Grape-Derived抗氧化剂的抗衰老的属性是由线粒体的聚变和裂变导致平衡Mitophagy Sirt1-Sirt3-Foxo3-PINK1-PARKIN触发的信号网络

文摘

提出了白藜芦醇,多酚抗氧化剂和卡路里限制模仿可以促进长寿但后来的研究无法证明这一点。最初的建议是基于一种grape-derived抗氧化剂可以Sirt1激活抗衰老的基因。大多数研究认为事实上葡萄Sirt1激活,但问题是是否Sirt1的原因或结果白藜芦醇治疗。随后,线粒体,Sirt3被发现被激活。本研究在大鼠缺血再灌注(I / R)心表明Foxo3a被激活之后,Sirt3激活,然后激活PINK1。PINK1强化激活帕金导致线粒体分裂和mitophagy的激活。共焦显微镜最终显示了共存与Foxo3a Sirt3和Foxo3a PINK1和帕金。Mitophagy证明通过共焦显微镜和透射电子显微镜。免疫印迹分析数据是一致的共焦显微镜的结果。看来grape-derived抗氧化剂修改细胞内环境通过改变氧化环境减少环境和移植细胞内谷胱甘肽,强化了信号转导级联组成的Sirt1 / Sirt3-Foxo3a-PINK1-PARKIN-mitochondrial融合fission-mitophagy导致心脏保护,以及一个抗衰老的环境铺平了道路。

1。介绍

越来越多的证据支持老化过程中线粒体动力学的至关重要的作用。线粒体功能紊乱引起的形态变化和线粒体mtDNA突变密切参与老化(1]。线粒体由两个相反的过程,不断重新塑造聚变和裂变,导致线粒体动力学。完整线粒体的融合导致混合稍微不正常的线粒体动力学从而取代受损的线粒体DNA和恢复线粒体完整性(2]。裂变,另一方面,固不可逆转地破坏线粒体所消除的过程涉及的线粒体自噬(mitophagy) [3]。

突变的PTEN-induced激酶1(粉1)线粒体对丝氨酸/苏氨酸激酶,调节通过线粒体氧化磷酸化机械裂变(4]。粉1活动的发展是至关重要的心脏在维持线粒体功能通过其作用和氧化还原在心肌细胞内稳态5]。粉1反过来激活帕金,把线粒体去极化的和促进他们的mitophagy降解6]。因此,粉1和帕金,帕金代理下游粉1,维持线粒体内稳态。看来粉1 /帕金通路可能协同作用促进通过阻断融合从而促进mitophagy裂变。

最近的一项研究表明,成员Forkhead盒子,子群O (FoxO)转录因子FoxO3控制粉1转录在老鼠和人类细胞受到剥夺生长因子通过进化保守FoxO绑定元素(7]。这项研究的作者发现Foxo3a作为一个关键的转录因子指导粉1的表达在细胞失去了生长因子。有趣的是,它已经知道线粒体sirtuin, Sirt3、交互和调节Foxo3a在线粒体的活性8]。在这项研究中,作者表明,Sirt3基因的超表达增加Foxo3a DNA结合活性以及Foxo3a相关的基因表达。

它早就知道,卡路里限制促进长寿,和最近的一些研究表明,白藜芦醇,多酚抗氧化剂,卡路里限制模仿可能促进长寿9,10]。白藜芦醇的抗衰老的影响被认为是由Sirt1激活,减少氧化应激(11]。不幸的是,后来的研究不能证实白藜芦醇的抗衰老的影响也Sirt1的角色在促进抗衰老的影响(12]。最近,一些研究确定的重要性,Sirt3和FoxO3除了Sirt1,在促进白藜芦醇的抗衰老的功能(13]。本研究旨在确定Sirt3和Foxo3a组成初始线粒体信号响应激活粉1 /帕金从而促进mitophagy通过激活线粒体分裂。我们的研究结果表明,Sirt3配合确实Sirt1激活FoxO3从而促进粉1 /帕金通路的激活导致线粒体分裂和mitophagy。人们很容易推测白藜芦醇通过这个信号通路促进抗衰老的功能包括Sirt3-Foxo3a-PINK1-PARKIN-mitochondrial融合/ fission-mitophagy。

2。材料和方法

2.1。化学物质

白藜芦醇的分析品位和获得Sigma-Aldrich化学公司(圣路易斯,密苏里州,美国)。Longevinex(修改白藜芦醇)的礼物比尔Sardi Longevinex LLC(美国圣迪马斯,CA)。所有其他化学试剂均为分析纯,获得Sigma-Aldrich化学公司,除非另有说明。Foxo3a, Sirt1的抗体,Sirt3 PINK1,帕金,和汤姆20人获得从细胞信号,波士顿,MA,美国,或者圣克鲁斯生物技术、钙、美国。

2.2。动物

在这项研究中使用的所有动物收到人道关怀符合实验动物保健的原则,由国家制定社会医学研究和指导的护理和使用实验动物由出版的美国国家科学院和国家健康研究所的(修订出版号码国家卫生研究院85 - 23日,1996)。Sprague-Dawley雄性老鼠体重介于250到300 g喂养随意正常的鼠粮(WI哈伦Teklad,麦迪逊,美国)免费水,直到开始的实验过程,脑缺血再灌注(I / R)损伤。老鼠被随机分配到下列组:控制I / R,白藜芦醇treated-I / R, longevinex treated-I / R。总共2.5毫克/公斤/天白藜芦醇或longevinex填喂法为15天的动物。先前的研究从我们的实验室建立了适当的剂量和时间为每个化合物用于这个实验在正常和I / R治疗(14,15]。

2.3。孤立的心脏准备工作

完成喂养协议之后,动物与戊巴比妥钠麻醉(80毫克/公斤,i.p。)(美国雅培公司,北芝加哥,IL)腹腔内和肝素钠(500 IU /公斤。,注射。)(美国新泽西州Elkins-Sinn Inc .)、樱桃山)是用作抗凝剂。深麻醉符合后,心被切除,主动脉插管,心是通过主动脉灌注Langendorff模式以恒定(100厘米的水)灌注压力在37°C的港口5分钟洗脱期如前所述[14]。灌注介质由一个修改Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲(4.7毫克分子浓度:118年氯化钠,氯化钾、氯化钙1.7,碳酸氢钠25日,磷酸二氢钾0.36,1.2硫酸镁,和葡萄糖10),其氧化后,pH值为7.4在37°C。在冲刷时期,左心房插管,Langendorff准备转向10分钟的工作模式与左心室充盈压力17厘米H₂O;主动脉后负荷压力设置为100厘米的水。最后10分钟,基线心脏功能像心率(HR,节拍/分钟),主动脉流(AF,毫升/分钟),冠状流(CF, mL / min),左心室压力(LVDP毫米汞柱),开发和一阶导数发达压力(LVDP / dt, mmHg /秒)记录。之后,全球缺血30分钟是由夹紧左心房流入和主动脉流出点接近它们的起源。30分钟结束时缺血,再灌注发起了120分钟通过松开心房流入和主动脉流出。第一次10分钟再灌注在Langendorff模式避免心室纤维性颤动,心后转向antigrade工作模式(16]。

2.4。心脏功能评估

经过十分钟的工作模式灌注,基线参数记录。监测心脏的复苏,左心室心脏功能记录60 - 120分钟后再灌注(16,17]。校准流量计(美国IL Gilmont仪器有限公司,巴林顿)是用来测量主动脉流(AF)。冠状流(CF)是衡量时间收集从心脏的冠状动脉废水滴。在整个实验中,主动脉压力监控使用古尔德P23XL压力传感器(谷看来,古尔德仪器系统公司。哦,美国)连接到一个侧臂的主动脉插管;信号放大使用古尔德6600系列信号调节器,0.8硬帆布II实时数据采集和分析系统(Triton技术、圣地亚哥、钙、美国)(17]。心率(HR)、左心室压力(LVDP)开发的,并开发压力的一阶导数(LVDP / dt)都是不断生成的计算压力信号。

2.5。梗塞大小估计

根据氯化三苯四唑梗塞尺寸测量(TTC)方法。再灌注后2小时,40毫升的1% (w / v) TTC在磷酸缓冲溶液注入到主动脉插管,和心脏样本存储在−70°C进行后续分析。部分冰封的心在2%多聚甲醛固定,放置两个封面,和数字成像使用Microtek ScanMaker 600 z。量化的梗塞区域的像素,使用了标准的NIH图像程序。梗塞大小量化,用像素表示(16]。

2.6。评估凋亡细胞死亡

免疫组织化学检测凋亡细胞进行了使用Tdt-mediated dUTP-biotin缺口末端标记(TUNEL)法(WI Promega,麦迪逊,美国)17]。短暂,孤立心脏实验后,心脏组织立即放入10%福尔马林和固定在自动组织修复机器。组织精心嵌入到熔化的石蜡在金属块。之前分析的组织细胞凋亡,样本切割并且放在载玻片。组织部分和二甲苯deparaffinized,清洗和水化,顺序和不同浓度的乙醇洗涤(绝对,95%,85%,70%,50%)。然后,TUNEL染色根据制造商的说明进行。荧光染色和荧光显微镜观看(AXIOPLAN2成像,卡尔蔡司缩微成像公司,纽约,美国)在520 nm绿色荧光的荧光素和620 nm propidium碘的红色荧光。凋亡细胞的数量统计,表示为肌细胞的人口总数的百分之一。

2.7。评估细胞内活性氧(ROS) CM-H₂DCFDA

因为白藜芦醇函数通过改变缺血/ reperfusion-mediated有害的氧化环境减少环境,细胞内ROS浓度与而言不啻决定₂DCFDA [5 - (6) -chloromethyl-2′, 7′-dichlorodihydrofluorescein二乙酸,乙酰酯][10μM;分子探针,尤金或][18]。DCF-DA的导数,额外的硫醇反应chloromethyl集团,提高化合物的能力与细胞内的组件,从而延长染色的细胞保留。染料是静脉注射,诱导缺血/再灌注之前,最后的实验中,荧光的水平是确定了ROS的生成通过测量荧光氧化产品CM-DCF细胞溶质,激发波长为480纳米,发射波长520 nm。

2.8。测定细胞内谷胱甘肽水平(谷胱甘肽)

自激活FoxO3-PINK1通路(谷胱甘肽)水平有直接关系的组织,我们确定心脏的细胞内谷胱甘肽活动(19]。总谷胱甘肽水平决定了谷胱甘肽测定装备从牛津大学获得生物医学研究,牛津,美国小姐。

2.9。免疫印迹分析

左心室的心被均质1毫升的缓冲区(25毫米Tris-HCl, 25毫米氯化钠,原钒酸盐1毫米,10毫米氟化钠、焦磷酸10毫米,冈田酸10毫米,0.5毫米EDTA, 1毫米PMSF和1 _protease抑制剂鸡尾酒)。匀浆是离心机在4°C 2000转10分钟上层清液离心机在10000 rpm在4°C 20分钟的上层清液胞质分数。胞质提取整除,快速冻结,直到使用存储在80°C。在胞质中提取总蛋白浓度测定用BCA蛋白质分析工具包(美国皮尔斯,罗克福德,IL) [20.]。蛋白质在sds - page分离和转移到硝化纤维膜。细胞膜被封锁在5%脱脂奶粉和探测主要抗体1:1000稀释过夜。取得了以下主要抗体从细胞信号技术(美国波士顿):Sirt1, Sirt3和Foxo3a。然而,PINK1,帕金,TOM20来自圣克鲁斯生物技术(圣克鲁斯、钙、美国)。乐队的蛋白质被发现使用辣根过氧化物酶共轭二次抗体(1:2000稀释)和免疫印迹发光氨试剂(圣克鲁斯生物技术)。GAPDH是用于胞质加载控制。乐队被数字化,进行光密度扫描使用标准NIH图像程序,和标准化的加载控制。

2.10。透射电子显微镜法

心肌的小样本控制、红外白藜芦醇,longevinex心固定在4%戊二醛处理。自噬体的正确识别通过透射电子显微镜(TEM),我们使用有用的笔记详细的两篇文章(21,22]。使用一个锇膜对比增强- - - - - -亚铁氰化物混合物在0.1甲次砷酸盐缓冲postfixation一步。随后,样本脱水、渗透和嵌入在环氧树脂812 60°C 48小时。光学显微镜进行1μm semithin部分沾1%甲苯胺蓝和数字图像记录使用CCD Axiocam HRcZeiss相机与AxioVision软件(德国卡尔蔡司成像解决方案GmbH) Eclipse E600尼康显微镜(尼康仪器,Inc .)。常规60纳米超薄部分用刀切一颗钻石,安装在formwar-coated网格,沾1%醋酸双氧铀和雷诺的柠檬酸铅。超薄部分检查使用Morgagni 286 TEM(范公司,埃因霍温,荷兰)60千伏。数字电子显微图与MegaView三世CCD记录使用iTEM-SIS软件(奥林巴斯,柔软的成像系统GmbH,德国)。

2.11。共焦显微成像技术和图像分析

心脏组织样本收集在实验结束时,固定在2%多聚甲醛缓冲(pH值7.4),嵌入式和冷冻O.C.T.化合物,受到cryosectioning。获得标本(5 -μ削减)免疫荧光分析处理(如前所述23]。主要抗体,Sirt3(兔免疫球蛋白g从圣克鲁斯生物技术公司),帕金(从Abcam兔免疫球蛋白),Foxo3a(从Abcam山羊免疫球蛋白),PINK1(从Abcam山羊免疫球蛋白),Tom20(从Abcam老鼠免疫球蛋白),和LC3(兔子和山羊免疫球蛋白圣克鲁斯生物技术公司)是用于优化稀释1:250。其次是孵化与二级fluorochrome-conjugated抗体和核复染色与赫斯特33342年(分子探针,Inc .,尤金或)稀释1:3000。第二抗体是驴免疫球蛋白对山羊了,兔子,老鼠免疫球蛋白和共轭Alexa萤石488,594年Alexa萤石,Alexa萤石647染料。消极的非特异性结合的控制包括正常驴没有主要抗体或单独使用二次抗体血清。标记标本被清洗,安装在Gelvatol(孟山都公司,圣路易斯,密苏里州),并放置在荧光显微镜的盖玻片。背景荧光测定的分析immunolabeled蛋白质利用样本图像的图像用二次抗体标记。共焦荧光显微镜蔡司LSM 7100被捕。数字图像的处理和分析进行了使用简单的PCI高性能成像软件(Compix Inc .)、滨松有限公司http://www.cimaging.net/)和图像软件(http://rsb.info.nih.gov/)。

3所示。结果

3.1。白藜芦醇的影响和Longevinex活性氧含量和细胞内谷胱甘肽浓度的心脏

细胞内ROS活动由监测水平的荧光通过测量荧光氧化产品CM-DCF细胞溶质如图1(一)。白藜芦醇和longevinex降低细胞内ROS浓度相同的程度上没有显著差异。细胞内谷胱甘肽浓度如图1 (b)。

3.2。白藜芦醇和缺血后心室Longevinex复苏的影响,减少梗塞大小和心肌细胞凋亡

表1显示缺血后的复苏心室功能如CF,房颤,LVDP, LVDP / dt孤立的心受到全球30分钟缺血再灌注的120分钟紧随其后。正如所料,白藜芦醇和longevinex治疗心脏对缺血/再灌注损伤保护就是明证改善缺血后房颤,LVDP, LVDP / dt与汽车相比治疗组(表1)。然而,没有明显差异白藜芦醇或longevinex治疗组。

白藜芦醇和longevinex治疗显著降低I / R-induced梗塞大小相比无毒控制(表1)。没有统计上显著的差异白藜芦醇和longevinex治疗组。随着梗塞大小是坏死和凋亡,我们估计采用TUNEL检测细胞凋亡。与梗塞大小一致,白藜芦醇和longevinex显著减少凋亡细胞的比例。

3.3。用共焦显微镜评估安排Mitophagy-Related蛋白质

应激反应和自噬蛋白Sirt3 PINK1,帕金,Foxo3a,最近提出了LC3调解线粒体网络的重构在各种各样的适应性反应2,3,5- - - - - -11,15,21]。这一领域的进步与发展密切相关的共焦荧光成像技术,它提供了大量可靠的数据相比,免疫印迹结果评估核分数相同的蛋白质(2,18]。在先前的研究中,我们报告增加Sirtuins蛋白和Foxo3a蛋白质的动物喂食了白藜芦醇或longevinex决心利用免疫印迹分析的组织标本(15]。因此,在这项工作我们使用共焦荧光成像技术评估的空间定位,Sirt3, PINK1,帕金,Foxo3a, LC3在梗塞的感兴趣的区域(ROI)。

在第一组实验中,分析了心脏标本的地位Sirt3和Foxo3a在细胞核和线粒体。图中给出的数据2显示免疫反应性升高,Sirt3(绿色通道)标本处理白藜芦醇或longevinex和I / R(图2、面板b2和c2)比I / R治疗(图2面板a2)。Foxo3a免疫荧光分析结果显示存在的(红色通道)的原子核(荧光蓝色通道)的效果ROI(图2,面板a3、a4, b3, b4, c3, c4)。然而,Foxo3a免疫荧光的标本与白藜芦醇治疗组或longevinex显示更高colocalization Sirt3免疫荧光(出现在黄色的图2b4,面板和c4)。这种效应提出了一个可能性,Sirt3参与upregulation Foxo3a线粒体,自从Sirt3位于细胞质和线粒体(11,21]。在这些组织的空间colocalization Sirt3和Foxo3a部分是密切相关的网站线粒体疾病由共焦分析(图2)。

在第二组实验中,我们进行了图像分析的线粒体裂变,PINK1 /帕金mitophagy信号蛋白结合upregulation自噬小体的形成取决于LC3的共焦成像,自噬标记。图像呈现在图3(面板a1a2 b1 b2和c1)显示,线粒体的表达增加PINK1 /帕金梗塞的地区的心对待白藜芦醇或longevinex其次是I / R比未经处理的I / R组的心。预测的线粒体PINK1 /帕金空间(图与Foxo3a的预测因素3,电池板a1、b1和c1)。此外,TOMO20也与线粒体的帕金(图3帕金,电池板b2和c2),多功能E3泛素连接酶,可以调节自噬适配器蛋白质之间的相互作用p62 / SQSTM1 sequestosome-1无序线粒体和进一步与自噬小体LC3-II提出最近[5,9,10]。免疫荧光图像的叠加,Sirt3(绿色),TOM20(红色)和原子核(蓝色)面板所示(一个),(b)和(c)的人物4揭示了线粒体分裂与白色箭头指示板(b)和(c)。同样,免疫荧光图像的叠加LC3(绿色),TOM20(红色)和原子核(蓝色)板(d)的图所示4也揭示了线粒体裂变白色箭头所示。

确认的含义LC3-mediated mitophagy机制激活后的一系列事件,PINK1 /帕金级联,线粒体分裂的实验小组分析colocalization LC3 TOM20和PINK1。这些分析的结果在图所示5。提出的数据表明,白藜芦醇治疗和longevinex上调mitophagy通路I / R后能够促进受损的线粒体的重构。利用immunfluorescence共焦成像获得的数据被(我)的结果证实了免疫印迹证实Sirt1的表达增加,Sirt3, Foxo3a, PINK1,帕金蛋白质白藜芦醇和longevinex-treated实验(图组7),(2)透射电子显微镜显示广泛的存在mitophagy resveratrol-treated标本(参见下一节)。

3.4。透射电子显微镜法

白藜芦醇和longevinex-treated样本的电子显微镜检查显示几乎正常的超微结构的外观和众多自噬小体的出现在不同的成熟阶段。早期的自噬空泡仍然包含可识别的细胞器。一般来说,线粒体自噬小体封闭单一或组合层状结构和胞质内容(图6)。电子显微镜检查的白藜芦醇,longevinex-treated样本显示几乎正常的超微结构及其存在众多的自噬小体不同的成熟阶段。早期的自噬空泡仍然包含可识别的细胞器。线粒体自噬小体将单个或组合,层状结构和胞质内容(图6)。

3.5。免疫印迹

然后我们对切片进行免疫印迹获得每个实验演示的衬衫的表情后,foxo,帕金,粉红色。如图7白藜芦醇和longevinex诱导Sirt1的表达,Sirt3, Foxo3a, PINK1,帕金相同的程度。

3.6。统计分析

心肌功能参数的值,和梗塞总量和梗塞大小都表示为均值的平均标准误差(SEM)。方差分析测试随后Bonferroni调整是第一个进行测试的平均值之间的任何差异组。如果建立了组间差异,治疗组的值与对照组的修改t以及。结果被认为是重要的如果。

4所示。讨论

我们的研究结果表明,白藜芦醇和白藜芦醇longevinex修改乙酰化物,Sirt3,然后激活FoxO3导致粉1 /帕金通路的激活线粒体分裂和其余mitophagy。我们纯粹的白藜芦醇对longevinex相比,因为在某些情况下发现longevinex优于白藜芦醇。例如,不同于白藜芦醇,longevinex(修改白藜芦醇)表现出没有毒性作用(毒物兴奋效应)即使在较高的浓度。

共焦显微镜揭示colocalization Sirt3 Foxo3a,并进一步Foxo3a帕金。线粒体发生裂变随后mitophagy紧随其后。有趣的是,mitophagy与PINK1相关联。免疫印迹结果也符合共焦显微镜的结果。白藜芦醇和longevinex导致类似程度的心脏保护。

克利斯托家族的NAD +端依赖蛋白去乙酰酶抑制剂,通过脱乙酰作用调节生理功能的许多目标蛋白质包括抗衰老的基因。Sirt1, Sirt3是本地化的两个重要sirtuins蛋白在两个不同的亚细胞的隔间,细胞核和线粒体,分别,我们以前的研究表明,衬衫1和Sirt3是两个合作伙伴互动[24),被白藜芦醇激活或红酒25]。白藜芦醇的作用一直猜测一段时间因为白藜芦醇可以激活Sirt1,但Sirt1在衰老的作用不是完全定义(26]。最近的一项研究表明,Sirt1, Sirt3 HSP70分子有一个共同的目标,在他们的分子伴侣对各种不利条件下发挥保护作用[27]。HSP70老龄化相关的蛋白质,HSP70的减少导致衰老在各种生物系统和衰老相关疾病(28]。除了Sirt1 Sirt3参与自噬,老龄化相关过程(29日]。

最近的一项研究表明,Sirt3与daf-16 Foxo3a同系物的线粒体以及增加Foxo3a依赖基因表达(30.]。众所周知,Sirtuins蛋白,特别是Sirt1,与FoxO基因家族蛋白(31日]。FoxO家族转录因子包括Foxo3a人类daf-16秀丽隐杆线虫基因的同源染色体,主调节器的多尔形成和贡献在线虫寿命的规定(32]。我们共焦显微镜的照片清楚地表明,Sirt3身体与Foxo3a交互,这表明,Sirt3可能是线粒体监测因素检测代谢失衡,因为Foxo3a控制线粒体代谢和氧化还原平衡33]。许多最近的研究表明,Foxo3a基因与人类寿命自老化Foxo3a基因型和表型与长寿男性和女性表现出一些生物标记表明更大的胰岛素敏感性和Foxo3a GG基因型纯合性(34]。同样的研究表明,五个候选基因分析显示Foxo3a无疑是主要的长寿基因。事实上,Foxo3a基因的变体是很多人的共同特征活过100年35]。

有趣的是,Foxo3a-dependent PINK1监管协调生存信号在某些情况下,如细胞因子不足(36]。PINK1是必不可少的prosurvival因素诱导的氧化应激反应(37]。这项研究表明Foxo3a控制PINK1转录在老鼠和人类细胞受到生长因子不足,这种监管是对通过进化保存FoxO绑定元素。上述研究[38]表明,诱导prosurvival因素像PINK1 Foxo3a可能允许保护细胞。事实上我们的结果证明白藜芦醇/ longevinex心肌保护,容易改变缺血/ reperfusion-mediated氧化环境减少环境和提高谷胱甘肽。事实上失去PINK1引起线粒体功能缺陷和氧化应激(敏感性增加39]。最近的一项研究表明,PINK1是必不可少的正常心脏功能和拥有一个独特的nonredundant函数在心脏组织内稳态的监测和维护40]。这项研究表明,PINK1^−−/老鼠开发心脏肥大和LV功能障碍2个月时增加氧化应激和线粒体功能障碍。PINK1早就知道,一个高度保守的帕金森病易感性基因(41),提供了线粒体功能障碍和氧化应激之间的联系在帕金森病42]。

线粒体动力学是由一个共同的监管涉及PINK1-PARKIN的途径。最近的研究表明PINK1-PARKIN通路的作用线粒体质量控制通过促进mitophagy [43]。PINK1稳定在受损的线粒体,然后新兵帕金线粒体外膜主要通过mitophagy[移除受损的线粒体44]。先前的研究还揭示了一个功能性PINK1-PARKIN和线粒体中国通路之间的关系暗示有缺陷的线粒体动力学(45]。我们的研究表明,白藜芦醇激活PINK1-PARKIN通路的激活后续Sirt3-Foxo3a通路等PINK1-PARKIN通路的激活线粒体分裂导致mitophagy平行。聊聊和同事的一个优雅的研究表明,帕金之前转移到线粒体诱导mitophagy [46]。然而,目前尚不清楚如何PINK1-PARKIN途径与线粒体中国合作途径导致mitophagy的感应。Mitophagy是一种细胞修复机制,与衰老有密切关系(47]。

总之,本研究的结果表明,白藜芦醇和白藜芦醇longevinex修改减少ROS和维持谷胱甘肽,可以诱导信号通路包括Sirt3-Foxo3a-PINK1-PARKIN-Mitochondrial fusion-fission-mitophagy。所有成员在这个通路与衰老过程密切相关。结果进一步表明,白藜芦醇和longevinex触发线粒体的抗衰老的途径包括Sirt3-Foxo3a-PINK1-PARKIN-Mitochondrial fusion-fission-mitophagy。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究的部分支持由国家卫生研究院HL 33889 HL 22559, HL 34360。礼物的样本longevinex从白藜芦醇伙伴,美国承认。

引用

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