生品如13-HPODE或15-HPETE。烯丙基氢的抽象结构的氧化后产生另一个激进的中间步骤形成相应的dihydroperoxyde导数(不稳定),经过典当重排和卵裂产生4-hydroperoxy-2E-nonenal (4 s-hpne),立即HNE前体;和(v)的氧化反应后生成的产品linoleate-derived hydroperoxy环氧与Fe (13-Hp-Epo-Acid)gydF4y2Ba+ 2gydF4y2Ba产生一个alkolxyl激进,后接受di-epoxy-carbinyl激进和beta-scission产生不同的醛类化合物包括4-HNE(图gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba


图5gydF4y2Ba
非酶的4-HNE生产。初始抽象bisallylic氢硫辛酸(LA)脂肪产生自由基。4-HNE形成从9 -和13-hydroperoxyoctadecadienoate (HPODE)(红色和蓝色通道,resp)。4-HNE生成的beta-scission hydroxyalkoxy激进的烷氧基自由基环化后产生的过渡金属离子的存在,两个分子的氧气;这个反应包括过氧化氢(1)抽象。激进使环化形成一个含氧dioxetane peroxy-dioxetane支离破碎,经过两个氢抽象产生4-HNE (2)。Hydroperoxyl激进的含氧dioxetane,进一步分散生产4-hydroperoxy-2E-nonenal (4-HPNE),立即前体4-HNE(3),二环内过氧化物与减少反应形式的过渡金属,如铁(FegydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba)生成烷氧基的自由基和氧反应后(OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba)、氢抽象(HgydF4y2Ba+gydF4y2Ba),分裂产生4-HNE(4)烷氧基的激进的环化后,氧化,氢抽象,过渡金属氧化、水解、和重排收益率4-HNE(5),与花生四烯酸,11 - 15 hydroperoxyeicosatetraenoic酸(HPETE)前体形成4-HNE通过类似的机制。gydF4y2Ba

一旦形成4-HNE,不同细胞类型和细胞代谢环境能促进细胞生存或死亡。代表细胞表达分化功能gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba情况反应更敏感比细胞系4-HNE。基因毒性的不同响应对端点可能取决于不同的代谢能力,因此4-HNE的不同代谢物的作用[gydF4y2Ba211年gydF4y2Ba]。4-HNE可以保持酶的代谢生理水平和细胞可以存活;4-HNE可以发挥重要作用作为信号分子刺激基因表达(主要是Nrf2)保护功能,能增强细胞抗氧化能力和产生适应性反应时4-HNE水平低;在这种情况下细胞可以存活;4-HNE能促进细胞器和蛋白质损伤导致诱导自噬,衰老,4-HNE中等或细胞周期阻滞和细胞可以生存;最后4-HNE凋亡或坏死细胞程序性死亡在4-HNE高或非常高的水平,分别和细胞死亡。这些过程最终导致分子细胞损伤可能促进各种病理状态的发展。高水平的4-HNE还可以与蛋白质和/或DNA反应形成加合物导致各种各样的细胞毒性和基因毒性的后果(图gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba


图6gydF4y2Ba
4-HNE促进细胞存活或诱导细胞死亡。根据细胞类型,损伤/修复能力和细胞代谢环境4-HNE能促进细胞存活或诱导细胞死亡。4-HNE在生理水平保持酶的代谢,在低水平作为信号分子促进基因表达中起着重要的作用,增强细胞抗氧化能力和产生适应性反应;在中等水平细胞器和蛋白质损伤导致诱导自噬,衰老,或细胞周期阻滞和在高或非常高的水平促进加合物的形成和细胞凋亡或坏死细胞死亡,分别。gydF4y2Ba

4-HNE新陈代谢gydF4y2Ba。4-HNE的快速细胞内代谢的主要目的在哺乳动物细胞是保护蛋白质从修改aldehydic脂质过氧化反应产品(gydF4y2Ba212年gydF4y2Ba]。4-HNE代谢的生化途径导致的形成相应的醇1,4-dihydroxy-2-nonene (DHN),相应的酸4-hydroxy-2-nonenoic酸(海航集团)和HNE-glutathione共轭产品根据压力可以概括:(i)在生理或低压力的主要4-HNE解毒一步与谷胱甘肽共轭收益率glutathionyl-HNE (GS-HNE)或glutathionyl-lactone (GS)内酯(环酯4-HNE -形式)其次是NADH-dependent乙醇脱氢酶(ADH)促成减少glutathionyl-DNH (GS-DNH)和/或对乙醛脱氢酶(ALDH)催化氧化glutathionyl-HNA (GS-HNA);(ii)在适度的压力水平,4-HNE经历对乙醛脱氢酶(ALDH)催化氧化产生海航集团,可能会进一步代谢在线粒体细胞色素P450形成9-hydroxy-HNA机会;和(3)在高应力水平,4-HNE由ADH代谢(属于aldo-keto还原酶(AKR)总科)生产杀毒软件(gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba196年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba202年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba212年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba213年gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。通过破坏gydF4y2BaGstagydF4y2Ba4α基因编码类谷胱甘肽s-transferase(销售税)同工酶GSTA4-4小鼠显示GSTA4-4扮演主要角色在保护细胞免受氧化剂的化学物质的毒性作用衰减4-HNE[的积累gydF4y2Ba214年gydF4y2Ba]。超表达和抑制ALDH活动的减少和增加,分别,4-HNE毒性和4-HNE-protein加合物水平细胞培养(gydF4y2Ba215年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba216年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.5.1。4-HNE作为信号分子gydF4y2Ba

在中等浓度,当基底的抗氧化酶水平不能足以中和4-HNE,细胞可以存活由于4-HNE可能调节几个转录因子合理应力如核因子2 (Nrf2)红细胞两个相关因素,激活蛋白1 (AP-1), NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB, peroxisome-proliferator-activated受体(PPAR)。也激活增殖等应激反应通路蛋白激酶(MAPK)、表皮生长因子受体/ Akt通路和蛋白激酶c不同实验室演示了4-HNE-dependent感应的gydF4y2BaNrf2gydF4y2Ba,一个传感器和氧化应激的主要监管部门(gydF4y2Ba217年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba221年gydF4y2Ba]。还管理Nrf2-ARE活化剂保护从4-HNE毒性gydF4y2Ba222年gydF4y2Ba]。在生理条件下,Nrf2被阻遏蛋白Keap1隐藏在细胞质中,但在应对Nrf2氧化剂刺激被激活和易位到细胞核,调节抗氧化/ cytoprotective基因的转录绑定antioxidant-response元素(是)在DNA (gydF4y2Ba223年gydF4y2Ba]。Nrf2-ARE通路有至关重要的作用在不同病理状态如神经退行性疾病(gydF4y2Ba223年gydF4y2Ba,癌症gydF4y2Ba224年gydF4y2Ba)、糖尿病(gydF4y2Ba225年gydF4y2Ba),和传染病gydF4y2Ba226年gydF4y2Ba]。4-HNE调控的主要基因,诱导Nrf2-ARE途径如下:(i) HO-1,抗氧化剂蛋白质降解的催化血红素胆绿素,然后退化胆红素;胆红素和胆绿素具有抗氧化性能(gydF4y2Ba227年gydF4y2Ba];4-HNE可以上调HO-1 [gydF4y2Ba217年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba220年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba221年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba228年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba230年gydF4y2Ba];(2)硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)和硫氧还蛋白还原酶(TrxR);硫氧还蛋白是一个小(13 kDa)抗氧化剂无处不在的蛋白质和两个redox-active半胱氨酸残基(-Cys-Gly-Pro-Cys)在其活性中心;减少氧化Trx回硫氧还蛋白的活性形式硫氧还蛋白还原酶(TrxR) NADPH的存在(gydF4y2Ba231年gydF4y2Ba];4-HNE可以上调Trx / TrxR [gydF4y2Ba220年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba221年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba232年gydF4y2Ba];(3)谷氨酸cystein连接酶(GCL)是一个主要决定因素酶合成谷胱甘肽(gydF4y2Ba233年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba234年gydF4y2Ba]。4-HNE可以上调GCL (gydF4y2Ba235年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba239年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

的参与gydF4y2BaAP-1gydF4y2Ba转录因子在细胞4-HNE-induced信号由几项研究已经证明,显示AP-1 upregulation 4-HNE [gydF4y2Ba240年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba243年gydF4y2Ba]。激活AP-1绑定可能导致谷胱甘肽4-HNE-induced增加内容(gydF4y2Ba239年gydF4y2Ba]。AP-1组成的二聚体基本region-leucine拉链蛋白质小君和安全系数的亚科。AP-1转录因子控制细胞增殖、生存和死亡。生长因子、细胞因子、细胞压力,和许多其他刺激激活AP-1 [gydF4y2Ba244年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba245年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaBgydF4y2Ba是一个二聚的转录因子,调节不同的生物过程,包括免疫反应、炎症、细胞增殖和细胞凋亡。NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB蛋白复合物是保留在一个不活跃的状态由绑定来抑制蛋白质在细胞质中gydF4y2BaκgydF4y2Bab家族(gydF4y2Ba246年gydF4y2Ba]。各种细胞的刺激,如氧化应激、我gydF4y2BaκgydF4y2BaBs磷酸化,使它们容易降解ubiquitin-proteasome系统。这导致核易位NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB可以绑定到各种目标基因的启动子区域和相应的基因诱导基因转录gydF4y2Ba246年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba247年gydF4y2Ba),其中大部分是涉及炎症的规定。4-HNE可以激活或抑制NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB这取决于使用的细胞类型。例如,4-HNE抑制NF -的活性gydF4y2BaκgydF4y2BaB在肝细胞(gydF4y2Ba165年gydF4y2Ba),皮质神经元(gydF4y2Ba248年gydF4y2Ba),ARPE-19人类视网膜色素上皮细胞(gydF4y2Ba249年gydF4y2Ba[],枯氏细胞gydF4y2Ba250年gydF4y2Ba),人类主动脉内皮细胞(gydF4y2Ba251年gydF4y2Ba),人类大肠癌癌,肺癌细胞(gydF4y2Ba252年gydF4y2Ba]。相反,4-HNE NF -诱导活动gydF4y2BaκgydF4y2BaB在巨噬细胞gydF4y2Ba253年gydF4y2Ba),血管平滑肌细胞(gydF4y2Ba254年gydF4y2Ba],PC12细胞[gydF4y2Ba255年gydF4y2Ba],视神经星形胶质细胞(gydF4y2Ba256年gydF4y2Ba),人类骨关节炎软骨细胞(gydF4y2Ba257年gydF4y2Ba),人类成纤维细胞(gydF4y2Ba258年gydF4y2Ba),而人类单核细胞的谱系细胞(gydF4y2Ba259年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

PPARsgydF4y2Ba包括三个亚型(PPARgydF4y2BaαgydF4y2Ba,gydF4y2BaβgydF4y2Ba/gydF4y2BaδgydF4y2Ba,gydF4y2BaγgydF4y2Ba)形成核受体超家族。PPARs作为脂质代谢的关键转录监管机构,线粒体生物起源,和抗氧化防御gydF4y2Ba260年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba261年gydF4y2Ba]。PPARs互动/调制与4-HNE审查[gydF4y2Ba262年gydF4y2Ba]。4-HNE增加PPAR -gydF4y2BaγgydF4y2Ba脂联素基因表达和加速蛋白质降解脂肪细胞(gydF4y2Ba263年gydF4y2Ba];表达PPAR -gydF4y2BaγgydF4y2Ba在HL-60诱导U937细胞4-HNE治疗(gydF4y2Ba264年gydF4y2Ba),而在结肠癌细胞(CaCo-2) PPARgydF4y2BaγgydF4y2Ba蛋白表达并不是诱导4-HNE治疗后(gydF4y2Ba265年gydF4y2Ba];4-HNE PPAR增加gydF4y2BaγgydF4y2Ba2表达在C2C12细胞(gydF4y2Ba266年gydF4y2Ba]。PPAR -gydF4y2BaβgydF4y2Ba/gydF4y2BaδgydF4y2Ba被激活的4-HNE 3 t3-l1 preadipocytes细胞(gydF4y2Ba267年gydF4y2Ba]。4-HNE激活PPAR -gydF4y2BaδgydF4y2Ba并在INS-1E放大胰岛素分泌gydF4y2BaβgydF4y2Ba肽(gydF4y2Ba152年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

MAP激酶gydF4y2Ba家庭可以被激活,以应对不同的刺激如氧化应激、脂多糖,炎性细胞因子,生长因子,或内质网(ER)压力和参与一些细胞反应,如细胞增殖和/或分化、炎症、proteasomal-mediated蛋白质降解和细胞凋亡。成员主要增殖作用的蛋白激酶(MAPK)亚科是细胞外signal-regulated激酶(ERK), p38和小君n端激酶(物)的亚科。MAPK信号级联的机制被激活,4-HNE不是众所周知的。例如,激活不同的MAPK在不同刺激可以影响凋亡和prosurvival信号。在角膜上皮细胞,4-HNE造成时间感应HO-1 Erk1/2信使rna和蛋白质通过修改和激活,物和p38激酶地图,以及phosphoinositide-3-kinase / Akt (PI3)。抑制p38阻塞4-HNE-induced HO-1表达式;抑制Erk1/2,在较小程度上,物和PI3 K / Akt抑制4-HNE-induced HO-1 [gydF4y2Ba268年gydF4y2Ba]。4-HNE也刺激Erk1/2,物、p38和PI3激酶在角化细胞,和这些酶的抑制剂抑制4-HNE-induced表达HO-1 [gydF4y2Ba269年gydF4y2Ba]。在PC12细胞中,4-HNE治疗诱导的兵,物,p38 MAPK激活以及诱导HO-1的表达。添加p38 MAPK特异性抑制剂SB203580减毒HO-1 upregulation;这些结果表明,4-HNE-induced瞬态p38 MAPK激活可能作为上游ER应激的负面调节器和授予适应性cytoprotection 4-HNE-mediated细胞损伤(gydF4y2Ba228年gydF4y2Ba]。在鼠肝上皮细胞RL34 4-HNE移植的cyclooxygenase-2 (cox - 2,扮演一个关键角色转换的免费花生四烯酸动力稳定的表达cox - 2 mRNA通过p38 MAPK通路的激活(gydF4y2Ba270年gydF4y2Ba]。在人类肝星状细胞(hHSC) 4-HNE形成加合物与物和这个事件导致物核易位和激活以及c-jun和AP-1感应gydF4y2Ba271年gydF4y2Ba]。在人类支气管上皮细胞,4-HNE downmodulates酪氨酸蛋白磷酸酶SH2域包含phosphatase-1 (SHP-1)负调节物活动(gydF4y2Ba272年gydF4y2Ba]。我们还可以看到通过谷胱甘肽诱导激活MAPK的保护作用,因为激活ERK通路参与GCL(病原谷胱甘肽(GSH)的从头合成的酶)监管在老鼠细胞(gydF4y2Ba273年gydF4y2Ba]虽然物途径似乎是参与人类HBE-1细胞(gydF4y2Ba274年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在人类单核细胞,4-HNE显著抑制p38和ERK活性,导致抑制TNF和interleukin-1beta生产对有限合伙人的回应。4-HNE的数据显示,在无毒浓度,有消炎的作用[gydF4y2Ba275年gydF4y2Ba]。在人类骨关节炎的成骨细胞,4-HNE还显示一个重要(大约70%)降低TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba全身的il - 6通过NF - mRNA的表达gydF4y2BaκgydF4y2BaB信号通路。然而,只有p38 MAPK和JNK1/2被激活,但不是ERK1/2 [gydF4y2Ba276年gydF4y2Ba),而4-HNE也诱导cox - 2表达和前列腺素E2 (PGE2)发布gydF4y2Ba257年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba276年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

另一方面,4-HNE介导消耗细胞内的硫醇,蛋白质酪氨酸磷酸化,MAPK(物、ERK和p38)激活,细胞骨架调节整合素导致重组,粘着斑蛋白,和屏障功能障碍在肺微血管内皮细胞(gydF4y2Ba277年gydF4y2Ba]。结果表明,活化和地图的磷酸化激酶(ERK物,p38)中扮演重要角色4-HNE介导的毒性和细胞死亡在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)和无GSTA4-4 4-HNE增强其细胞毒性的影响。细胞凋亡的增加gydF4y2BaGstagydF4y2Ba4零MEF 4-HNE与增强的积累4-HNE-protein加合物,DNA损伤,激活caspases-3, 8, 9 (gydF4y2Ba214年gydF4y2Ba]。4-HNE移植和磷酸化胞质磷脂酶a (cPLA-2)培养小胶质细胞系(红警2)通过ERK和p38 MAPK通路(gydF4y2Ba278年gydF4y2Ba]。cPLA是一个刺激的促炎的酶水解glycerophospholipids与AA AA -释放的gydF4y2BasngydF4y2Ba2的位置。gydF4y2Ba

基质金属蛋白酶gydF4y2Ba(基质金属蛋白酶)gydF4y2Ba构成一大群endoproteases不仅能够打通所有细胞外基质的蛋白成分,但也激活或灭活其他信号分子,如受体、粘附分子和生长因子(gydF4y2Ba279年gydF4y2Ba]。4-HNE诱导巨噬细胞(MMP-9生产gydF4y2Ba280年gydF4y2Ba)和MMP-2在血管平滑肌细胞(VSMC) [gydF4y2Ba281年gydF4y2Ba)通过激活ERK和p38 MAPK通路,从而导致动脉粥样硬化斑块的不稳定。通过线粒体ROS-mediated 4-HNE也增强了VSMC MMP-2生产NF-kappaB / Akt信号通路的激活(gydF4y2Ba254年gydF4y2Ba]。在骨关节炎(OA)滑膜细胞,4-HNE诱导MMP-13主要通过激活p38 MAPK [gydF4y2Ba282年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

一种蛋白激酶(a.k.。蛋白激酶B或PKB)gydF4y2Ba由三个密切相关的亚型Akt1、Akt2 Akt3(或PKBgydF4y2BaαgydF4y2Ba/gydF4y2BaβgydF4y2Ba/gydF4y2BaγgydF4y2Ba职责。),它在调节细胞增殖中发挥作用,生存和新陈代谢。Akt的失调会导致疾病,如癌症、糖尿病、心血管和神经系统疾病(gydF4y2Ba283年gydF4y2Ba]。增强氧化应激条件下,一个主要的细胞反应是一种蛋白激酶的激活途径涉及到氧化和随后的PTEN的失活(磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上),肿瘤抑制和主调节器的一种蛋白激酶(gydF4y2Ba284年gydF4y2Ba]。最近的研究也表明,激活PI3 K / Akt信号通过修改4-HNE发生和抑制PTEN、监管蛋白抑制Akt2活动,由4-HNE选择性磷酸化在人类细胞肝癌细胞系(HepG2) [gydF4y2Ba285年gydF4y2Ba和动物模型(ethanol-fed老鼠)gydF4y2Ba286年gydF4y2Ba]。HepG2细胞,4-HNE抑制HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba介导Akt通路的激活导致Akt1但不是Akt2的磷酸化,细胞增殖,减少和降低表达细胞周期蛋白D1 (gydF4y2Ba287年gydF4y2Ba]。在视网膜色素上皮(RPE)细胞,在低浓度4-HNE触发磷酸化的表皮生长因子受体(EGFR)和组件ERK1/2和Akt激活其下游的信号;这导致了保护机制与氧化应激(gydF4y2Ba288年gydF4y2Ba]。Akt -诱导活动4-HNE促进细胞生存通过感应HO-1 mRNA和蛋白在角膜上皮细胞(gydF4y2Ba268年gydF4y2Ba),在角化细胞(gydF4y2Ba269年gydF4y2Ba]。一种蛋白激酶的抑制剂抑制4-HNE-induced HO-1的表情。gydF4y2Ba

蛋白激酶C (PKCs)gydF4y2Ba是一个家庭的多功能酶起着至关重要的作用在许多细胞信号的转导等控制细胞增殖,通过磷酸化的各种生存,和转换的目标。PKC的家庭由三个不同的组:常规(gydF4y2BaαgydF4y2Ba,gydF4y2BaβgydF4y2Ba1,gydF4y2BaβgydF4y2Ba2,gydF4y2BaγgydF4y2Ba)、小说(gydF4y2BaδgydF4y2Ba,gydF4y2BaεgydF4y2Ba,gydF4y2BaηgydF4y2Ba,gydF4y2BaθgydF4y2Ba)和非典型(gydF4y2BaζgydF4y2Ba和gydF4y2BaλgydF4y2Ba/gydF4y2BaτgydF4y2Ba)。传统小说和PKC lipid-sensitive酶和calcium-dependent通常由生长因子通过刺激激活磷脂酶C (PLC)水解phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate (PIP2)来生成三磷酸肌醇(IP3)和DAG [gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba289年gydF4y2Ba]。细胞可以表达多个PKC同种型,和个人PKCs可以调节不同的生物过程。例如,在人类早幼粒细胞白血病(HL-60)细胞(gydF4y2Ba290年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba292年gydF4y2Ba)和大鼠中性粒细胞(gydF4y2Ba293年gydF4y2Ba]4-HNE诱导PLC活动的显著增加,这将导致增加生产IP3 DAG,已知的刺激PKC [gydF4y2Ba289年gydF4y2Ba]。吞噬细胞,如粒细胞和单核细胞/巨噬细胞吞噬微生物入侵者和有效杀死并消除异物,包含一个膜相关NADPH氧化酶产生超氧化物导致其他与杀菌剂的ROS,杀肿瘤的,和炎症活动gydF4y2Ba294年gydF4y2Ba]。在原始264.7老鼠巨噬细胞细胞,4-HNE展出的ROS浓度抑制PKC内收,一种蛋白质组装和激活的重要NADPH氧化酶(gydF4y2Ba295年gydF4y2Ba]。在鼠肝细胞PKC亚型4-HNE活动是受不同浓度。例如,PKC -gydF4y2BaαgydF4y2Ba活动是剂量依赖性的方式降低了所有4-HNE浓度,而低浓度的4-HNE PKC增加gydF4y2BaβgydF4y2Ba我在更大程度上,PKCgydF4y2BaβgydF4y2Ba二世的活动。相比之下,他们甚至被4-HNE浓度升高的影响。这PKC-dependent——4-HNE监管可能参与分泌糖蛋白的交通gydF4y2Ba296年gydF4y2Ba]。在NT2神经元,低浓度4-HNE(类似于广告浓度检测脑组织)诱导细胞内淀粉样蛋白的2 - 6倍增加gydF4y2BaβgydF4y2Ba蛋白质(gydF4y2BaβgydF4y2Ba)生产与选择性激活相伴gydF4y2BaβgydF4y2Ba我和gydF4y2BaβgydF4y2Ba二世PKC [gydF4y2Ba297年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba298年gydF4y2Ba]。在巨噬细胞,明显和早期upregulation单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)释放发生在应对4-HNE浓度低,最有可能通过增加的PKC的活性gydF4y2BaβgydF4y2Ba我和gydF4y2BaβgydF4y2BaII classic亚型,而激活PKC -gydF4y2BaδgydF4y2Ba似乎是参与LPS-stimulated细胞(gydF4y2Ba299年gydF4y2Ba]。治疗巨噬细胞与4-HNE cell-permeable酯的glutathionyl-4-hydroxynonenal (GS-HNE)和glutathionyl-1 4-dihydroxynonane (GS-DHN)激活NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB和PLC / PKC。醛缩酶还原酶催化的还原GS-HNE GS-DHN。基于“增大化现实”技术抑制/消融了PLC、PKC和IKKalpha /β和NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB 4-HNE引起的激活和GS-HNE,但不是GS-DHN,表明小说角色减少glutathione-lipid醛共轭(比如GS-DHN)的义务调解员ROS-induced细胞毒性(gydF4y2Ba300年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.5.2。4-HNE对自噬的影响gydF4y2Ba

最重要的一个过程维持正常的代谢和氧化还原信号,通过降解受损蛋白质和细胞器,autophagy-lysosomal通路(gydF4y2Ba301年gydF4y2Ba]。4-HNE能促进protein-adducts导致蛋白质损伤和感应autophagy-lysosomal通路(gydF4y2Ba302年gydF4y2Ba),这一过程与自噬增加了治疗刺激器,雷帕霉素。如果自噬被阻塞PI3 K抑制剂,3-methyladenine,凋亡细胞死亡发生gydF4y2Ba301年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba302年gydF4y2Ba]。几个机制4-HNE诱发自噬已报告。例如,4-HNE促进蛋白加合物的形成积累在内质网(ER),导致大鼠主动脉平滑肌细胞自噬,通过选择性的激活PKR-like ER激酶(活跃)途径伴随着物活化,的upregulation HO-1,增加microtubule-associated蛋白质1轻链3 (LC3)形成和维持细胞生存能力的条件下过度4-HNE-protein加合物积累(gydF4y2Ba303年gydF4y2Ba]。在分化SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞,glucose-dependent自噬作为保护机制,以应对4-HNE因为低4-HNE-concentrations增加自噬和诱导浓度依赖CASP3 / caspase-3活化和细胞死亡。此外抑制葡萄糖代谢和2-deoxyglucose的糖酵解koningic酸,GAPDH,抑制剂,导致自噬抑制和增加CASP3活化和细胞死亡gydF4y2Ba304年gydF4y2Ba]。相反,吞噬4-HNE——MDA-modified光感受器外段(POS)诱导的自噬活动明显减少40%视网膜色素上皮(RPE)细胞,这可能导致RPE细胞功能障碍和退化。相比之下,修改的POS对自噬(没有显著的影响gydF4y2Ba305年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.5.3。4-HNE对衰老的影响gydF4y2Ba

在细胞周期细胞衰老,定义为逮捕(G0),参与组织的生物老化的复杂的过程,器官和生物。衰老是由多种因素引起,包括氧化应激,DNA损伤/修复反应,炎症,促有丝分裂的信号,端粒缩短。端粒被认为是细胞的“生物钟”,缩短每个细胞分裂,直到达到一个临界长度和功能障碍。快速的端粒缩短可能表明一个非常高的细胞活动。然后招募和细胞dna修复途径进入衰老,失去增殖能力。除了细胞分裂,导致端粒缩短因素包括DNA损伤,炎症和氧化应激(gydF4y2Ba306年gydF4y2Ba]。激活的DNA损伤反应包括DNA损伤的形成包含激活H2A疫源地。X (gydF4y2BaγgydF4y2Ba组蛋白2 a.x)在无上限的端粒或持久的DNA链断裂的主要触发细胞衰老。gydF4y2BaγgydF4y2BaH2AX是DNA损伤的敏感指标,特别是诱导的DNA双链断裂(gydF4y2Ba307年gydF4y2Ba]。端粒的长度取决于端粒酶活性和端粒酶催化亚基(hTERT)强烈调节在大多数人类癌症(gydF4y2Ba308年gydF4y2Ba),主要由于端粒酶的激活是肿瘤细胞逃避衰老。c -的表达gydF4y2BamycgydF4y2Ba(催化剂)gydF4y2Ba,mad-1gydF4y2Ba(抑制因子)gydF4y2Basp 1gydF4y2Ba(一个激活/抑制因子),它已被证明能激活gydF4y2BahTERTgydF4y2Ba转录。一般的4-HNE-proteins加合物的形成增加年龄的函数(gydF4y2Ba309年gydF4y2Ba]。定量评价表明,绝大多数的衰老肝细胞(如衡量gydF4y2BaγgydF4y2Ba-H2A.X)也积极4-HNE [gydF4y2Ba310年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba311年gydF4y2Ba]。4-HNE可以通过直接诱导过早衰老抑制端粒酶活性影响hTERT的表达。在内皮细胞(EC)分离和培养的动脉段严重冠状动脉疾病患者的长期治疗抗氧化剂(显著降低脂质过氧化水平,也就是说,4-HNE表达式)N-acetyl-cystein,南汽,明显推迟细胞衰老通过减少DNA损伤标记(gydF4y2BaγgydF4y2BaH2AX),减少核p53,增加hTERT活动(gydF4y2Ba312年gydF4y2Ba]。在三个人白血病细胞系(HL-60、U937和ML-1) (gydF4y2Ba313年gydF4y2Ba)和结肠癌细胞(Caco-2和HT-29) (gydF4y2Ba314年gydF4y2Ba),端粒酶活性和hTERT表达被4-HNE表达下调,结果的差别,对这些基因c -gydF4y2BamycgydF4y2Ba信使rna表达和gydF4y2Ba原癌基因gydF4y2Ba以及upregulation DNA结合的活动gydF4y2Bamad-1gydF4y2Ba信使rna表达和gydF4y2BaMad-1gydF4y2BaDNA结合活性。另一方面,4-HNE可以通过激活诱导细胞衰老的关键细胞周期调节这一过程的哨兵,如肿瘤抑制蛋白p53 (gydF4y2Ba见下文gydF4y2Ba),这是众所周知的发挥核心作用在衰老gydF4y2Ba315年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba320年gydF4y2Ba]。p53保护细胞氧化应激和促进DNA修复。然而,当在细胞损伤了修复能力的程度,p53诱导细胞死亡(gydF4y2Ba315年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba319年gydF4y2Ba]。所有这些数据从而证实了特异性衰老和4-HNE之间的联系。gydF4y2Ba

2.5.4。4-HNE对细胞周期和增殖的影响gydF4y2Ba

在细胞周期的不同阶段的转变是由几个时段内cyclin-CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)复合物此前已经激活。有丝分裂原,细胞周期蛋白D被激活,使磷酸化蛋白质视网膜母细胞瘤(RB)导致激活E2F蛋白质和E2F-responsive基因的表达诱导细胞进入细胞周期中从静止称为G0, G1。的转录激活E2F导致从G1过渡到S期的细胞周期素E。随后的细胞周期蛋白的表达导致过渡年代G2和细胞周期蛋白B导致G2 M阶段(gydF4y2Ba321年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba322年gydF4y2Ba]。promitotic因素Cdc25刺激细胞周期进展通过激活细胞周期蛋白A-Cdk1,细胞周期蛋白B-Cdk1,和细胞周期蛋白E-Cdk2进入M阶段通过移除抑制磷酸化Cdk1和Cdk2。相反,anti-mitotic因子(p21 p27 p57)抑制细胞周期进展通过抑制细胞周期蛋白A-Cdk1,细胞周期蛋白B-Cdk1,细胞周期蛋白E-Cdk2和细胞周期蛋白D-Cdk4/6 [gydF4y2Ba321年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba323年gydF4y2Ba]。4-HNE,关键部件的表达式可以调节细胞周期,细胞G1和G2被捕。几项研究表明,一般来说4-HNE可能在恶性肿瘤细胞诱导细胞周期阻滞和细胞增殖的抑制或减少。例如,治疗与4-HNE HL-60细胞(1gydF4y2BaμgydF4y2BaM)引起p53-independent p21的表达增加,RB去磷酸化,免费的数量在逐步减少E2F绑定到DNA,和相对增加E2F复合物在高分子量E2F复合物的镇压活动减少(gydF4y2Ba324年gydF4y2Ba],减少细胞周期蛋白D1, D2细胞周期蛋白,细胞周期蛋白(gydF4y2Ba325年gydF4y2Ba]。在人类红白血病细胞(K562), 4-HNE治疗增加p53、p21表达和细胞周期蛋白表达降低D2。的额外的减少,B-cyclin表明S -和g2期也延迟导致的整体放缓周期(gydF4y2Ba326年gydF4y2Ba]。在人类乳腺癌细胞(MCF7)的内生增长水平4-HNE治疗引起的共轭亚油酸(CLA)导致细胞增殖的抑制作用,通过p53-dependent机制(gydF4y2Ba327年gydF4y2Ba]。在人类骨肉瘤细胞累积4-HNE治疗细胞有丝分裂的比例逐渐下降,抑制增殖和分化,细胞凋亡增加gydF4y2Ba328年gydF4y2Ba]。hepatome等恶性肿瘤细胞的细胞,低于正常内容的欧米和高表达的醛dehydrogenase-3 (ADH3)代谢gydF4y2Ba4-HNEgydF4y2Ba杀毒软件,4-HNE对细胞增殖的抑制作用较低,但ADH3导致增加的抑制醛的量的细胞和抑制细胞增殖通过MAPK通路减少pRaf-1 pERK1, 2 (gydF4y2Ba329年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba330年gydF4y2Ba]。此外,4-HNE也抗增殖、分化的影响主要在恶性肿瘤细胞,影响关键基因的表达,如致癌基因(例如,gydF4y2Ba原癌基因gydF4y2Ba和c -gydF4y2BamybgydF4y2Ba)和细胞周期蛋白。在三个人白血病细胞系(HL-60、U937和ML-1) (gydF4y2Ba313年gydF4y2Ba)和结肠癌细胞(gydF4y2Ba265年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba314年gydF4y2Ba),细胞增殖抑制4-HNE,结果的差别,对这些基因c -gydF4y2BamycgydF4y2Ba信使rna。4-HNE介导的细胞增殖抑制HL-60细胞系Notch1的差别,对这些基因是参与细胞周期蛋白D1和原癌基因的表达gydF4y2Ba331年gydF4y2Ba]。SK-N-BE人类神经母细胞瘤细胞,家庭基因表达和p53基因p53 4-HNE调节p21和伯灵顿,和随之而来的减少s阶段细胞和凋亡细胞比例增加;4-HNE也减少了细胞周期蛋白D2表达式(gydF4y2Ba332年gydF4y2Ba]。HepG2细胞,4-HNE减少细胞生存和扩散就是明证MTT检测和EdU公司以及表达的细胞周期蛋白D1和下降gydF4y2BaβgydF4y2Ba连环蛋白(gydF4y2Ba287年gydF4y2Ba]。在K562细胞(gydF4y2Ba333年gydF4y2Ba],HL-60人类白血病细胞系(gydF4y2Ba334年gydF4y2Ba),小鼠红白血病(MEL)细胞gydF4y2Ba335年gydF4y2Ba),4-HNE抑制原癌基因表达;致癌基因是参与调节细胞增殖和转换(见审查巴雷拉和同事(gydF4y2Ba336年gydF4y2Ba])。所有这些影响G0 / G1细胞的比例增加,表明细胞周期阻滞在G1 (gydF4y2Ba324年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba325年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba336年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba337年gydF4y2Ba]。p21 4-HNE-induced G2 / M细胞周期阻滞是通过通过一种机制(s)是独立于p53的。细胞周期阻滞导致凋亡细胞死亡(gydF4y2Ba338年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba粪肠球菌gydF4y2Ba来华的巨噬细胞产生4-HNE。这亲电试剂提纯时,旁观者效应在结肠上皮细胞通过生成介导的gydF4y2BaγgydF4y2BaH2AX疫源地和诱导G2 / M细胞周期阻滞。4-HNE也与有丝分裂纺锤体损伤,激活stathmin,胞质分裂失败,和四倍体的发展gydF4y2Ba339年gydF4y2Ba]。前列腺癌在生物细胞,4-HNE诱导G2 / M细胞周期阻滞通过减少p-Cdc2(进入有丝分裂期是由Cdc2蛋白激酶的激活,这需要Cdc2脱磷酸作用);p-H2A量增加。X表示,4-HNE诱导凋亡细胞死亡后G2 / M积累(gydF4y2Ba340年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在一个相反的方向,不同的研究表明,4-HNE可以促进正常细胞的细胞增殖,细胞周期蛋白的主要由upregulation或E2F。在培养初级皮层神经元,4-HNE phospho-p53蛋白质含量的增加和细胞cycle-related蛋白(细胞周期素D3,细胞周期蛋白D1和CDC25A), caspase-3激活,PARP乳沟,calpain激活,丝氨酸/苏氨酸激酶3 (Stk3)和磷酸鞘氨醇裂合酶1 (Sgpl1) upregulation。南汽减少细胞死亡(gydF4y2Ba341年gydF4y2Ba]。在平滑肌细胞(smc),治疗4-HNE增强细胞周期蛋白D1的表达和激活ERK信号通路,更强的年轻smc与smc岁(gydF4y2Ba342年gydF4y2Ba]。4-HNE诱导血管平滑肌细胞增殖(gydF4y2Ba142年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba343年gydF4y2Ba]。醛糖还原酶(AR)有效地减少4-HNE GS-HNE。基于“增大化现实”技术可以抑制逮捕在S期细胞周期。抑制VSMC细胞的基于“增大化现实”技术防止高葡萄糖(HG)和/或TNF-alpha-induced VSMC增殖通过积累细胞细胞周期G1期的。治疗的VSMC 4-HNE或其谷胱甘肽共轭(glutathionyl (GS) HNE)或AR-catalyzed GS-HNE的产物,GS-1 4-dihydroxynonane导致增加E2F-1表达式。抑制AR阻止4-HNE——或者GS-HNE-induced upregulation E2F-1。总的来说,这些结果表明,基于“增大化现实”技术可以调节HG - TNF-alpha-induced VSMC增殖通过改变蛋白质激活G1 / s阶段如E2F-1、细胞周期蛋白[cdks,gydF4y2Ba344年gydF4y2Ba]。在气道平滑肌细胞,4-HNE促有丝分裂的通过增加细胞周期蛋白D1活动通过ERK信号通路gydF4y2Ba345年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

微分4-HNE对细胞增殖的影响在恶性和非恶性的细胞可能会降低aldehyde-metabolizing酶的结果,放松管制的抗氧化防御系统,和线粒体代谢改变gydF4y2Ba132年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba346年gydF4y2Ba),所以恶性细胞更容易受到进一步的氧化应激引起的外生ROS-generating代理或抑制剂的抗氧化系统gydF4y2Ba347年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba349年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.5.5。4-HNE-Induced细胞凋亡和坏死gydF4y2Ba

细胞凋亡是至关重要的细胞,细胞程序性死亡过程及其失调导致细胞死亡太少可能导致致癌作用,或过多的细胞死亡可能是一个组件在一些疾病的发病机理。另一种细胞凋亡或程序性细胞死亡是坏死或nonprogrammed细胞死亡,这被认为是一种有毒的过程,细胞是一个被动的受害者,一个暧的死亡方式。根据细胞类型、DNA损伤修复能力或细胞代谢环境4-HNE可以激活细胞分裂增殖信号,促进细胞存活或“停止”细胞分裂,并延长被捕后,从细胞凋亡细胞死亡。4-HNE可以通过调节一些转录因子诱导这些过程合理的压力如Nrf2 AP-1, NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB, PPAR或通过调制几个信号通路,包括MAPK (p38、Erk和物,蛋白激酶B,蛋白激酶C亚型,细胞循环监管机构、受体酪氨酸激酶,还存在。根据4-HNE浓度的细胞“结束”他们的生活通过细胞凋亡或坏死。例如,4-HNE HepG2细胞的细胞毒性是通过MTT试验评估。4-HNE浓度从10到100人gydF4y2BaμgydF4y2BaM逐渐减少细胞生存能力对应一个集成电路gydF4y2Ba50gydF4y2Ba53±2.39的价值gydF4y2BaμgydF4y2Ba有些人的m . 4-HNE浓度gydF4y2BaμgydF4y2BaM引起凋亡细胞死亡(用流式细胞术、caspase-3激活和PARP劈理)。最后,人口显著增加坏死细胞,也就是说,31.8%和55.4%,80年和100年在细胞治疗观察gydF4y2BaμgydF4y2Ba分别为M的4-HNE [gydF4y2Ba350年gydF4y2Ba]。这些结果表明,4-HNE凋亡在低浓度和高浓度的坏死。gydF4y2Ba

细胞凋亡的两个主要途径是外在和内在的通路。启动细胞凋亡涉及跨膜受体介导的外在信号通路相互作用。这个途径引发的绑定死亡配体的肿瘤坏死因子(TNF)的家庭适当的死亡受体(DRs)在细胞表面;最配体和相应的死亡受体包括FasL / FasR和TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba/ TNFR1 (gydF4y2Ba351年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba352年gydF4y2Ba]。启动细胞凋亡的内在信号通路包括多样化non-receptor-mediated刺激。proapoptotic bcl - 2蛋白家族的成员,如伯灵顿,permeabilizes线粒体外膜。这允许重新分配的细胞色素c线粒体膜间隙进入细胞质,导致激活半胱天冬酶蛋白酶和,随后,细胞死亡(gydF4y2Ba352年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba353年gydF4y2Ba]。每个细胞凋亡通路需要特定的触发信号分子的能量依赖性级联事件开始。每个通路激活自己的发起者半胱天冬酶(8、9)进而将激活刽子手caspase-3 [gydF4y2Ba352年gydF4y2Ba]。特征的执行路径结果cytomorphological功能,包括细胞收缩,染色质凝结,形成细胞质气泡和凋亡的身体,最后吞噬凋亡的身体由相邻的实质细胞,肿瘤细胞或巨噬细胞gydF4y2Ba352年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba353年gydF4y2Ba]。多种机制是受雇于p53,确保高效诱导细胞凋亡的阶段,组织,和stress-signal-specific方式(gydF4y2Ba354年gydF4y2Ba]。4-HNE-mediated激活p53负责4-HNE-induced细胞凋亡的机制之一可能是在许多细胞类型。例如,在4-HNE-induced SH-SY5Y细胞氧化应激与增加转录和转译伯灵顿和p53的表达;这些事件引发其他进程,结束在细胞死亡gydF4y2Ba355年gydF4y2Ba]。4-HNE引起感应,RPE细胞磷酸化,和核积累p53 MDM2的差别是伴随着对这些负面p53的监管机构通过阻断p53 p53-degradation转录活动直接和中介。proapoptotic相关基因伯灵顿,p21和物,这些都是信号组件p53-mediated细胞凋亡通路,应对接触4-HNE激活。p53的感应4-HNE可以抑制过度的gydF4y2BahGSTA4gydF4y2Ba(RPE细胞)或gydF4y2BamGsta4gydF4y2Ba(小鼠),加速处置4-HNE [gydF4y2Ba356年gydF4y2Ba]。在CRL25714细胞,4-HNE诱导剂量依赖性增加细胞质和核隔间中p53的表达和伯灵顿的表达增加gydF4y2Ba357年gydF4y2Ba]。在人类骨关节炎软骨细胞,4-HNE治疗导致p53 upregulation, caspase-8, 9日和3激活,,差别bcl - 2对这些伯灵顿upregulation,从线粒体细胞色素c-induced释放,保利(ADP-ribose)聚合酶乳沟,DNA碎片,Fas / CD95 upregulation, Akt抑制,和能源消耗。所有的这些影响都被一种抗氧化剂,N-acetyl-cysteine [gydF4y2Ba358年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

4-HNE可以通过死亡受体诱导细胞凋亡Fas (CD95)介导的外在途径以及通过p53-dependent内在途径。的详细信息的分子机制参与4-HNE-induced程序性细胞死亡看到评论(gydF4y2Ba359年gydF4y2Ba]。然而,这些机制可以概括如下:(i) 4-HNE扩散,与Fas (CD95 / Apo1)质膜和移植并激活它的表达式来调节凋亡信号通过激活下游激酶(细胞凋亡信号调节激酶1和ASK1物,从而导致激活细胞凋亡的刽子手caspase-3和结束;(2)4-HNE与细胞质p53导致其感应,磷酸化,核易位。在细胞核中p53抑制凋亡基因的转录(Bcl2)和促进proapoptotic基因的转录(伯灵顿)或细胞周期基因(p21)导致激活刽子手caspase-3在细胞凋亡和细胞周期阻滞和结束,分别;(3)4-HNE Fas激活也激活一个负面的反馈,通过一种机制涉及转录阻遏死亡domain-associated蛋白质(Daxx)的核内蛋白与dna结合转录因子参与应激反应有关。4-HNE与Daxx交互,绑定到热休克因子- 1 (HSF1),把Daxx细胞核,细胞质中Fas结合,细胞凋亡和抑制激活ASK1限制。gydF4y2Ba

2.5.6。4-HNE-Biomolecules加合物gydF4y2Ba

氨基酸修饰的偏好4-HNE是半胱氨酸≫他>赖氨酸导致共价加合物与蛋白质亲核侧链(gydF4y2Ba104年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba360年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba361年gydF4y2Ba]。之间的反应主要胺和4-HNE羰基碳组收益率可逆席夫碱,添加4-HNE硫醇或氨基化合物gydF4y2BaβgydF4y2Ba双键碳原子”(C)产生相应的迈克尔·加合物(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。4-HNE-protein加合物可以促进蛋白质交联,引起一个羰基的压力。最近,它已经表明,膜蛋白相关监管机构的蛋白信号由4-HNE 4 (RGS4)可以修改。RGS4,像其他该蛋白质,负责暂时调节G蛋白耦合受体信号通过增加G的内在的GTPase活性gydF4y2BaαgydF4y2Ba亚基的heterotrimeric信号复杂。4-HNE修改RGS4在半胱氨酸残基氧化应激可以扰乱RGS4活动和改变从强调细胞信号。可能4-HNE作为内部控制异常信号由于RGS4过剩活动在各种病态,氧化应激是一个强大的组件(gydF4y2Ba362年gydF4y2Ba]。我们实验室已经报道,4-HNE可以影响蛋白质合成率与eEF2形成加合物(gydF4y2Ba看到below-cumene氢过氧化物gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba诱导脂质过氧化反应gydF4y2Ba)。大的列表的肽和蛋白质4-HNE有要修改的评论(gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba104年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba363年gydF4y2Ba),包括谷胱甘肽、肌肽酶蛋白,载体蛋白,膜运输蛋白、受体蛋白、细胞骨架蛋白,陪伴,线粒体upcoupling蛋白质,转录和蛋白质合成因素,蛋白质和抗氧化剂。gydF4y2Ba

据报道,4-HNE也可能与脱氧鸟苷反应形成两对非对映异构体加合物(4-HNE-dG 1、2和3,4),进一步诱导DNA交联或DNA蛋白质共轭。机制涉及一个亲核的NH的迈克尔加成gydF4y2Ba2gydF4y2Ba——组脱氧鸟苷4-HNE CC双键,而产量6 - (1-hydroxyhexanyl) 8-hydroxy-1, N (2) -propano-2′脱氧鸟苷(HNE-dG),一个环外的加合物(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba133年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba134年gydF4y2Ba]。HNE-dG加合物已发现在人类和动物组织。它们潜在诱变和致癌,可以修复的核苷酸切除修复(尼珥)途径gydF4y2Ba364年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba365年gydF4y2Ba]。在过氧化物的存在不同的反应,和稳定的最终产品中发现的反应与DNA碱基4-HNE etheno-DNA加合物因为4-HNE由过氧化转换到相应的epoxynonanal,然后对鸟嘌呤核苷的NH2-group紧随其后的环化反应形成1,gydF4y2Ba -etheno-2′-eoxyadenosine (gydF4y2BaεgydF4y2BadA), 3,gydF4y2Ba -etheno-2′脱氧胞苷(gydF4y2BaεgydF4y2Ba直流)。这些gydF4y2BaεgydF4y2Ba加合物是由基本消除切除修复(BER)途径gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba366年gydF4y2Ba]。Etheno-DNA加合物水平被发现显著升高影响器官的慢性胰腺炎,溃疡性结肠炎和克罗恩病,提供有前景的分子特征对风险的预测和预防措施的潜在目标和生物标记物(gydF4y2Ba367年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba368年gydF4y2Ba]。4-HNE-DNA的加合物的组织可以作为标记基因损害产生的内源性omega-6-PUFAs氧化。gydF4y2Ba

3所示。使用脂质过氧化作用的哺乳动物模型研究:化合物诱导脂质过氧化反应gydF4y2Ba

使用哺乳动物模型脂质过氧化作用研究的后果是理想的脂质过氧化作用在整个有机体的上下文以及分析对生物标志物的影响来获得更多的了解控制脂质过氧化反应和脂质peroxidation-related疾病如何发生。动物模型用于研究遗传、生理或病理的后果脂质过氧化作用应该尽量控制的内在和外在的影响。遗传背景,饮食,环境,健康状况可以严格控制在许多生物模型。与其他模式生物相比,如蠕虫(gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba和苍蝇gydF4y2Ba黑腹果蝇gydF4y2Ba),哺乳动物模型非常类似于人类的器官系统,组织,甚至生理系统和行为特征。最后,哺乳动物模型在LP可以作为第一步可能开发的药物或干预措施控制脂质过氧化过程,防止人类疾病进展。各种哺乳动物模型已经开发研究脂质过氧化过程。gydF4y2Ba

3.1。异丙基苯Hydroperoxide-Induced脂质过氧化gydF4y2Ba

氢过氧化枯烯(CH)催化剂用于化工和制药行业gydF4y2Ba369年gydF4y2Ba]是一种稳定的有机氧化剂过氧化功能组,o,导致脂质过氧化作用。在过渡金属的存在,可以减少CH形成一个烷氧基的激进,可攻击邻近的脂肪酸侧链产生脂质激进和cumyl酒精。由此产生的脂质自由基和氧形成脂质过氧化氢自由基。和脂质过氧化氢自由基和其他脂肪酸侧链产生一个新的脂质激进和脂质氢过氧化物,这种连锁反应继续下去。这些脂质氢过氧化物可能经历过渡金属介导的单电子还原和氧化脂质过氧化氢自由基,引发加剧轮免费radical-mediated脂质过氧化(图gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)。在我们的实验室,我们已广泛使用membrane-soluble CH模型化合物的脂质氢过氧化物(LOOH),它形成的过程中,脂质过氧化作用在氧化应激。CH-induced脂质过氧化作用在动物重要研究脂质过氧化作用的影响对蛋白质合成机制,涉及的监管eElongation因子2 (eEF2)。众所周知,eEF2起着关键作用的细胞质成分蛋白质合成机械,它是一项基本的监管的蛋白质转译伸长一步催化核糖体沿着mRNA的运动。eEF2特殊性之一是它对氧化压力很敏感,特别受到化合物,脂质过氧化增加,如氢过氧化枯烯(CH) [gydF4y2Ba370年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba373年gydF4y2Ba]。我们以前报道,脂质过氧化作用的细胞毒性产物4-HNE和MDA与eEF2能够形成加合物gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2Ba374年gydF4y2Ba),gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba(gydF4y2Ba309年gydF4y2Ba),展示,第一次,这个变更eEF2可能有助于减少蛋白质合成,次要LP增加。这些peroxide-eEF2-adducts的形成是一个可能的机制从hypothalamic-hypophysis系统次优激素生产(美国卫生和公众服务部)在氧化应激和老化gydF4y2Ba375年gydF4y2Ba]。保护eEF2改变脂质过氧化的产物必须与lipoperoxyl专门由化合物自由基清除褪黑激素等特性。我们报道了褪黑激素的抵御能力的变化发生在eEF2 CH引起的脂质过氧化作用的条件下,以及脂质过氧化造成的蛋白质合成率下降,表明褪黑素可以防止一些激素的减少在暴露于LP (gydF4y2Ba376年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba在我们的实验室进行研究也表明,抗氧化剂具有不同的能力,以防止eEF2 CH(所造成的损失gydF4y2Ba377年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba378年gydF4y2Ba]。在大鼠海马神经元和接触引起的脂质过氧化反应CH, eEF2亚细胞定位、丰富,与p53被修改(gydF4y2Ba379年gydF4y2Ba]。最后,使用CH-induced脂质过氧化作用,我们发现一个独特的eEF2转译后的修改的导数组氨酸(H715)称为diphthamide扮演了一个角色在保护细胞对抗eEF2的退化,这是很重要的控制IRES-dependent蛋白质XIAP和FGF2的翻译,两种蛋白质,促进细胞存活的条件下氧化应激(gydF4y2Ba380年gydF4y2Ba]。其他实验室使用氢过氧化枯烯作为模型化合物脂氢过氧化物gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba(gydF4y2Ba381年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba385年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba


图7gydF4y2Ba
机制展示氢过氧化枯烯产生亲脂性的cumoxyl cumoperoxyl激进分子。在过渡金属离子的存在会产生氢过氧化枯烯cumoxyl激进(步骤1),摘要氢(H)的脂质(PUFA)分子(LH)生成cumyl酒精和脂质自由基(gydF4y2Ba ),容易与氧气反应促进脂质过氧化反应的起始或传播。(步骤2)。Cumoxyl激进也可以与其他氢过氧化枯烯分子产生反应cumyl酒精和cumoperoxyl激进(步骤3)。最后,cumoperoxil激进可能抽象从最近的可用脂质氢(H)产生一个新的氢过氧化枯烯和脂质自由基(gydF4y2Ba ),然后再影响脂质过氧化循环(步骤4)。Cumoperoxyl激进也可能与氧气反应产生一个新的cumoxyl激进从而引发连锁反应(步骤5)。gydF4y2Ba
3.2。叔丁基氢过氧化物gydF4y2Ba

它是一个包含一个叔丁基有机氧化剂,常用在工业prooxidizing,漂白剂,聚合的引发剂。叔丁基氢过氧化物是一种强大的自由基源,利用诱导脂质过氧化反应gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba哺乳动物模型(gydF4y2Ba386年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba392年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.3。CCl四氯化碳(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

有毒,致癌的有机化合物用于一般工业脱脂溶剂操作。它也被用作杀虫剂和化学中间体生产制冷剂。四氯化碳一直利用诱导脂质过氧化反应gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba哺乳动物模型(gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba393年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba398年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.4。喹啉酸(QA)gydF4y2Ba

这是一个刺激神经组织的犬尿氨酸通路的代谢物。通常在摩尔浓度在人类大脑和脑脊液(CSF)和常涉及各种各样的人类神经系统疾病的发病机理(gydF4y2Ba399年gydF4y2Ba]。QA已经被用于诱导脂质过氧化羟基自由基介导的gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba哺乳动物模型(gydF4y2Ba400年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba405年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.5。过渡金属离子gydF4y2Ba

它们是必不可少的元素,在一定条件下,可以有prooxidant效果。氧化还原活性的过渡金属诱导能力,引发脂质过氧化通过氧自由基的产生,主要是氢氧自由基,通过芬顿的/ Haber-Weiss反应(gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba406年gydF4y2Ba]。过渡金属,包括铜(gydF4y2Ba407年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba410年gydF4y2Ba)、铬(gydF4y2Ba411年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba412年gydF4y2Ba)、镉(gydF4y2Ba413年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba416年gydF4y2Ba)、镍(gydF4y2Ba417年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba418年gydF4y2Ba],[钒gydF4y2Ba419年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba421年gydF4y2Ba)、锰(gydF4y2Ba59gydF4y2Ba,gydF4y2Ba422年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba424年gydF4y2Ba)和铁(gydF4y2Ba59gydF4y2Ba,gydF4y2Ba407年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba425年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba434年gydF4y2Ba)已被用来诱导脂质过氧化反应gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba哺乳动物模型。gydF4y2Ba

4所示。与MDA和4-HNE病理过程gydF4y2Ba

脂质过氧化的积累一直得到广泛的研究,涉及许多有毒副产品组织损伤和病理过程。越来越多的文献发表。特别是,自由MDA的测量和/或4-HNE水平或其衍生蛋白加合物在生物样本对象受到几种疾病已被广泛利用,间接暗示MDA和4-HNE在这些疾病的发病机理。表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba给出了一个简单的提取的研究在文献中MDA和4-HNE明显被发现是在病理情况下修改。“大”的挑战领域的病理过程,往往很难确定这些脂质peroxidation-derived醛实际上是参与导致疾病或结果。gydF4y2Ba

5。结论gydF4y2Ba

作为结论,本文我们总结脂质过氧化物的生理和病理生理作用。当氧化剂脂质化合物目标,他们可以启动脂质过氧化过程,引起连锁反应,产生多个分解分子,如MDA和4-HNE。几个基质、蛋白质和DNA尤其容易修改这些醛所致。MDA和4-HNE加合物在多个细胞的过程中发挥重要作用,可以参与二次不良反应(如交联)通过促进蛋白质分子内或分子间/ DNA交联,可能引起深刻的改变在生物分子的生化特性,这可能促进各种病理状态的发展。识别特定的aldehyde-modified分子导致选择性细胞功能改变的决心。例如,在我们的实验室结果表明,脂质过氧化作用影响蛋白质合成在所有组织衰老通过一种机制涉及MDA的加合物的形成和4-HNE伸长因子2。然而,这些分子似乎有双重行为,因为细胞响应可以倾向于增强生存或促进细胞死亡,细胞水平和不同途径激活。gydF4y2Ba

利益冲突gydF4y2Ba

作者声明没有竞争的经济利益。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

这项工作是由西班牙Ministerio de Ciencia e Innovacion BFU 2010 20882和p10 - cts - 6494。马里奥•f•穆尼奥斯支持Consejeria de隐藏Innovacion y Ciencia de la军政府的安达卢西亚(西班牙)博士后奖学金(p10 - cts - 6494)。gydF4y2Ba