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氧化医学和细胞寿命
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氧化医学和细胞寿命/2014年/文章
特殊的问题

Oxide-related氮氧化应激和氧化还原状态在健康和疾病

把这个特殊的问题

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体积 2014年 |文章的ID 149627年 | https://doi.org/10.1155/2014/149627

默罕默德·a . Abdelmegeed Byoung-Joon歌, ”功能角色的蛋白质硝化在急性和慢性肝脏疾病”,氧化医学和细胞寿命, 卷。2014年, 文章的ID149627年, 21 页面, 2014年。 https://doi.org/10.1155/2014/149627

功能角色的蛋白质硝化在急性和慢性肝脏疾病

默罕默德·a . Abdelmegeed1和 Byoung-Joon歌1

1部分的分子药理学和毒理学实验室膜生物化学和生物物理学、酒精滥用与酒精中毒研究所,9000洛克维尔派克,贝塞斯达,MD 20892 - 9410,美国

学术编辑器:丹妮拉Giustarini
收到了 2014年2月12日
修改后的 2014年04月01
接受 2014年04月04
发表 2014年4月30日

文摘

一氧化氮,结合超氧化物时,产生过氧硝酸盐,这是一个重要的调停人的疾病,包括各种肝脏疾病。过氧亚硝基可以修改酪氨酸残基(s)的许多蛋白质导致蛋白质硝化,这可能会改变每个目标蛋白质的结构和功能。各种蛋白质组学和免疫学方法包括质谱结合高压液相色谱和2 d页面已经被用来确认和描述蛋白质硝化病理组织样本以确定他们的角色。然而,这些方法包含一些技术问题,如低效率的检测数量有限的硝化蛋白质和劳动intensiveness。因此,一个系统的方法来有效地识别蛋白质硝化和描述它们的功能角色可能会剥离的新见解对肝脏疾病的病理生理学机制的理解,后续开发新疗法。本综述的目的是简要描述肝疾病的机制。此外,我们专门描述一个系统化方法来有效地识别蛋白质硝化研究他们的因果角色或功能的后果在促进急性和慢性肝脏疾病,包括酒精和非酒精性脂肪肝疾病。我们最后讨论转化研究应用程序通过分析蛋白质硝化在评价药效的潜在有益因素的预防或治疗各种疾病在肝脏和其他组织。

1。介绍

一氧化氮(NO)是一种常见的自由基,通过酶和非酶的合成反应在不同的细胞和组织。不也是一个非常重要的细胞内信号分子在所有脊椎动物甚至植物中。没有保持酶的合成是通过三种不同亚型的NOS(一氧化氮合酶),即NOS1, NOS2, NOS3 [1]。神经元NOS nNOS或NOS1表达大脑中大量(2,3]。NOS2,称为诱导NOS(间接宾语),是各组织对促炎细胞因子诱导后氧化应激在病理条件下或接触有毒的物质(4]。NOS3,称为内皮没有合酶(以挪士),通常表示在血管内皮细胞和相关的质膜(4]。因此,三号同功酶后被命名为组成型表达在某些组织(nNOS和以挪士)或后表达机制(间接宾语)。虽然NOS1和NOS3可以通过细胞间钙和钙调蛋白被激活,NOS2完全可以诱导钙的正常水平(4]。没有反应,产生的是由两个连续的步骤:(1)胍基氮精氨酸的羟基化,导致中间的生成Nω-hydroxy-L-arginine(名字),(2)名字然后氧化没有L-citrulline [5]。没有本身并不是高活性因为没有氧气分子之间的中间分子(O2)和氮(N2)[4]。没有半衰期很短;然而,它可以自由扩散穿过细胞膜6]。经典不相关信号的激活可溶性鸟苷酸环化酶(国网公司),随后环鸟苷酸- (cGMP)依赖的蛋白激酶(7]。越少,模不相关信号通路不绑定在线粒体和细胞色素c氧化酶cGMP-independent NO-related转译后的修改(天车),分别为(7]。

有许多形式的没有是可以互换的,导致生产的活性氮物种(RNS)如nitrosonium阳离子(没有+),硝酰激进的(没有·)、硝酰离子(没有- - - - - -),亚硝酸盐 硝酸, 和一氧化二氮(N2O)。这些中间体提供了不分子作为一个独特的信号分子,可以在细胞内或与相邻细胞不需要的受体(6]。二次等氮的氧化物的生成过氧亚硝基(ONOO- - - - - -(),还有亚硝基硫醇分解得到国家交响乐团)也可以产生不同的生物效应与细胞大分子通过交互(如DNA、脂质和蛋白质),如图1。过氧亚硝基可以刺激硝化酪氨酸(酪氨酸)残留(s)年代亚硝基化作用的半胱氨酸残基,从而导致改变蛋白质的结构和功能(8,和引用)。二氧化氮(不2)也可以与其他氧化剂如超氧化物自由基 H2O2和过渡金属中心各heme-containing蛋白质,导致生产过氧硝酸盐,硝酸盐酪氨酸残基的各种蛋白质生成3-nitroTyr (3 nt),这是被广泛接受的脚印形成过氧亚硝基(9- - - - - -11]。活性氧(ROS)包括超氧化物自由基可以从各种来源,包括线粒体电子传递链(等)和其他细胞NADPH氧化酶和髓过氧物酶等酶或嗜酸性粒细胞氧化酶在免疫细胞(即。细胞,巨噬细胞和中性粒细胞),ethanol-inducible细胞色素P450 2 e1 (CYP2E1)和CYP4A在内质网(ER)同功酶,胞质黄嘌呤氧化酶,等等12- - - - - -19]。RNS不仅与酪氨酸,还与色氨酸(Trp) [20.),脂质(21)、维生素(22,23]。因此,nitrative修改目标蛋白质、DNA、脂质,和维生素,通常导致变化的正常功能和组织损伤的发展或进展4,24,25]。酪氨酸是一种常见的氨基酸在蛋白质(26),很容易访问的目标蛋白质硝化,因为它往往是暴露表面的蛋白由于其温和的亲水特性(27,28]。因此,蛋白质硝化文献中的数据在很大程度上是与酪氨酸硝化和功能的后果。蛋白质的改性的残留可能发生在一个更有限的网站比丰富的酪氨酸残基,因为Trp小于蛋白质中酪氨酸和异常通常是埋在几个表面暴露Trp残留。因此这些Trp残留可能改变特定的修改与其他分子的相互作用的蛋白质和/或酶,这可能会导致功能失调(20.]。然而,在本文中,我们不讨论很多关于Trp硝化形成以来,识别、和意义广泛他处(20.,29日,30.]。很可能修改每个氨基酸(如硝化酪氨酸或Trp或年代亚硝基化半胱氨酸)似乎依赖于局部微环境如pH值、溶剂接触或可访问性,肽环结构,其他氨基酸竞争的存在(例如,潜在的硝化Trp附近半胱氨酸或酪氨酸)(20.在几个组织[]或denitrase礼物31日]。


图1
遗传和环境因素之间的协同交互促进急性和慢性肝脏疾病。相加或协同遗传和环境因素之间的相互作用,如酒精、吸烟、脂肪的饮食,和其他潜在有毒物质导致增加生产RNS / ROS,可以修改细胞DNA,脂类,蛋白质,促进线粒体功能障碍和打断许多重要的信号通路。继续增加nitroxidative压力(通过蓝色虚线箭头所示)恶性循环导致急性和慢性肝脏疾病,包括酒精性脂肪肝(AFLD)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。

蛋白质酪氨酸硝化与许多病理报告相关疾病如心血管疾病、糖尿病、肝疾病,缺血再灌注(ir)损伤、神经退行性疾病,中风,炎症性疾病,在许多人类疾病和癌症,包括细胞培养系统和实验模型(4,32]。尽管许多报道的发生和后果酪氨酸硝化在各种人类疾病实验动物模型(4,和引用),有相对较少的报告,系统地识别和处理硝化各亚细胞细胞器蛋白质的功能特性,包括线粒体,尤其是与nitroxidative增加条件下压力。少报告蛋白质氧化、亚硝化作用和硝化反应可能是由于要求特定的试剂,缺乏适当的方法来系统地识别和去除蛋白质硝化,和相对较晚发展和进步的高度敏感的质谱(MS)工具。有许多问题需要解决在处理蛋白质硝化如下:(1)什么是活性氧的来源/ RNS加强蛋白质硝化吗?(2)蛋白质nitratively修改?(3)他们的活动/功能改变后nitrative修改吗?(4)的总体影响硝化蛋白在线粒体功能障碍或其他各种疾病状态下的细胞器包括肝肝疾病/受伤吗?(5)nitrative蛋白修饰和随后的功能障碍可以预防和潜在治疗代理商吗?(6)最重要的是,我们有一个合适的方法来有效地识别蛋白质硝化研究蛋白质硝化和线粒体功能障碍之间的因果关系和组织损伤?在这次审查中,我们讨论nitrative的角色压力和蛋白质酪氨酸硝化在开发和/或肝脏疾病的不同阶段的发展。我们特别关注线粒体蛋白质硝化及其功能意义。 We also briefly discuss various methods for identifying nitrated proteins in experimental models with emphasis on the immunoaffinity purification of nitrated proteins followed by their identification by MS analysis. Finally we briefly discuss the utility of studying nitrated proteins in different subcellular fractions in various tissues as well as future translational research opportunities.

2。蛋白质硝化功能的后果在急性和慢性肝脏疾病

许多病理条件通常是由于遗传或环境因素的变化或这两个因素之间的合作。增加nitroxidative压力似乎发挥重要作用在调停病理这合作甚至每个因素的影响(图1)。在正常生理条件下,蛋白质硝化和功能改变可能是妥善管理的抗氧化剂宿主防御系统(50,51]nitroxidative压力增加,从蛋白质硝化可能出现四种可能的结果:(A)或减少损失,(B)增加,(C)免疫调节和免疫原性,或者(D)很少或根本没有对修改后的目标蛋白质的生物功能的影响。的一个挑战,在确定蛋白质硝化功能的影响是硝化酪氨酸残基并不是唯一的,因为Trp也可以硝化。此外,各种氨基酸如Trp,半胱氨酸(半胱氨酸),组氨酸(他的),脯氨酸(Pro),赖氨酸(赖氨酸)和蛋氨酸(遇到)也可以被氧化或年代-nitrosylated [20.,50]。另一个挑战可能是识别和描述硝化蛋白质表达量很低,如各种转录因子和信号蛋白,导致组织损伤。

2.1。抑制蛋白质硝化和功能的后果

功能降低了蛋白质硝化可能导致催化活性的抑制或损失和/或蛋白质含量下降因为蛋白质硝化可能改变蛋白质二级结构,阻碍底物的访问活动网站(4]。另外,硝化和/或氧化改性蛋白质折叠不当或损坏,通过ubiquitin-dependent蛋白水解降解机制(52,53]虽然胰蛋白酶,丝氨酸蛋白酶或calpain不参与这个过程53]。此外,硝化和/或氧化聚合和随之而来的损失可能会导致蛋白质的活化和/或报告功能α-核蛋白,典型的蛋白质聚集的一个主要的组成部分中观察到的一些神经退行性疾病,统称为synucleinopathies [54,55]。硝化蛋白质的去除可以作为一种防御机制对nitroxidative与压力相关的有害后果也起着至关重要的作用在许多重要过程包括细胞分裂、细胞凋亡、细胞分化、DNA修复、膜运输、肿瘤形成和信号转导56,57]。水平下降的同时,降解细胞维护和生存至关重要的蛋白质也可以损害细胞,尤其是蛋白质的降解率必不可少的能源生产、抗氧化和抗炎的防守,尿素代谢,等等,超过他们的再生或其他补偿机制(s)由于持久性有毒效应。

通过使用生物素-N马来酰亚胺(biotin-NM)作为敏感biotin-switch探针熟练识别蛋白质氧化,我们先前表明,许多线粒体蛋白质包括酶参与脂肪氧化,提高能源供应可以氧化改性nitroxidative增加下压力,从而灭活,从而增加了脂肪堆积,ATP耗竭酒精脂肪肝的实验模型(AFLD)和急性ir肝损伤(图1)。我们预计,蛋白质硝化也会产生类似的或结合其他多功能天车更具破坏性的影响。我们简要描述催化活动的抑制和/或退化的重要蛋白质硝化及其功能的影响后三大肝病/损伤模型,即(1)AFLD,(2)非酒精性脂肪肝病(NAFLD),和(3)药物/ xenobiotic-induced急性肝损伤。

2.1.1。酒精性脂肪肝疾病

AFLD范围从简单的脂肪变性与microvesicular脂肪积累更严重的形式包括肝病、肝纤维化、肝硬化,最后慢性重型酒精摄入后肝细胞癌(16,58- - - - - -62年]。肥胖、高脂血症、炎症、nitroxidative压力、胰岛素抵抗等风险因素是AFLD ([63年,64年)和引用)。一些小鼠模型已经被用来评估蛋白质硝化的影响nitroxidative stress-mediated AFLD。例如,蛋白质硝化作用的研究在小鼠菌株与熔化的基因参与减少或增加超氧化物的含量,也没有。鼠标菌株包括Cyp2e1(−−)、SOD1 (−−),SOD2(−−),伊诺(−−)和肿瘤坏死因子-α受体(TNFR)(−−),如下所述。

过氧亚硝基和蛋白质硝化反应被认为是主要原因的急性和慢性酒精性脂肪肝肝损伤模型。伊诺的表达增加接触后乙醇(15,16,37,65年- - - - - -67年]。管理Lieber-DeCarli乙醇液体饮食脂肪变性的水平明显增加,细胞凋亡,坏死,炎症在比相应的野生型小鼠(WT)伊诺(−−)老鼠。肝损伤的严重程度是成正比的水平肝硝化和抑制线粒体功能alcohol-exposed WT老鼠伊诺(−−)水平明显降低的小鼠蛋白质硝化是抵抗AFLD [15,16)和抑制蛋白质硝化是显示复杂的我(NADH泛醌氧化还原酶)和复杂的V (ATP合酶)活动在急性和慢性酒精影响模型36,37,68年]。因此蛋白质硝化似乎扮演着重要的角色在促进ethanol-mediated线粒体功能异常和肝损伤,因为这些蛋白质对于正常的线粒体功能而蛋白质硝化可能导致不可逆转的修改呼吸链的蛋白质,有助于增加线粒体敏感性没有最终AFLD [69年]。我们和其他实验室清楚地表明,硝化的ATP合酶导致显著抑制乙醇喂养大鼠和小鼠的活动(37,70年]。的抑制ATP生产肯定会增加线粒体对其他氧化敏感的侮辱和坏死损伤。在急性暴乙醇模型中,伊诺表达式,血清亚硝酸盐/硝酸盐,增加线粒体复杂的蛋白质硝化V (ATP合酶),减少活动的复杂和V,线粒体DNA损耗在WT老鼠而不是观察到SOD2(−−)老鼠71年]。作者认为这些破坏性影响可能是由于蛋白质硝化自伊诺抑制剂和过氧亚硝基拾荒者如尿酸改善ethanol-induced硝化,抑制活动,线粒体ATP合酶的损耗。此外,老鼠缺乏SOD2,清除超氧化物,从而阻止过氧硝酸盐的形成,表现出长期的线粒体DNA损耗而老鼠overexpressing SOD2显示相反的结果(36]。类似于线粒体SOD2的保护作用,胞质SOD1也展品的保护角色ethanol-mediated肝损害。它也表明,在小鼠体内缺乏SOD1,保护肝脏ATP含量的水平和SOD2表达减少,而氧化损伤和nitro-Tyr形成高乙醇喂养,导致更大的肝脏损伤SOD1(−−)老鼠61年]。这些数据表明,线粒体功能障碍在乙醇暴露后的肝脏可能来自胞质中的妥协抗氧化防御机制。乙醇在饮酒的研究中,建议增加小鼠和大鼠肝细胞的敏感性的综合影响乙醇和没有(36,71年- - - - - -73年]。这种综合效应的乙醇和没有缺氧和抑郁的易感性增加线粒体生物能学肝脏储备能量状态,导致能源枯竭和最终的发展alcohol-mediated肝脏损伤(72年,73年]。虽然没有捐赠者抑制线粒体呼吸和线粒体功能障碍增加ethanol-fed老鼠比控制(73年),伊诺(−−)表现出那么严重肝损伤水平下降的低氧诱导因子1 -αperivenular地区的肝小叶比相应的WT (16,72年]。综上所述,从ethanol-fed小鼠或大鼠肝线粒体没有更敏感和RNS伊诺中扮演着重要的角色在决定对缺氧的反应压力体内。因为乙醇肝毒性也显著预防通过一个机制,包括降低炎症反应,肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)形成,脂肪肝(15),这是不足为奇的TNFR(−−)小鼠表现出更严重的ethanol-mediated肝毒性伴随着显著的低水平的蛋白质酪氨酸硝化WT同行。

此外,高架nitroxidative压力和随后在急性和慢性酒精肝毒性暴露模型与增加肝CYP2E1和催化活动,最相关的细胞色素P450的开发和进展AFLD [13,74年- - - - - -80年]。例如,在慢性alcohol-fed小鼠模型,蛋白质硝化最高的水平Cyp2e1敲入小鼠,其次是WT老鼠最后Cyp2e1(−−)小鼠表现出几乎基底(硝化蛋白的水平81年]。蛋白质硝化的水平相关肝转氨酶水平的增加,脂肪变性,坏死(81年]。因为CYP2E1高度表达的线粒体和内质网(ER) (82年- - - - - -85年],伊诺也在场,可想而知预测蛋白质硝化和氧化可以发生在细胞器和他们参与的发展AFLD通过ER应激和/或增加线粒体功能障碍,这两个被称为AFLD的诱发因素。

形成过氧亚硝基和蛋白质硝化可能不是唯一原因ethanol-induced肝毒性。例如,感应nitrative压力以及其他形式的氧化在肠道上皮细胞也可以作为一种ethanol-induced肠道内毒素和泄漏的原因,导致炎症性肝损伤。肠道上皮细胞,在正常情况下,作为一个高度选择性屏障,这样潜在的有毒物质或产品(如脂多糖(LPS))的肠道细菌进入血液循环86年- - - - - -88年]。(即破坏肠道屏障的完整性。,leaky gut) may lead to the penetration of luminal bacterial products such as endotoxin into the mucosa, then into the systemic circulation, and initiate local inflammatory processes in the intestine, blood vessels, and even in the liver [88年]。大量研究文献表明,乙醇可以妥协肠上皮的完整性,导致增加肠道泄漏在啮齿动物89年- - - - - -95年和人类的酗酒者90年,96年]。Ethanol-induced生产没有通过感应伊诺和随后形成过氧亚硝基的肠道Caco-2细胞导致屏障功能障碍可能由于细胞骨架蛋白的氧化和硝化和/或紧密连接蛋白(88年,90年]。这个数据也验证了体内研究在老鼠模型中美联储乙醇与伊诺抑制剂10周。共同与伊诺抑制剂减毒ethanol-mediated没有生产过剩,氧化组织损伤,漏水的肠道内毒素和肝损伤,包括脂肪变性(97年]。

CYP2E1蛋白表达也增加Caco-2在急性和慢性ethanol-exposed肠道上皮细胞和小鼠模型(78年,98年]。除了增加nitroxidative压力和蛋白质硝化,表达redox-sensitive生物钟蛋白质时钟和PER2显著升高Caco-2细胞和小鼠暴露于乙醇,导致增加肠道研究进展(98年]。使用的CYP2E1 siRNA Caco-2细胞或抗氧化剂N乙酰半胱氨酸(NAC)对小鼠暴露于乙醇改善nitroxidative压力包括伊诺的表达,从而抑制表达时钟和PER2以及肠道通透性。我们实验室的进一步说,最近的研究显示,伊诺和蛋白质硝化也增加肠道上皮细胞在狂欢ethanol-exposed WT但不是在相应的Cyp2e1(−−)老鼠,随后导致内毒素增加和炎症性肝损伤和细胞凋亡在ethanol-exposed WT老鼠(78年]。然后显示伊诺诱导和抑制蛋白质硝化的小鼠肠上皮细胞进行预处理与CYP2E1抑制剂或抗氧化剂NAC改善所有的破坏性影响肠道上皮细胞伴有血清内毒素水平和氧化减少肝脏损伤包括脂肪变性和细胞凋亡在ethanol-exposed WT老鼠。相比之下,这些ethanol-mediated事件在alcohol-exposed明显减弱Cyp2e1(−−)。这些结果支持至少部分肠道蛋白质硝化作用在调停饮酒导致的肠道泄漏和随后的肝脏损伤。蛋白质硝化肠细胞也可能影响细胞骨架蛋白架构(90年)和/或肠道紧密的缝隙连接蛋白,导致屏障功能改变与增加渗透率(78年,97年]。总的来说,这些研究表明,升高伊诺和CYP2E1发挥重要作用,至少部分,生产过氧亚硝基和蛋白质硝化在肠道泄漏和AFLD,虽然正常水平SOD1 SOD2似乎预防发展AFLD ethanol-mediated肝毒性恶化以来的抑制或删除这些草皮蛋白质。此外,过氧亚硝基的发展和后续蛋白质硝化基本线粒体蛋白质和其他重要的蛋白质亚细胞的细胞器(如细胞溶质)将发挥因果或贡献作用调解ethanol-mediated肝毒性(表1)。这个数据也表明,肝脏暴露于有毒物质/外源性物质,增加活性氧RNS会使肝脏ethanol-mediated更强更快发展的破坏性影响,正如并发接触有限合伙人,对乙酰氨基酚(APAP即,泰诺的主要成分),尼古丁(吸烟)的重要组成部分,3,4-methylendioxymethamphetamine (MDMA) ((38,99年内)和引用),高脂肪饮食(HFD),等等。然而,其他形式的天车包括脂质过氧化作用,年代亚硝基化包括glutathionylation、糖基化和糖化包括晚期糖化终产物(年龄),也可以参与AFLD [8,One hundred.)(图1)。
蛋白质硝化 活动 肝指示(观察到的或预期的) 引用
[氨基甲酰磷酸synthase-1 (CPS-1) 减少 Hyperammonemia,肝性脑病 (33]
谷氨酰胺合成酶(GS) 减少 Hyperammonemia,肝性脑病与脓毒症有关 (34]
3-Ketoacyl-CoA硫解酶(硫解酶) 减少 减少β脂肪酸氧化,增加肝脂肪变性 (35]
乙醛脱氢酶2 (ALDH2) 减少 乙醛和脂质过氧化物的积累增加aldehyde-related肝毒性 (35]
复杂的我(NADH泛醌氧化还原酶) 减少 ROS泄漏,导致降低能源生产和增加细胞凋亡或坏死 (36]
复杂的V (ATP合酶) 减少 降低能源生产与对坏死肝损伤敏感性增加 (11,35- - - - - -38]
细胞色素p450 2 e1, B6
(CYP2E1 CYP2B6)		 减少 药物代谢:ROS和乙醇生产和药物引起的肝毒性 (39]
胞质铜/ Zn-SOD (SOD1) 减少 减少与增加药物或抗氧化防御toxin-mediated肝损害 (35,40]
线粒体Mn-SOD (SOD2) 减少 同上 (35,41]
谷胱甘肽过氧化物酶(GPX) 减少 同上 (35]
谷胱甘肽还原酶(GR) 减少 增加氧化谷胱甘肽的氧化应激水平升高 (42,43]
一种蛋白激酶,红外β、IRS-1 IRS-2 减少 减少与增加肝胰岛素抵抗和胰岛素信号脂肪肝 (44]
CD95 减少 增加肝抗炎国防 (45]
硝化线粒体和胞质蛋白的列表 没有证实* 没有证实,但可能导致线粒体功能障碍,ER应激和肝损伤 (35]
线粒体蛋白质硝化的列表 没有证实 没有证实,但可能导致线粒体功能障碍和肝脏损伤 (46]
硝化蛋白质在不同的隔间的列表 没有证实 没有证实,但可能导致线粒体功能障碍,ER应激和肝损伤 (47]
Glutathione-S-transferase(销售税) 增加 增加肝脏抗氧化防御 (41]
热休克蛋白90(一半)* * 增加 转换到一个有毒蛋白,导致肝毒性增加 (48]
蛋白磷酸酶2型(PP2A) * * 增加 微血管内皮细胞通透性增加 (49]
除了五个蛋白质特征的细节,如文献[35]。
在肝脏没有证实,但预期发生。
表1
证实肝蛋白质硝化和功能列表的后果。
2.1.2。非酒精性脂肪肝病

的非酒精性脂肪肝,通常引起的慢性摄入酒精性物质,如HFD, cholesterol-containing西方快餐饮食,果糖,choline-deficient饮食,是最常见的一种慢性肝脏疾病在美国和发达国家101年,102年]。非酒精性脂肪肝常与暴饮暴食和肥胖开始简单的脂肪变性,可以进步炎症(非酒精性脂肪肝炎,纳什),肝纤维化、肝硬化,甚至癌症,类似于AFLD[的发展13,103年]。许多风险因素促进NAFLD的恶化纳什,纤维化和肝癌。风险因素包括nitroxidative压力增加,线粒体功能障碍,胰岛素抵抗,干扰脂肪体内平衡,肠道渗漏、细胞因子、免疫失调(103年,104年]。有许多文献报道显示,增加水平的进气阀打开,CYP2E1,和蛋白质硝化发挥重要作用,至少部分,在非酒精性脂肪肝的发展和/或进展,各实验模型如图所示,纳什的人([74年,105年- - - - - -115年),和引用)。在纳什模型美联储HFD 20周,金属蛋白酶组织抑制剂的过度表达(TIMP3)巨噬细胞HFD-induced改善胰岛素抵抗,脂肪炎症和非酒精性脂肪肝可能通过抑制nitroxidative压力的各种参数包括肝蛋白质硝化(116年]。瘦素的作用在调节非酒精性脂肪肝的发展纳什在WT和leptin-deficient评估ob / ob老鼠的HFD 16周接着用四氯化碳(亚兰)117年]。HFD-mediated纳什观察在WT伊诺和NADPH氧化酶的感应,引起导致nitroxidative压力增加,然后激活肝枯氏细胞增加炎症(117年]。此外,瘦素与亚兰的共同ob / ob老鼠相比nitroxidative应力显著提高治疗亚兰独自一人(117年]。最后,伊诺的删除或p47 phox NADPH氧化酶改善过氧亚硝基形成和蛋白质的亚基硝化(117年蛋白质硝化),这表明一个重要的角色,至少部分,leptin-mediated枯氏细胞的激活。此外,金属铁还发现在糖尿病大鼠肝损伤,增加部分,通过硝化葡糖激酶伴随着其表达水平和活动减少,减少一些新灯的作用铁肝毒性在糖尿病发展的118年]。过氧亚硝基和蛋白质硝化也报道中发挥核心作用的抑制线粒体呼吸链的活动,导致线粒体功能障碍在纳什模型中使用ob / ob老鼠虽然改善了这些影响褪黑激素管理(119年]。似乎是重要的来源在决定增加或减少的结果没有水平。例如,在一个HFD-mediated非酒精性脂肪肝大鼠模型,发现辛伐他汀预防HFD-induced肝纤维化的发展通过不同调节NOS同功酶,在以挪士被发现在伊诺升高(降低112年]。这些结果表明,以挪士似乎预防非酒精性脂肪肝,虽然伊诺似乎促进非酒精性脂肪肝(112年]。蛋白质硝化也报道的发展起着重要的作用在非酒精性脂肪肝胰岛素抵抗WT老鼠注入6 h intralipid乳液(20%120年]。此外,伊诺诱导和顺向Tyr-nitration AKT等关键胰岛素信号蛋白,胰岛素受体-β(红外β),胰岛素受体底物(IRS-1)和胰岛素受体substrate-2 (IRS-2) [120年导致干扰酪氨酸磷酸化,签名的胰岛素信号通路。此外,增加了丝氨酸磷酸化,从而导致肝胰岛素信号通路的抑制,特别是当酪氨酸磷酸化是抑制120年]。这些事件被监视以最小的基底的变化水平的胰岛素信号分子脂质灌注(之前和之后120年]。因此,一种新的肝胰岛素抵抗的机制引起的循环脂质通过蛋白质硝化HFD提出由于这些事件有显著改善伊诺(−−)老鼠120年]。此外,硝化IRS-1和IRS-2蛋白质导致肥胖的糖尿病大鼠蛋白表达减少或当hepa1c1c7 HepG2肝癌细胞暴露在没有捐赠者GSNO和SIN-1等以时间和剂量依赖性的方式。相比之下,他们的表达水平增加后肝癌细胞或肥胖糖尿病大鼠治疗伊诺抑制剂,N6 - (1-iminoethyl) -L-lysine (L-NIL)相比,他们控制(44]。IRS-1降低蛋白质含量和IRS-2硝化后在非酒精性脂肪肝这些模型可能是由于他们ubiquitin-dependent退化,如前面所讨论的(53,120年]。综上所述,这些影响的结果将不仅取决于程度的失活和/或损失的细胞的蛋白质硝化还能够克服这些特定的蛋白质硝化的损失由不同细胞的防御机制。因此,它是合理的结论从上述两项研究[44,120年]HFD-mediated肝胰岛素抵抗,胰岛素信号分子可以通过硝化而不改变蛋白质含量可能发生在疾病的早期阶段(即过程。之后,一个短期的暴露)。另外,胰岛素抵抗也可能导致硝化胰岛素水平下降的信号分子通过蛋白水解降解,通常在之后的时间点观察后暴露在持续的侮辱。

根据上述报告,未来研究蛋白质的功能影响硝化反应的时间评估应该考虑蛋白质硝化和剩余的氮化蛋白质的水平,由于硝化过程是极其动态和硝化蛋白质的水平可以显著不同的急性或慢性肝损害。这是特别重要的,因为有许多报告表明蛋白质硝化不是化学稳定性,此前认为的。通过使用还原剂亚硫酸氢钠如前所述[121年),我们发现大部分的硝化胞质蛋白,由免疫印迹分析二维凝胶电泳后,完全消失在APAP-exposed老鼠肝脏(40]。硝化蛋白质斑点的消失是由于减少nitro-Tyr amino-Tyr,这不再是被3 nt的抗体。减少nitro-Tyr amino-Tyr也报道了一个纯粹的化学反应从Fe3 +含血红素与血红蛋白和肌红蛋白在还原剂的存在122年]。类似的反应也在生理条件下,硝化deoxynucleo基地被减少到他们的氨基酸类似物(123年]。

有人可能会认为硝化蛋白质的水平下降随着时间的推移,只源于他们的蛋白水解降解,正如前面所讨论的那样,然而,这并不一定是正确的。例如,在蛋白酶抑制剂的存在阻碍硝化的蛋白酶体降解蛋白质,硝化BSA消失当孵化与脾脏或肺组织匀浆,但不与大鼠肝脏或肾脏匀浆,表明不同亚型的denitrase可能存在于一个组织的方式(124年]。蛋白质denitrase活动已经检测到各种组织包括肝脏、心脏、肺、脑、脾、肾(31日,125年,126年]。Denitrase活动建议在水和膜阶段细胞(31日]。事实上,脱硝反应通过观察denitrase硝化组蛋白H1.2 [125年),谷氨酰胺合成酶(127年),钙调蛋白(128年),l型钙2 +通道(129年),环氧酶(31日),等等。虽然在许多组织和持续活跃denitrase在场的部分纯化使用硝化环氧酶作为底物(31日,和引用),denitrase酶的生化和监管性质还需要额外的调查。总的来说,这些报告的数据表明,脱硝可以作为一种自适应机制,细胞可以修复受损的蛋白质。此外,硝化和脱硝过程可以为细胞signaling-related特别重要的事件。作为信号分子,nitration-denitration必须是一个可逆的过程。事实上,硝化细胞色素c建议作为信号分子,如细胞色素c所示overexpressing海拉细胞暴露于过氧亚硝基的自发易位硝化从线粒体细胞色素c细胞溶质和核130年]。也是非常重要的暂时研究一氧化氮的生物利用度在非酒精性脂肪肝。例如,在一个小鼠模型的非酒精性脂肪肝美联储HFD 8和16周,没有内容最初增加与线粒体蛋白质改变引起线粒体损伤,但减少后期的非酒精性脂肪肝(131年]。作者建议,减少不可能参与非酒精性脂肪肝,纳什的进展。又没有水平的减少后期似乎由于arginase-1水平的增加,消耗的基质(即。精氨酸)号和激活eNOS-PSer1177水平下降,这是预防疾病进展(112年,131年]。然而,在临床研究使用不同等级的肝硬化患者,硝化蛋白质的水平之间的正相关关系在等离子体中,血小板和肝组织和肝硬化的严重程度被发现(132年]。因此,基于结果从先前的报道124年,132年)和其他人来说,它仍然是不清楚的蛋白质硝化反应可以直接发挥作用的起始和/或进展从非酒精性脂肪肝的发展。非酒精性脂肪肝引起的不仅是病态的肥胖和糖尿病等各种饮食也HFD,果糖,(蛋氨酸和)choline-deficient饮食133年- - - - - -136年]。集体这些报告表明潜在的硝化作用蛋白质调节非酒精性脂肪肝(图通过各种机制1)。

2.1.3。急性肝损伤药物和外源性物质引起的

有许多表达的酶在肝脏和其他肝外组织,他们的活动是受到Tyr-nitration后接触某些药物(如APAP即、齐多夫定(AZT), MDMA,它莫西芬,胺碘酮,等等)或其他有毒物质包括脂多糖(LPS)。这些代理可以引起急性肝损伤有或没有脂肪堆积可能通过增加nitroxidative stress-mediated抑制的酶参与脂肪酸的氧化途径(即。,线粒体β氧化)[38,137年,138年]。如果一种酶,必不可少的能源生产或解毒的某些代谢产物,抑制在nitroxidative压力升高,这种抑制可能产生有害影响肝功能和/或肝脏疾病进展。例如,线粒体[氨基甲酰磷酸合成酶1 (CPS1),负责过多的氨的解毒,被发现在Tyr1450硝化时灭活(33]。这下降CPS1活动可能导致体内hyperammonemia和随后的线粒体功能异常情况,导致肝损伤,可能伤害到大脑。有限合伙人大幅度增加蛋白质硝化氧化应激以及其他参数,如肝脏脂质过氧化的过氧物酶体proliferator-activated受体-α(PPARα比WT)(−−),也表现出显著增加硝化相比,其未经处理的控制,导致肝毒性升高PPARα比WT (−−) [139年]。线粒体功能障碍是LPS-exposed观察PPARα(−−)小鼠,复杂的我和ATP合酶的抑制活动,这两个被硝化(据报道,失去活动36,139年]。此外,有限合伙人暴露的催化活性和表达量降低肝线粒体谷氨酰胺合成酶(GS)在大鼠肝脏通过硝化在多个酪氨酸残基包括活性部位Tyr160 [34),伴随着失活。从GS还负责消除氨,妥协的活动和功能可能有助于sepsis-induced hyperammonemia在患有肝硬化的发展34]。氨代谢的干扰可能不仅影响肝脏,而且大脑,导致一个条件称为肝性脑病。

线粒体ATP合酶提供细胞能量(即是至关重要的。ATP)进行适当的维护和所有活细胞的生存。如果抑制ATP合酶(线粒体复杂V),这导致损耗的必不可少的能量来源,因此导致急性坏死肝损伤。我们表明,ATP合酶的活性显著抑制小鼠受到ir损伤(140年),在MDMA-exposed老鼠38),在LPS-exposedPpara(−−)老鼠139年),小鼠暴露于有毒剂量的APAP即[35]。在这些研究中,我们通过免疫印迹分析确认其硝化anti-3-NT抗体免疫沉淀反应后ATP合酶。更值得注意的是,在这些模型中,ATP合酶的蛋白质含量似乎不变,以应对任何治疗,这表明抑制其活动主要是由于nitration-mediated失活。

几个肝酶参与细胞防御被报道是硝化及其活动抑制肝脏和其他组织或接触有毒的侮辱后培养细胞。APAP即可以被认为是一个典型的例子蛋白质硝化作用的药物引起的肝损伤(帝力)。它已经表明,nitro-Tyr蛋白加合物的形成和肝坏死的区域相关很好141年]。过氧亚硝基的关键作用的直接证据APAP-mediating肝脏损伤也被提供的骑士的开创性工作等。142年]。这项研究显示,谷胱甘肽的保护作用,与APAP即cotreated或管理在不同的时间间隔2.25 h post-APAP治疗,是导致恢复细胞谷胱甘肽水平和清除过氧亚硝基的提高效率142年]。在谷胱甘肽过氧化物酶缺陷的动物也得到了相似的结果142年]。此外,封面等。143年首次显示,APAP即能选择性地促进线粒体蛋白质硝化。这项研究也提供了证据表明,过氧硝酸盐可引起线粒体DNA损伤直接和/或间接通过线粒体损伤途径(143年]。的事件APAP-induced蛋白质硝化和肝损伤似乎依赖CYP2E1的存在,这是一个主要的酶参与代谢APAP即[40,和引用)。此外,在全面研究使用有毒剂量的APAP即硝化胞质铜/ Zn-dependent超氧化物歧化酶(SOD1)最终导致ubiquitin-mediated退化和显著抑制其活性和蛋白质含量WT但不是在相应的Cyp2e1(−−)小鼠,通过免疫沉淀反应使用anti-SOD1抗体免疫印迹分析anti-3-NT或紧随其后antiubiquitin抗体。这些结果表明CYP2E1的蛋白质硝化作用和随后的退化(40]。此外,一些报告表明,孤立的细胞或蛋白质接触过氧硝酸盐时,观察诱导蛋白水解降解[54,55,144年,145年]。牛的蛋白水解降解SOD1也增加了20年代/ 26 s蛋白酶体Tyr108硝化时(53]。综上所述,蛋白质硝化有助于通过nitration-mediated APAP-mediated毒性失活和/或蛋白酶体降解的重要蛋白质抗氧化防御。抗氧化的抑制线粒体SOD2发挥了至关重要的作用在促进APAP-induced肝毒性由于其硝化和随后的钝化,阻碍细胞的能力抵抗增加nitroxidative压力(146年]。此外,硝化的胞质谷胱甘肽还原酶(GR) Tyr106和Tyr114减少GR结合底物氧化谷胱甘肽(GSH),从而显著降低其活动增加大量的氧化谷胱甘肽(42,43]。虽然这个反应是观察体外系统,很有可能,在提高RNS的情况下,肝GR可能成为酶之一,也可以通过硝化抑制。持续高水平的氧化谷胱甘肽可能导致氧化应激的恶性循环发展和使目标组织额外的侮辱。这些结果表明,蛋白质硝化也起着重要的作用,至少部分,在肝损伤引起的急性,subchronic和慢性暴露于各种药物和肝毒素的物质。它应该指出取消硝化蛋白质通过ubiquitin-dependent蛋白质降解[40,53]或autophagy-dependent清除受损的线粒体(147年)也可以被认为是王亚南通路。基于这些研究,很可能最终影响肝的有毒物质可以决定之间的微妙的平衡的发生和去除蛋白质硝化。

2.2。激活的蛋白质硝化和功能的后果

蛋白质硝化的另一个后果是增加正常蛋白质的功能可以是有益的或有害的。例如,硝化Tyr33或Tyr56 90 kda的热休克蛋白(一半)可能会把一半转化为有毒蛋白通过增益函数。使用一个抗体识别硝化一半(48一半寿命),硝化免疫反应性中检测出运动神经元的病人患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),在肌萎缩性侧索硬化症动物模型,并在实验模型的脊髓损伤48]。作者得出的结论是,硝化反应的一个重要蛋白质一半可以启动细胞死亡,而这种蛋白质也可以成为一个潜在的治疗干预的目标(48]。这个观察也特别感兴趣的理解CYP2E1的作用,急性和慢性肝损伤的机制,提升CYP2E1扮演着一个重要的角色在协调这些伤害。一半被发现与膜结合CYP2E1形成一个二进制复杂,然后转移膜结合CYP2E1蛋白酶体复杂的退化(148年]。乙醇被发现妥协这一半寿命之间的交互和CYP2E1,导致增加的CYP2E1蛋白表达水平,进而损害肝细胞通过其nitroxidative stress-mediated事件(148年]。这些结果是一致的一半的抑制geldanamycin, HepG2 CYP2E1-mediated毒性增加的肝癌细胞(149年,150年]。因为急性狂欢和慢性乙醇政府也促进肝蛋白质硝化,这将是有趣的一半寿命评估是否在这些酒精影响硝化模型和硝化是否会导致肝脏损伤直接或间接通过干扰硝化一半寿命之间的绑定和CYP2E1,导致其高程。

抗氧化剂谷胱甘肽年代转移酶1 (GST-1)据报道在Tyr92和Tyr152硝化。然而,硝化Tyr92被证明是至关重要的功能变化在蛋白质功能的另一个例子。这个结论的证明了定点突变技术GST-1酪氨酸残基,LLC-PK1中的每个GST-1突变细胞的过度表达,然后接触过氧亚硝基紧随其后的是监控其活动(41]。的激活GST-1硝化Tyr92将改善抗氧化防御。酪氨酸硝化还发现是必不可少的开始播种过程之后,蛋白质聚集在纤维蛋白血凝块形成(151年)和聚合α-核蛋白,路易小体的一个组成部分,在许多神经系统疾病(54,55,152年]。此外,酪氨酸硝化反应的催化亚基蛋白磷酸酶2型(PP2A)似乎重要的重新激活PP2A活性和促进有限合伙人和干扰素-γ诱导与白蛋白渗透率增加微血管内皮屏障功能障碍。这个增益函数的硝化PP2A是造成干扰酪氨酸磷酸化的催化亚基,后来抑制PP2A活性(49]。所有这些例子,尤其是抗氧化剂GST-1 PP2A,增加活动,通过蛋白质硝化功能,感兴趣的,一个需要额外的警告,过早得出结论,蛋白质硝化被认为只有当一个病态的危险因素没有适当的评价酶活性和功能的结果。

2.3。诱导免疫原性的蛋白质硝化在各种肝脏疾病和潜在的影响

蛋白质硝化的另一个后果是诱导免疫原性和免疫调节。身体系统容忍其内源性蛋白质通过免疫耐受而不引起免疫反应。然而,一旦蛋白质二级结构被修改通过各种多功能天车,身体的免疫系统可能不会容忍修改后的蛋白质,因此免疫反应可能随之而来。这种免疫激活可能是由于蛋白质硝化后的结构变化或任何其他多功能天车如氧化、羰基化,磷酸化,和糖化包括年龄、乙酰化作用,年代亚硝基化,glutathionylation transglutamination。所有这些多功能天车的暴露可能导致一个新的抗原表位,从而刺激一连串的免疫反应,从B和/或T细胞的活化153年]。这种免疫反应可以是有益的,当在正常情况下,它将有害复杂或可以清除有害如果水平变得异常和持续的通过一个恶性循环。因此聚合硝化蛋白在各种组织,包括肝脏,如炎症,例如,(154年),可以发起或夸大,甚至可能成为慢性炎症反应,通过刺激免疫系统对自身的蛋白质,称为自体免疫反应(155年]。事实上,高浓度的anti-3NT抗体被报道在创伤后急性肺损伤患者的血浆156年滑膜液的)和类风湿性关节炎和骨关节炎患者血清的自身免疫性疾病的系统性红斑狼疮患者(153年]。然而,酪氨酸硝化并不总是调用免疫反应;相反,它似乎有必要时也可抑制免疫反应在某些情况下。例如,硝化的T细胞receptor-CD8 complex-compromises能够绑定到主要组织相容性复合体二聚体,从而导致T细胞耐受癌细胞,因此癌细胞的生存(157年,158年]。因此蛋白质硝化可能参与免疫调节,导致自身免疫性疾病的发展,甚至癌症恶化。因为肝蛋白质硝化非常高在各种慢性疾病包括炎性疾病、衰老,和癌症,这将是有价值的,仔细评估蛋白质硝化作用的这些疾病的病理生理学。另外,蛋白质硝化可以调节免疫功能通过干扰酪氨酸磷酸化和并发各种信号传感器和催化剂的活化转录(STAT)蛋白质,报道(159年,160年]。

2.4。缺乏蛋白质硝化功能的后果

最后蛋白质硝化可能没有任何重大影响的活动,表达,因此函数,与转铁蛋白的酪氨酸硝化和报道α1-antichymotrypsin在急性呼吸窘迫综合征(161年]。至关重要的是,要记住,然而,许多研究文献中对某些蛋白质酪氨酸硝化和脱硝和随后的功能变化是基于体外反应使用高浓度的过氧亚硝基或其他nitration-inducing物质和环境中缺乏完整的宿主防御系统包括各种抗氧化剂存在于生物体。因此,任何代理的nitrative影响蛋白质功能也需要在体内系统进行验证。它仍然是具有挑战性的决定催化或抑制降解的特定蛋白质仅仅源自其酪氨酸硝化有许多其他形式的铝也可以抑制其活动。

表1总结了一些蛋白质硝化肝脏功能的后果与报告或建议的后果。

3所示。在线粒体蛋白质硝化在各种肝脏疾病和潜在的后果

蛋白质酪氨酸硝化反应可以发生在不同的细胞车厢和肝脏损伤中发挥重要作用。然而,根据上述研究和改变的关键线粒体蛋白质参与脂肪和氨代谢、能源供应、抗氧化防御等等(列在表中1和引用其中),线粒体功能状态可以成为一个非常重要的因素在起始和/或肝脏疾病的进展。此外,一氧化氮抑制线粒体的呼吸被报道在AFLD和非酒精性脂肪肝(16,73年,162年]。然而,大多数的报道肝研究中,除了少数例外,表明硝化蛋白在调节肝脏疾病的病理作用过程中,主要依赖蛋白质硝化和肝脏损伤之间的关系没有深入分析硝化线粒体蛋白质的功能改变。因此,我们简要描述蛋白质酪氨酸硝化的形成和功能的后果,或许可以解释蛋白质硝化的角色在促进多种肝脏疾病包括AFLD和非酒精性脂肪肝。

在正常生理条件下,大约1% - -2%的氧气泄漏是ROS的线粒体电子传递链(等)163年]。活性氧可以与质子结合,产生水(164年,165年]或可以与线粒体的抗氧化防御酶处理这些激进分子dismutated和SOD2的解毒谷胱甘肽过氧化物酶(GPX) [165年]。另外,这些活性氧可以参与各种细胞信号通路(166年]。然而,受损的线粒体在不同病理条件或接触有毒代理人如酒类、HFD,有限合伙人,滥用物质(如摇头丸),或其它治疗药物(例如,APAP即和AZT) (137年,164年,167年,168年),从线粒体活性氧的大量泄露等,可能在复杂的网站我和复杂的三世,所显示alcohol-subjected肝细胞(169年]。RNS包括没有激进分子也可以检测到没有产生后的线粒体细胞溶质的号同功酶因为没有可以很容易地穿过线粒体膜。此外,线粒体可以由线粒体NOS RNS (170年]。因此线粒体ROS和RNS激进分子的过剩会导致过氧硝酸盐的形成,因此增加了线粒体蛋白质酪氨酸硝化。也可以介导的线粒体蛋白质硝化酪氨酸氧化和亚硝酸盐通过peroxidase-catalyzed反应(171年,172年]。线粒体,细胞活性氧的主要来源,也有低水平的抗氧化剂,如减少谷胱甘肽(GSH),相比,在胞质(173年),使线粒体nitrative损害脆弱的目标。它也表明,大鼠肝线粒体蛋白质人事变动率显著下降从天小时暴露在硝化条件由于蛋白水解降解[46,174年- - - - - -176年]。此外,线粒体在人类疾病动物模型或标本nitroxidative压力下显示异常和不规则的形状和功能下降177年,178年]。硝化的线粒体蛋白质可以进一步恶化通过一些关键蛋白质的失活细胞线粒体功能维护和生存。例如,抑制抗氧化酶的活动如SOD2、GPX,和GR将导致减少细胞抗氧化防御,而抑制ATP合酶可能会导致降低执行正常的功能通过破坏细胞ATP生产能力和增加坏死。此外,硫解酶的失活可能导致的抑制β脂肪酸氧化,增加肝脏脂肪堆积或低效供给的替代能源(例如,酮体产生脂肪降解)当葡萄糖供应禁食期间减少或没有有效地利用在很多疾病。抑制线粒体醛脱氢酶2 (ALDH2),参与代谢活性乙醛和4-hydroxynonenal,会导致反应积累醛产品包括脂质过氧化([179年),表1和引用)。

线粒体的功能也可以通过删除和/或受损的线粒体DNA突变通过氧化/ nitrative修改,这是很重要的因为他们编码13多肽的所有子单元4线粒体等蛋白质(即。配合物我,III, IV, V) [168年,180年]。线粒体DNA也极其敏感nitroxidative破坏由于其细胞内的位置靠近内线粒体膜,和相对低水平的保护抗氧化酶,组蛋白蛋白质,或聚胺类和线粒体DNA修复酶相比其他亚细胞细胞器包括核([138年,181年)和引用)。此外,它已经表明,线粒体DNA的突变是高10倍的速率比核DNA (182年]。综上所述,线粒体DNA的氧化损伤和/或删除(183年,184年)可能会导致降低线粒体等蛋白质的表达和功能,导致更大的活性氧产量,见alcohol-exposed老鼠(70年]。脂质过氧化物可以进一步改变细胞膜的功能,促进纤维化通过星状细胞的活化与提高生产的胶原蛋白和促炎细胞因子/趋化因子,促进肝巨噬细胞招募中性粒细胞和激活枯氏细胞。所有这些事件导致深刻的有害影响线粒体功能和增加脂肪变性,细胞凋亡和坏死。此外,激活自噬和顺向切除受损的线粒体的乙醇(185年]或APAP即[147年)被认为是一种自适应和保护途径对肝损害的物质。移除受损的线粒体在高架nitroxidative压力也可能是一种机制,通过这种细胞可以摆脱硝化蛋白质来保护自己。总的来说,这些研究和机制支持认为氧化/ nitrative压力产生的线粒体功能障碍可以发挥重要作用在刺激损伤各种肝脏疾病包括AFLD和非酒精性脂肪肝和肝外组织损伤包括脑部疾病(182年,186年- - - - - -188年]。图1总结了不同的路径,nitrative压力可能会导致线粒体功能障碍,导致组织损伤包括AFLD和非酒精性脂肪肝。

4所示。氮化蛋白质的检测方法和挑战

蛋白质硝化应该分离或浓缩之前进行凝胶电泳分离和蛋白质消化之后,最后分析识别蛋白质和女士可能Tyr-nitrated肽。几种方法已报告检测酪氨酸硝化,包括但不限于:(1)二维凝胶电泳免疫印迹分析与特定紧随其后anti-3-NT抗体(189年),(2)与特定的抗体(免疫沉淀反应47,190年]或immunoaffinity色谱使用特定anti-3-NT抗体固定在琼脂糖之后捕获蛋白质硝化(191年),(3)解决方案等电点聚焦和(4)氧化还原蛋白质组学方法通过转换nitro-Tyr amino-Tyr紧随其后的是其与生物素标记或丹磺酰氯192年]分离蛋白质硝化[193年,194年]。最近的评论总结标准方法的识别和量化蛋白质硝化硝化酪氨酸残基通过纯化的蛋白质凝固态或在溶液中胰蛋白酶消化之后,气相色谱法(GC)或者液相色谱(LC)串联分析[女士51,195年]。肽的识别来自硝化蛋白质可以通过执行matrix-assisted激光解吸ionization-time-of-flight (MALDI-TOF)女士51,195年- - - - - -197年),而识别特定的硝化酪氨酸残基可以由LC-electrospray电离(ESI - MS / MS) (198年]。尽管所有的技术优点,有许多短结果可以提高特别是识别蛋白质的数量和捕获蛋白质的能力是没有高表达或非特异性蛋白质的捕捉。许多优秀的评论已经公布更多细节关于硝化蛋白质分离和鉴定协议和每种方法的优点和缺点([51,199年,200年内)和引用)。

最近我们实验室开发了一个简单的方法来有效地识别和描述蛋白质硝化和功能的后果。虽然immunoaffinity色谱之前描述的方法(191年,201年),蛋白质硝化的复苏很低。试图改善的方法是通过增加样品的培养时间与immunoaffinity树脂19 h和捕获的同时提高质量和特异性蛋白质通过使用更严格的洗涤协议(202年]。然而,孵化时间在这个协议似乎太长了,不是非常实用的净化足够数量的女士分析硝化蛋白质尤其是硝化蛋白质表达量很低。

准备组织匀浆后用氮气缓冲preequilibrated 1 h删除溶解氧,Tyr-nitrated蛋白质的水平相比,在目标样本控制应由与anti-3-NT抗体免疫印迹分析。一旦目标和控制之间的不同程度的蛋白质Tyr-nitration样品确认,应该进一步分离准备整个匀浆溶解产物从特定亚细胞细胞器(如线粒体和胞质)。硝化线粒体中的蛋白质提取物治疗和控制样本,例如,然后通过使用商用琼脂糖亲和纯化珠子加上anti-3-NT抗体,类似于方法(203年]。affinity-purification步骤应该多次重复收集足够数量的氮化蛋白质。affinity-purified蛋白质可以集中使用mini-spin-column集中器(微孔)。小整除的纯化硝化样本或疾病控制和治疗组可以在一维凝胶分离和染色用银女士之前确认的差异蛋白质分析识别。硝化的一些选定的蛋白质被单独分析可以证实女士通过免疫沉淀反应的特定抗体每个anti-3-NT抗体蛋白免疫印迹紧随其后。此外,蛋白质硝化功能的后果应由测量每个目标蛋白质的催化活性35]。这将是理想的进一步确定硝化酪氨酸残基(s)和功能由定点诱变其次是过度和活动测量。最后,它总是希望早些时候决定Tyr-nitration发现之间的因果关系和全面的病理状态或组织损伤,通常在之后的时间点观察,后接触有毒物质,所述[35,140年]。immunoaffinity净化的使用这种方法,我们能够识别超过30和70硝化胞质和线粒体蛋白质,分别在APAP-treated老鼠肝脏。检测和硝化功能的后果在五选择线粒体蛋白质(图2和表1)被证实通过免疫沉淀反应随后anti-3-NT抗体和免疫印迹分析活动测量没有或存在的抗氧化剂,这充分预防APAP-mediated蛋白质硝化和肝损伤(35]。Tyr-nitrated肽的蛋白质包括SOD2 APAP-exposed老鼠女士不能确定的分析。然而,硝化等四个或五个酪氨酸残基的关键Tyr34和失活进一步证实了MS分析和测量活动,分别SOD2重组蛋白质孵化后的硝化剂tetranitromethane 20分钟(35]。


图2
35 总结硝化线粒体蛋白质对乙酰氨基酚(APAP即)暴露小鼠。一些最近证实,线粒体蛋白质硝化APAP-exposed老鼠肝脏总结了关于每个蛋白质通过质谱识别的功能。* 5选择蛋白质(蓝色粗体标记)进一步可逆变化特征和酶活性APAP即曝光后没有或NAC co-treatment的存在,如和改编自所述]。

根据我们最近的研究结果,我们认为immunoaffinity净化女士随后分析可能代表最好的方法在所有上述方法确定蛋白质酪氨酸硝化。这种方法也可以用于净化足够数量的蛋白质硝化研究蛋白质硝化作用的各种疾病模型,不同的器官,和/或不同的亚细胞的细胞器如细胞核、内质网在硝化蛋白质的识别可以挑战由于低产硝化蛋白质的分离。然而,仍有许多挑战与净化和硝化蛋白质的功能特性。虽然我们和其他实验室报道许多蛋白质硝化(35,47,179年,189年- - - - - -200年),和表1可想而知,实际的硝化蛋白质应该远远大于那些我们认为APAP-exposed WT老鼠。一些蛋白质硝化是暂时性的表达而其他硝化蛋白质的含量可以通过蛋白水解降解减少可能经硝化,如前所述。因此,很难捕捉和描述所有硝化蛋白质分析某一个时间点。通过回顾文献,基于我们自己的数据,我们承认某些硝化转录因子的识别,胰岛素受体,核受体和信号分子,例如,可能特别困难即使反复纯化步骤由于极低水平的表达。然而,个人特征这些因素可能是极端重要的理解机制的证据确凿的变化在不同的条件包括AFLD和非酒精性脂肪肝疾病。然而,这种技术问题可以通过免疫沉淀反应克服个人的感兴趣的蛋白质免疫印迹紧随其后的具体anti-3-NT抗体和测量功能活动在没有或过氧亚硝基的清道夫。另外,感兴趣的蛋白质硝化可以净化nitration-inducing条件下检查结果的改变。一个很有前景的方法可以采用体外系统通过使用孤立的线粒体蛋白质暴露于硝化剂或与重组NOS孵化。这种体外方法可能会让许多硝化线粒体蛋白质的识别。然而,该协议产生的过氧硝酸盐水平似乎远远大于在体内生成条件和体外结果不能用于动物模型与样本或人类标本没有额外的预防措施(46]。因此,仍有许多挑战,在未来的研究需要解决。

5。转化研究使用硝化蛋白质组学方法评价有益的特工预防或治疗肝和其他组织的损伤

在理解nitroxidative的潜在机制(s)与压力相关的肝脏疾病,将是下一个合乎逻辑的延伸转化应用程序识别有益的代理来预防或治疗疾病的进程。硝化蛋白质控制和疾病之间的相对水平样本必须评估之前进行转译研究前后进行一些保护剂或疾病进展中实验模型。我们最近报道这种转化应用程序首先描述APAP-induced组织损伤的机制,其次是疗效评价代理人对肝损伤(35,40,78年]。首先,我们展示了CYP2E1的重要性和蛋白质硝化APAP-mediated肝毒性WT,通过比较表型变化CYP2e1(−−)老鼠40]。在这项研究中,我们还显示,nitration-mediated组织损伤的机制之一是抑制(失活)的重要蛋白质如SOD1通过泛素化和后续的退化35,40,78年]。这些结果与其他科学家的报告相一致204年- - - - - -207年]。在延续,我们然后immunoaffinity提纯并确定身份的许多蛋白质硝化线粒体和细胞溶质在更早的时间点(例如,2 h后APAP即治疗)。五个关键酶SOD2、GPX、ATP合酶,ALDH2和硫解酶被选作进一步鉴定其硝化和活动变化2 h post-APAP治疗没有或NAC的存在。结果显示,NAC治疗恢复APAP-induced转氨酶的变化活动,肝组织学、和蛋白质硝化到正常水平。南京也逆转了五个通过酪氨酸硝化酶的失活,就是明证每个蛋白与特定的抗体免疫沉淀反应,随后与anti-3-NT抗体免疫印迹。这些结果表明蛋白质硝化的因果角色在促进成熟的肝损伤通常在之后的时间点观察(例如,16或APAP即治疗后24 h) (35]。结合这两项研究的结果(35,40蛋白质硝化的关键作用在APAP-induced肝损伤和南汽产生的有利影响与其他实验室的报告相一致(208年,209年]。因此,我们的方法不仅使许多硝化线粒体蛋白质的特征,但同时也提供了一个机会转化研究评估的好处和NAC从APAP-induced肝损伤保护机制。

这种方法也可以应用于未来的转化研究各种人类疾病实验模型或标本,蛋白质硝化似乎扮演一个关键的角色在促进疾病发展而有益的功效说明代理可以评估,作为例证I-R-related急性肝损伤模型。在这项研究中,一个过氧亚硝基的拾荒者的利益金属卟啉对I-R-related MnTMPyP线粒体功能障碍和急性肝毒性研究(140年]。MnTMPyP预处理明显抑制I-R-related海拔血清转氨酶水平,组织损伤,伊诺表达式,氧化关键线粒体蛋白质的修改。MnTMPyP治疗也恢复了一些必要的线粒体酶的活动包括ALDH2硫解酶和ATP合酶抑制ir条件下。根据我们最近的数据(35),这些线粒体酶的活动在I-R-mediated急性肝损伤模型可能是抑制蛋白质硝化,然后恢复存在的过氧亚硝基清道夫。出于这个原因,硝化蛋白质的水平也应评估在未来转化研究测试的好处时防护剂。

线粒体是重要的能源供应,抗氧化防御,细胞凋亡,中间代谢(包括氨、尿素、血红素,等等)和脂肪酸氧化提供一个替代能源的酮体当葡萄糖供应是有限的(210年- - - - - -212年]。在这方面,是特别重要的描述硝化线粒体蛋白质获得新的机械的见解在线粒体功能障碍和疾病进展在急性和慢性肝脏疾病没有或防护剂的存在。此外,描述硝化蛋白的蛋白质组学方法可以非常有用的评价抗氧化剂等其他比南汽年代腺苷甲硫氨酸(213年),姜黄素(214年,215年),和绿茶提取物,减少nitroxidative stress-mediated肥胖(非酒精性脂肪肝的发展ob / ob)的老鼠216年]。此外,这种方法可用于新疾病标志物的不同器官和不同疾病阶段实验模型或临床标本。例如,硝化蛋白质的水平在等离子体中,血小板,肝组织与肝硬化的严重程度呈正相关,(132年和食源性肥胖217年]。事实上,一个优秀的评论文章识别潜在的生物标记物的发现在临床研究中的应用最近报道(218年]。最初的阶段被称为生物标志物的发现和识别阶段的候选人。各种系统生物学方法包括生物信息学、基因组学、蛋白质组学和代谢组学分析应该同时使用识别潜在的生物标记物在实验动物模型和人类标本与特定疾病的兴趣。潜在的生物标记物相对长半衰期和稳定性评价或验证大量患者样本与某些疾病临床验证的目的。

6。结束语

许多报告表明,天车,包括酪氨酸硝化,似乎发挥重要作用,至少部分,在不同的病理生理条件包括AFLD和非酒精性脂肪肝。硝化的因果病理作用的蛋白质,然而,质疑是由于其相对快速的翻面,退化,以及清除受损的线粒体自噬。可以说,insult-mediated蛋白质硝化的持久性在较长时期内的时间和/或蛋白质硝化和营业额之间的不平衡可以改变蛋白质的功能。此外,一些蛋白质硝化可能扰乱正常的信号通路(如胰岛素信号通路),导致启动一连串的有害事件。另外,其他蛋白质硝化可能刺激肝巨噬细胞枯氏细胞与细胞因子和趋化因子升高,促进中性粒细胞的浸润和炎性组织损伤。当这些信号通路被启动,甚至取消nitrative压力或蛋白质硝化可能不会停止正在进行的破坏性的级联。这些事件可以解释某些疾病,尽管根据疾病阶段,甚至可能不会完全治疗或逆转fda批准的治疗药物。

蛋白质硝化不仅可以扮演一个角色在调解急性肝损伤包括帝力作为一些肝脏疾病的生物标志物。由于蛋白质天车的多种形式,它仍然是具有挑战性解剖硝化蛋白质的独特作用在促进某些疾病。此外,许多研究依赖于蛋白质硝化和损伤发展之间正相关,没有详细的机械的研究。因此,研究氮化蛋白质的作用,一个系统的和全面的方法应该包括识别、生化特征、总体评价结果,和潜在的预防或逆转的蛋白质硝化和随后的组织损伤缺席或存在有益的代理。这种系统的方法将成为一个平台发展的治疗药物对抗AFLD和非酒精性脂肪肝。然而,额外的谨慎应该考虑关于硝化以来的任何蛋白质硝化功能的后果也可以激活某些蛋白质(如微粒体GST-1),正如上面所讨论的。同样重要的是,要使用敏感和先进方法覆盖大多数的靶蛋白肽领域避免或最小化潜在的忽视识别硝化肽或蛋白质。

蛋白质硝化似乎发生在许多亚细胞隔间包括线粒体。由于低水平的谷胱甘肽和抗氧化酶比细胞溶质在线粒体,线粒体脂质、DNA和蛋白质可以更容易氧化和nitrative修改下nitrative压力增加,导致线粒体功能障碍和组织损伤(图1)。事实上,许多研究实验处理病人的疾病模型和临床标本显示,线粒体蛋白质丰富硝化和/或氧化改性,常常伴随着改变功能。因此,未来的研究应该导致更好的理解底层机制(s)线粒体功能障碍的通过硝化许多额外的线粒体蛋白质及其功能的影响疾病的发展和进步。此外,蛋白质硝化反应的发生在不同的肝细胞包括肝细胞、枯氏细胞、内皮细胞、肝星状细胞和其功能的影响在不同肝脏疾病知之甚少,虽然这些领域应进一步特征。此外,未来转化研究的发展还应该包括mitochondria-directed抗氧化剂或过氧亚硝基食腐动物,防止蛋白质硝化和最终治疗AFLD,非酒精性脂肪肝,帝力以及各种疾病在其他器官。

缩写

3 nt: 3-NitroTyr
AFLD: 酒精性脂肪肝疾病
年龄: 高级糖化终端产品
ALDH2: 醛dehydrogenase-2
肌萎缩性侧索硬化症: 肌萎缩性脊髓侧索硬化症
CPS-1: [氨基甲酰phosphatesynthase-1
CYP2B6: 细胞色素P450 2 b6
CYP2E1: Ethanol-inducible细胞色素P450 2 e1
帝力: 药物引起的肝损伤
呃: 内质网
等: 电子传递链
格: 谷胱甘肽还原酶
g: 谷氨酰胺合成酶
谷胱甘肽: 谷胱甘肽
GPX: 谷胱甘肽过氧化物酶
GST-1: 谷胱甘肽 -transferase-1
HFD: 高脂肪饮食
一半: 90 kda热休克蛋白
ir: 缺血再灌注
红外β: 胰岛素受体,β
IRS-1: 胰岛素受体底物
伊诺: 诱导一氧化氮合酶
LC: 液相色谱法
有限合伙人: 脂多糖
女士: 质谱
南京: 乙酰半胱氨酸
非酒精性脂肪肝: 非酒精性脂肪肝病
没有: 一氧化氮
铝: 转译后的修改
RNS: 活性氮物种
ROS: 活性氧
PP2A: 蛋白磷酸酶2型
PPAR -α: 过氧物酶体proliferator-activated受体-α
SOD1: 铜/锌超氧化物歧化酶
SOD2: 锰超氧化物歧化酶
硫解酶: 3-Ketoacyl-CoA硫解酶
Trp: 色氨酸
酪氨酸: 酪氨酸。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

校内项目基金支持的这项研究是美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所。作者感谢克劳斯Gawrisch博士的支持。

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