玉兰提取物（BL153）心从脂质蓄积引起保护心脏的氧化损伤，炎症和细胞死亡的高脂肪食物喂养的老鼠

抽象的

玉兰作为草药材料从获得厚朴已发现在抗炎，抗氧化应激和抗痘病方面发挥着重要作用。本研究旨在调查效果玉兰对肥胖相关的脂质积累，炎症，氧化应激和凋亡在心脏提取物（BL153）。C57BL/6 mice were fed a low- (10 kcal% fat) or high-fat (60 kcal% fat) diet for 24 weeks to induce obesity. These mice fed with high-fat diet (HFD) were given a gavage of vehicle, 2.5, 5, or 10 mg/kg body weight BL153 daily. The three doses of BL153 treatment slightly ameliorated insulin resistance without decrease of body weight gain induced by HFD feeding. BL153 at 10 mg/kg slightly attenuated a mild cardiac hypertrophy and dysfunction induced by HFD feeding. Both 5 mg/kg and 10 mg/kg of BL153 treatment significantly inhibited cardiac lipid accumulation measured by Oil Red O staining and improved cardiac inflammation and oxidative stress by downregulating ICAM-1, TNF-α， pai - 1,3 - nt和4-HNE。TUNEL染色显示，BL153处理可改善线粒体caspase-3非依赖性细胞死亡途径诱导的细胞凋亡。本研究表明，BL153通过预防高脂饮食诱导的心脏脂质积聚、炎症、氧化应激和细胞凋亡来减轻高脂饮食引起的心脏损伤。

1.介绍

近年来，肥胖人数的数量显着增加。肥胖通常因暴饮暴食和缺乏足够的运动而导致，这是一个日益增长的全球健康问题[1］.肥胖与许多心血管疾病（CVD）有关。高脂血症，炎症，氧化应激，心肌细胞凋亡，脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗是糖尿病和肥胖患者中增加CVD的重要病变因素[2-4.］.目前，糖尿病及其并发症有许多治疗策略，如血糖管理，饮食控制和运动[5.］.然而，没有一种单一的方法能够有效地预防肥胖相关的心血管疾病。

天然产物显著降糖和减肥的功效，但没有毒性作用，是预防和治疗目的[非常有吸引力6.］.厚朴是一种天然产品，在韩国用于糖尿病的经验性治疗[7.]和厚朴酚（HON）和厚朴酚（MAG），4-O-甲基和厚朴酚和倒卵形醇，从植物茎皮中分离得到玉兰植物，被认为是主要的生物活性成分[8.］.最近，研究表明了成分玉兰如HON和MAG有抗炎作用[9.-11.]氧化的[12.那13.]和-apoptotic效应[13.那14.］.此外，另一项研究表明，在2型糖尿病模型中，MAG减少了2型糖尿病模型中的血糖和血浆胰岛素水平，而不会改变体重[15.]和3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取增加[16.］.但是，效果厚朴在HFD诱导的肥胖核心上仍然不清楚。

在本研究中，我们调查了是否厚朴提取物可防止HFD诱导的肥胖小鼠心脏脂质积聚、炎症、氧化应激和细胞凋亡。

2.材料和方法

2.1。玉兰提取(BL153)

玉兰提取物（BL153）通过的Bioland有限公司（忠南，韩国）中制备并溶解于0.5％乙醇如先前报道[17.］.

2.2。动物模型

C57BL/6J male mice, 8 weeks of age, were purchased from the Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine) and housed in the University of Louisville Research Resources Center at 22°C with a 12 h light/dark cycle with free access to standard rodent chow and tap water. All experimental procedures for these animals were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee of the University of Louisville, which is compliant with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals published by the US National Institutes of Health (NIH Publication no. 85-23, revised in 1996).

将25只小鼠随机分为5组，每组5只，如下所示：Ctrl（对照）组，喂食对照饲料10只 来自脂肪的kcal%（D12450B，研究饮食公司，3.85 kcal/g），灌胃给药（0.5%乙醇）；HFD组，饲喂60%的高脂饲料（HFD） 来自脂肪的kcal%（D12492，研究饮食公司5.24 kcal/g）并灌胃给药；HFD+2.5 mg/kg组，喂HFD，灌胃2.5 mg/kg BL153的mg/kg体重；HFD+5 mg/kg组，喂HFD，灌胃5分钟 BL153的mg/kg体重；HFD+10 mg/kg组，喂HFD，灌胃10分钟 mg/kg体重的BL153。所有小鼠均喂食相应的饮食，同时给予BL153或上述溶媒治疗24周。分别每天或每周监测能量摄入和体重。在胰岛素耐受性试验、血压和超声心动图测量后，处死小鼠。心脏为分离并称重，收集血浆。根据饮食公式（D12450B或D12492，研究饮食公司）计算平均能量摄入：每只小鼠/天（kcal）=（食物（g）摄入量/笼/天）×3.85（对照饮食）或5.24（HFD）/（小鼠/笼）。

2.3。腹膜内胰岛素耐受性测试（IPITT）

高脂饲粮饲喂24周后进行IPITT试验。IPITT [18.]， 老鼠 （per group) were fasted overnight (14 h), weighed, and then injected with human insulin (Humulin R; Eli Lilly, Indianapolis, IN) intraperitoneally at a dose of 1 unit/kg body weight. Blood glucose levels at 0, 15, 30, 60, and 120 min after insulin injection were measured using a FreeStyle Lite glucometer (Abbott Diabetes Care, Alameda, CA). Area under the curve (AUC) was calculated by the trapezoid rule for the insulin tolerance curve using Origin 7.5 software (OriginLab Corporation, Northampton, MA).

２.４.无创血压(BP)

BP由尾套体积描记法使用CODA6无创血压监测系统（肯特科学，托林顿，CT）测量如先前报道[19.］.老鼠 （每组）限制在塑料管抑制器中。闭塞和体积压力记录（VPR）袖口被置于尾部，并且在开始BP测量之前，使小鼠适应约束剂5分钟。在5分钟的适应期后，测量BP 10个适应循环，然后测量20个测量循环。通过加热垫在适应循环期间加热小鼠以确保足够的血液流向尾部。在整个测量方案中密切监测动物，并在完成测量方案时尽快从约束中移除。在对BP测量训练训练三天之后，进行了正式的测量，收集了收缩的，平均值，舒张BP和心率数据。

2.5。超声心动图

如在先前的研究中所述检测到的超声心动图（回声），用于阿佛丁麻醉配备有高频繁超声波探头（RMV-707B）通过高分辨率成像系统的小鼠（VEVO 770，VisualSonics，加拿大）20.］.老鼠的胸部(每组）用化学毛发去除剂进行处理，以减少超声衰减。获得胸壁长轴和短轴视图。左心室（LV）尺寸和壁厚从胸骨间短轴M模式图像确定。收集麻醉心率。同时，通过Vevo770软件计算了射血分数（EF），分数缩短（FS）和LV质量。最终数据表示10个心脏周期的平均值。

2.6。油红O染色观察心脏脂质积聚

冷冻冻（10. μm) from OCT-embedded heart tissue samples were fixed in 10% buffered formalin for 5 min and slides were washed in water. Then the slides were immersed in 60% isopropanol for 30 s and incubated in Oil Red O solution for 1 h at room temperature. The slides were washed with 60% isopropanol twice and then counterstained with hematoxylin (DAKO, Carpinteria, CA, USA) for 30 s. Excess hematoxylin was washed in water. A Nikon microscope (Nikon, Melville, NY) was used to capture the Oil Red O-stained tissue sections.

2.7。血浆甘油三酯定量

血浆中甘油三酯的浓度根据在甘油三酯中的比色测定试剂盒（Cayman Chemical公司，CA）提供的制造商的指示来测量。

2.8。末端脱氧核苷酸转移酶介导的DUTP缺口末端标记（TUNEL）测定

在心脏凋亡细胞核通过TUNEL染色使用ApopTag原位试剂盒（Chemicon公司，蒂梅丘拉，CA）检测。心脏组织固定在中性缓冲的10％福尔马林，脱水在梯度醇系列，包埋在石蜡中，并在4切片 μm。根据制造商的说明，使用脱碱化和水合载玻片用于TUNEL染色。在从一只小鼠中的三个载玻片中的每一个载有至少五只小鼠（如图所示）中的每一个载玻片中的每一个，在每组中的每一个载玻片的高功率场（HPF，20x）中计数在高功率场（HPF，20x）下计数。如下所述，每次HPF呈现为TUNEL阳性核以前的研究[21.］.

2.9。Western blot检测

简单地说，用RIPA裂解缓冲液（加州圣克鲁斯生物技术公司）均质心脏组织。提取总蛋白质并在SDS-PAGE凝胶上分离，然后将蛋白质转移到硝化纤维素膜（加州大力士Bio-Rad公司Bio-Rad公司）上。用5%脱脂奶粉封闭膜1小时 h，然后在4°C下与以下主要抗体孵育过夜：细胞间粘附分子1（ICAM-1，Santa Cruz Biotechnology，CA），肿瘤坏死因子α（TNF-α，Abcam公司，剑桥，MA），纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1，BD Bioscience公司，火花，MD），3-硝基酪氨酸（3-NT，Millipore公司，比尔里卡，MA），4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE，阿尔法诊断国际，圣安东尼奥，德克萨斯州），B细胞淋巴瘤2（BCL2）和BCL2相关X蛋白（BAX）（Cell Signaling公司，MA），切割的胱天蛋白酶-8（Cell Signaling公司，MA）那apoptosis inducing factor (AIF) (Cell Signaling, MA), caspase-12 (Exalpha Biologicals, MA), C/EBP homologous protein (CHOP; Santa Cruz Biotechnology, CA) GAPDH (Santa Cruz Biotechnology, CA), and cleaved-caspase-3 (Cell Signaling, MA). After three washes with Tris-buffered saline (pH 7.2) containing 0.1% Tween 20 (TBST), membranes were incubated with appropriate secondary antibodies for 1 h at room temperature. Antigen-antibody complexes were then visualized using an enhanced chemiluminescence kit (Thermo Scientific, Rockford, IL) [22.］.

2.10。脂质过氧化物的定量分析

通过检测通过在脂质过氧化物化合物的酸水解过程中形成的丙醛（MDA）的量反映的硫氨基吡甲酸（TBA）反应性来测量脂质过氧化物浓度。反应混合物包括20 μ大号8.1％十二烷基硫酸钠，50 μl蛋白质样品，210 μTBA 0.571%， TBA 150μL 20％乙酸溶液（pH 3.5）。每个样品都重复。将反应混合物在90℃温育1小时。在冰上冷却后，100 μL添加蒸馏水，并在4000℃下离心 每分钟15转 最小值。然后在540处测量每个样品的吸光度 用150μm的波长测量波长 μl微孔板读卡器上的上清液。

2.11。统计分析

从每组5只小鼠收集数据，并如图所示呈现为±SD。我们使用Image Pro Plus 6.0软件（媒体Cyber​​netics，Bethesda，MA）来识别正染色和图像量码5.2软件（GE Healthcare Bio-Sciences AB）以分析Western Blot。通过单向ANOVA对不同组进行比较，然后使用Tukey的对成对重复比较使用Tukey的Teals 8.0实验室数据分析和图形软件（Origin Lab Corporation，Northampton，MA）进行。统计显着性被认为是．

结果

3.1。BL153对HFD饲料小鼠体重和能量摄取的影响

与对照饮食饲养组相比，HFD逐渐喂养并显着增加了HFD组体重（图1（a））.与HFD组相比，低剂量BL153 (2.5 mg/kg)处理对HFD喂养诱导的体重增加没有显著影响(图2)1（a））.Both 5 mg/kg and 10 mg/kg of BL153 treatment slightly increased the body weight between 8 and 21 weeks compared to HFD group (Figure1（a））.能量摄入为每个组计算，并将其结果发现，在HFD的能量摄取饲喂的小鼠比对照饮食喂养的小鼠的显著更高（图1（b））.BL153治疗对HFD诱导的能量摄入变化没有显着影响（图1（b））.HFD喂养显著增加心脏重量（图1（c））和BL153政府也对HFD没有显著影响增加心脏重量（图1（c））.

3.2。BL153对HFD诱导的胰岛素抵抗的影响

为了评估长期给药BL153对全体糖代谢的影响，在HFD喂养后24周进行IPITT。HFD喂养显著降低HFD组胰岛素敏感性，而5 mg/kg和10 mg/kg的BL153略有预防HFD诱导的胰岛素敏感性降低(图)1（d）和1（e））.

3．3.BL153对hfd所致心功能改变的影响

超声检查发现高脂饮食轻微但无显著性心功能下降，包括LVID增加;d(左室舒张末期内径)，LVID;s(左室收缩期末直径)，左室容积;s(左室收缩期末容积)，左室容积;d(左室舒张末期容积)、左室质量、射血功能下降和分数缩短。BL153 (10 mg/kg)可预防hfd引起的心功能改变(表11）.与对照组饲粮喂养组相比，HFD和BL153处理对舒张压、收缩压、平均血压和心率均无显著影响(见表1)1）.

3.4.BL153减弱HFD诱导的心脏脂质积聚

慢性肥胖与全身和器官特异性脂质代谢紊乱有关[23.］.如预期的那样，高脂饲料组血浆甘油三酯水平较对照组显著升高。与高脂饲料组相比，BL153仅在10 mg/kg剂量时显著降低了血浆甘油三酯水平(图3)2（a）)相应地，油红O染色显示，与对照饮食喂养组相比，HFD显著增加心脏脂质积累。与HFD喂养组相比，BL153在所有剂量水平下的给药均显著但并非完全阻止HFD喂养诱导的心脏脂质积累（图2（b））.

3.5。BL153减毒HFD引起的心脏炎症

在肥胖的啮齿动物和人类中，炎症升高，这也是胰岛素抵抗发展的一个重要因素[24.］.因此，我们发现炎症标志物在心脏组织。我们发现，高脂喂养显著增加心脏ICAM-1，TNF-αα和PAI-1在HFD喂养小鼠中的表达（图3.）和BL153显着抑制炎症标志物上调，而观察到3个剂量水平之间没有显着差异（图3.）.

3.6。BL153减毒诱导的HFD诱导的心脏氧化应激

肥胖与氧化应激的心脏和肝脏[相关25］.因此，我们研究了BL153政府能否防止喂养HFD诱导的氧化应激。我们测量氧化应激，包括3-NT，4- HNE和MDA的制造商，并且发现3-NT，4- HNE积累（图4（a）），和MDA（图4（b）) in the heart was significantly enhanced by HFD feeding in HFD group, and both 5 mg/kg and 10 mg/kg of BL153 significantly prevented HFD-induced cardiac oxidative stress accumulation (Figures4（a）和4（b））.

3.7。BL153可预防hfd诱导的心脏凋亡细胞死亡

据了解，与肥胖症相关的心脏脂质积累和氧化应激是心肌细胞死亡和功能障碍的重要贡献者在啮齿动物和人26］.在目前的研究中，Tunel染色检测心细胞死亡（图5.）.我们发现，在HFD喂养的小鼠中，HFD喂养显著地诱导了心脏细胞死亡，而BL153处理显著地，即使不是完全地，在所有三个剂量水平的BL153处理小鼠中都能防止HFD诱导的心脏凋亡细胞死亡。

内质网（ER）和/或线粒体相关的细胞死亡途径可以在不同的病理条件下参与心脏细胞死亡[27那28］.为了研究可能参与hfd诱导的心脏凋亡细胞死亡的信号改变，我们采用Western blot方法检测内质网应激和线粒体相关细胞死亡通路相关的分子标志物(图)6.和7.）.有趣的是，HFD喂养与BL153治疗无关没有显着影响ER应激相关细胞死亡标志物，包括Caspase-12，Chec和Celeaved-Caspase-3（图6.），表明HFD诱导的心脏凋亡与ER应激相关细胞死亡信号无关。虽然HFD饲养显着增加了线粒体相关的心脏细胞死亡信号，包括在HFD组中的切割 - caspase-8和Bax至Bcl-2表达比的上调，并且BL153处理完全防止了HFD诱导的这些心脏细胞死亡信号（图7.）.AIF从线粒体活化凋亡性细胞死亡的释放是独立的caspase-3途径的[29］.Western印迹结果显示，HFD喂养显著升高心脏AIF表达在HFD送入心和BL153完全防止HFD诱导的心脏AIF上调（图7.），这表明HFD诱导的心肌细胞死亡主要是归因于线粒体相关的途径和AIF /胱天蛋白酶-8 / Bax蛋白/ Bcl-2的凋亡级联为BL153预防HFD诱导的心肌细胞凋亡的关键目标。

4.讨论

本研究表明，喂养HFD的小鼠发育肥胖表型，其特征在于血液中体重增加，胰岛素抵抗力和高水平的甘油三酯。对BL153的处理略微改善胰岛素抵抗和体重降低。HFD饲养也导致心脏组织中的显着脂质积累，伴有轻度心脏肥大和轻微的心脏功能变化（表1），以及心脏炎症的显著增加（图3.），氧化应激（图4.）和心脏细胞死亡（图5.)BL153的治疗显著预防了上述心脏有害变化（图3.-5.）.

有几项研究调查了高脂饲料诱导和基因操纵啮齿动物模型中的心脏脂肪毒性[30-32］.Rats fed 60 kcal% fat diet for 6 weeks slightly elevated cardiac triglyceride levels [33］.我们发现通过油红液染色的心脏脂质积累增加了六倍倍，在小鼠中喂养24周的HFD喂养后，表明长期暴露于HFD可以诱导显着的心脏脂质积累。有趣的是，用BL153治疗明显减弱HFD喂养诱导的心脏脂质积累（图2）.这是第一个表明BL153在hfd诱导的肥胖中发挥心脏脂质代谢调节作用的研究。

肥胖与心肌肥厚和心功能障碍有关，这在很大程度上归因于多种病理生理条件，如慢性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和心肌细胞凋亡[34-36］.高脂饲料诱导的脂质积累诱发了动物心脏氧化应激、炎症，最终导致心脏功能障碍[37］.众所周知，氧化应激的作用在许多心血管疾病中假设[38］.反应性氧物种可以促进炎症，反之亦然，均诱导凋亡细胞死亡[39那40］.玉兰成分包括HON和MAG已被评估为抗氧化剂[41那42]和抗炎剂[10.］.我们的研究还展示了第一次用BL153治疗显着改善了HFD诱导的心脏炎反应，包括降低PAI-1，TNF-α和ICAM-1表达（图3.）和包括3-NT，4- HNE和MDA积累降低了氧化应激（图4.)，从而预防高脂饮食引起的轻度心肌肥厚和心功能改变(表1）.的消炎和抗氧化机制玉兰经证实，该提取物与一氧化氮(NO)的产生、诱导型NO合酶(iNOS)、TNF-的表达有关α和环氧合酶，和NF-的活化κB (43那44］.

常用提出的机制为脂质诱导的心肌细胞死亡是通过由半胱天冬酰胺的活化，由脂质代谢，使产物的有效促细胞凋亡，其提升iNOS的表达，从而提高NO和过氧亚硝酸盐的形成[45］.培养的新生大鼠心肌细胞与棕榈酸的温育导致在这些细胞中的氧化的脂肪酸的能力的降低，增加了在蜂窝丙二酰-CoA，和相比，在孵育肌细胞中AMP-活化的蛋白激酶（AMPK）的活性降低油酸的存在下[46］.虽然棕榈酸酯降低脂肪酸的氧化代谢，但它增加细胞内甘油三酯和神经酰胺的形成[46］.神经酰胺形成的增加与细胞凋亡的增加以及许多细胞系统中caspase-3活性和dna阶梯的增加有关[46］.我们的TUNEL染色结果表明心脏脂肪累积显著增强心肌细胞凋亡（图5.)，与以往的报告一致[47］.然而，作为ER压力的制造商，蛋白质和Caspase-12的蛋白质水平在所有群体中相似（图6.）.我们也没有观察到caspase-3切割的任何显著变化(图)6.）.因此，本研究中HFD诱导的心脏凋亡细胞死亡途径可能是ER应激和Caspase-3独立的[48］.Relling等。已经证明，HFD馈送引起的心脏功能障碍的线粒体依赖性[48］.我们之前的研究也表明，高血糖源性氧化应激介导线粒体细胞色素c介导的caspase-3激活通路，在糖尿病诱导的心肌细胞死亡中发挥重要作用[49那50］.与一致性，这里心脏脂质积累，发现诱导与线粒体细胞死亡途径相关的心脏凋亡性细胞死亡，通过Bax蛋白的增加的表达比率与增加的表达AIF一起示于Bcl-2表达。一些研究也已经表明的事实是细胞死亡的诱导是胱天蛋白酶-3在独立体外和体内[51-53］.以前的研究和我们的研究结果表明，通过上调炎症和氧化应激与Caspase-3独立途径相关的心脏脂质积累诱导的细胞死亡。

金等人。表明，MAG，在主要生物活性成分之一玉兰extract, at the dose of 10 mg/kg via intraperitoneal injection prevented myocardial ischemia and reperfusion injury through prevention of cardiomyocytes apoptosis [54］.与本研究一致，我们的研究还首次证明，BL153通过预防心脏脂质积聚引起的心脏炎症和氧化应激，显著抑制HFD喂养诱导的心脏凋亡细胞死亡。

综上所述，我们的研究表明，BL153通过预防HFD诱导的心脏脂质积聚、炎症、氧化应激和线粒体caspase-3独立的细胞死亡途径来减轻HFD相关的心脏损伤。

利益冲突

提交人声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

鲁才、陈强和谭毅构思并设计了实验。孙伟霞、张志国和陈强进行了实验。孙伟霞、陈强和张志国分析了数据。傅耀文、杨铮、Ki-Soo Kim、Ki-Ho Kim和Young Heui Kim提供了试剂/材料/分析工具。张志国、谭毅、鲁才、姚文Fu、 杨铮、Ki-Soo Kim、Ki-Ho Kim和Young Heui Kim撰写并审阅了这篇论文。孙伟霞和张志国对这项研究也做出了同样的贡献。

致谢

这项研究是由忠北科技园格兰特生物国际合作研究，通过忠清北道省资助的部分支持，韩国，对于“筛选抗糖尿病和/或肥胖自然提取的化合物路易斯维尔和爱奥乐有限公司的大学之间的合作项目，”由爱奥乐有限公司（10-0826爱奥乐），温州医学院的研究发展基金（QTJ 13007），由美国糖尿病协会青年教师奖（1-13-JF-53），以及国家资助中国自然科学基金和温州市重点科技发展规划纲要（81273509，81370318，20100001）。

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