褪黑素在新生儿疾病的保护作用

文摘

氧化应激导致的严重程度几个新生条件在某种程度上,Saugstad创造了“氧自由基的子宫疾病。“为了抵消自由基损害ill-term许多策略来增强抗氧化状态,提出了早产儿和一些药物已经尝试了不同的结果。几项研究已经测试了褪黑素的功效来抵消氧化损伤在新生儿疾病如慢性肺病、围产期脑损伤,坏死性小肠结肠炎,早产儿视网膜病变,给了有前景的结果。奇特的围产期易受氧化应激表明预防性使用抗氧化剂褪黑激素可以帮助防止或者至少减少氧化应激相关疾病的新生儿。然而,需要更多的研究来证实这些有利影响。

1。介绍

氧气nitrogen-derived代谢物,集体称为活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS),在有氧生物持续生产。在过量生成时,ROS / RNS残害分子和细胞和组织损伤的重要介质1,2]。由此产生的损失,这是不可避免的,被称为自由基导致的氧化应激。自由基是高度不稳定,通常情况下,它们的形成是由几个有益的化合物称为抗氧化剂;这些保护性分子抗氧化防御系统的一部分。有一个重要的自由基生成和抗氧化防御系统之间的平衡。自由基的生产是一连串的端点几个生化事件如缺氧、氧过多,缺血、炎症。之间的直接关系已经证明缺氧的程度和由于自由基氧化应激的严重性生产在胎儿缺氧期间生活(3]。自由基反应导致的氧化脂质、蛋白质、多糖和DNA损伤(碎片,以及基础修改链断裂);因此,激进分子有一个广泛的生物毒性作用。氧化应激可以被定义为一个失衡的ROS和细胞内和细胞外的抗氧化保护系统。新生儿,尤其是早产,非常容易受到自由基氧化损伤,对于许多几个原因(4]。事实上(a)的婴儿在出生时自然暴露在氧挑战由于从缺氧宫内环境过渡到子宫外的生活,这对新生儿差距更大,需要补充氧气在产房的复苏;(b)他们更容易受到感染,特别是如果早产;(c)他们减少了抗氧化防御过程;(d)他们拥有高水平的自由铁提高芬顿反应导致高毒性自由基的生产(5]。氧化应激可能导致的严重程度几个新生条件在某种程度上,Saugstad [6,7)发明了“氧自由基的子宫疾病。”的理念意味着氧化应激影响各种器官,经常同时,并产生不同的根据器官受损最严重的迹象。他包括支气管肺的发育不良/慢性肺疾病(CLD),早产(ROP)视网膜病变,坏死性小肠结肠炎(NEC)在这个类别。随后,很明显,自由基参与室周的脑栓塞(8以及影响开放性动脉导管和肺循环(9- - - - - -11]。如果“氧自由基疾病新生儿学”概念的有效性,这意味着上述条件不但仅仅是不同的不同的疾病实体器官表现相同的氧化应激和新陈代谢的复杂过程。为了抵消自由基损害ill-term许多策略来增强抗氧化状态,提出了早产儿和一些药物已经尝试了不同的结果。褪黑素是一种从内部产生indolamine主要在松果体合成神经递质5 -羟色胺(12]。它最近被认定为“无所不在地分布和功能多样的分子”(13]。事实上,褪黑激素起着关键作用在多种重要的生理功能,包括调节昼夜节律,以及视觉、生殖、脑血管、神经内分泌和神经免疫操作(14]。此外,褪黑素是一种高效的抗氧化剂和自由基清除剂12]。现在,众所周知,褪黑激素直接进行对高活性羟基自由基活性氧解毒。褪黑素及其代谢产物有效地与各种活性氧/ RNS交互,以及有机自由基,上调抗氧化酶(包括谷胱甘肽氧化酵素及谷胱甘肽还原酶)和表达下调prooxidant酶(一氧化氮合成酶和脂氧合酶)(15]。因此,褪黑素可以防止脂质过氧化(法律流程外包),减少线粒体氢过氧化物水平,还原谷胱甘肽内稳态(谷胱甘肽)16]。此外,褪黑素减少核因子kappa-light-chain增强器绑定激活B细胞的DNA,其易位可能通过防止核(17]。最后,褪黑素减少促炎细胞因子和趋化因子的生产已经被证明可以减少招聘的多形核白细胞炎症网站(18]。高内源性褪黑激素水平一直在观察危重孩子相比正常年龄的对象,这一发现已被视为应对抵消与重大疾病相关的氧化应激升高(19]。根据这些属性,褪黑素被用作辅助治疗自由基在术语和早产新生儿疾病。此外,由于早产儿褪黑激素缺乏,管理化合物可能提供必要的水平,以确保他们的健康和幸福20.]。

褪黑素的药动学特征的早产儿不同于成人;因此早产儿的褪黑激素剂量不能推断从成人的研究。最近,商人等人表明褪黑激素在早产的半衰期人口大约15 h。事实上,褪黑激素浓度接近成人2 h输液的浓度达到0.1毫克公斤⁻¹h⁻¹褪黑激素(21]。

2。褪黑激素和围产期脑损伤

胎儿的大脑损伤导致早产的发病率和死亡率的主要因素和术语22婴儿。新生儿出血性脑损伤(如脑室出血)(23)和白质脑损伤(如脑栓塞室旁)通常导致长期感觉神经的障碍,其中包括脑瘫。脑损伤的发病机制是复杂和多因子的,与一些相关通路导致中枢神经系统细胞功能障碍,在这个比赛中,自由基诱导损伤似乎有至关重要的作用[24]。神经病理学研究表明,许多关键的神经组织更容易在新生儿缺氧缺血性脑损伤(不成熟的大脑)比成年人,特别是有关提高密度和兴奋性氨基酸受体的功能以及增强活性氧攻击的脆弱性和RNS (25]。不成熟的大脑血管,较高的含水量,降低髓,不发达的大脑皮层,更加突出生发基质比成熟的大脑(26]。损伤的程度取决于该地区的大脑受到影响,严重的侮辱,发展阶段。婴儿的发病率和死亡率,尤其是早产儿,强烈影响的能力保持生理稳态,对抗自由基的影响(27]。在过去的十年中,褪黑激素已经开始被视为一个有吸引力的选择为了尽可能最小化缺血脑损伤的神经系统后遗症。褪黑激素是非常有趣的药物,因为它能够跨越所有生理障碍到达亚细胞的隔间和它的有效性和安全性配置文件(28- - - - - -31日]。褪黑素在胎儿大脑的神经保护效应已在许多动物模型评估。宫内窒息后(通过脐带阻塞),褪黑激素政府近期早产和胎儿羊被证明能减少氧化应激(32)和减弱胎儿大脑细胞死亡(包括细胞凋亡),与降低炎症反应(33]。系统性的褪黑素,在大鼠急性新生儿出血脑损伤之后,另外已被证明能够防止posthemorrhagic脑萎缩的后果(23]。重要的是,褪黑素被证实改善功能结果后大脑injury-ameliorating认知和感觉运动功能障碍等的幼年大鼠(23]。小量等人表明褪黑激素,作用于受体,通过腺苷酸环化酶抑制,是神经的新生小鼠模型excitotoxic白质病变模仿人类PVL。事实上,老鼠接受腹腔内褪黑激素有ibotenate-induced白质囊肿的大小减少82%相比,控制。此外,即使褪黑激素并没有阻止初始白质病灶的出现,促进二次损伤修复。褪黑激素诱导轴突再生轴突的标记支持假设或发芽34]。

Fulia et al .,在第一项研究中,褪黑激素给人类的新生儿,测量脂质过氧化的产物,丙二醛和亚硝酸盐/硝酸盐含量几近窒息新生儿治疗前后的血清褪黑激素的抗氧化剂在生命的最初6个小时。几近窒息新生儿与褪黑素治疗后,有一个显著减少脂质过氧化的产物在12和24小时后的治疗。治疗婴儿亚硝酸盐/硝酸盐含量显著下降,而他们仍然居高不下,进一步增加了婴儿没有褪黑激素扼杀。褪黑素的保护措施在这个研究可以与它的抗氧化性以及褪黑素的能力增加线粒体电子传递的效率(35]。如今,体温过低被认为是一种有效的治疗新生儿缺氧缺血性脑病的形态。协同策略的使用,如体温过低和补充褪黑激素之间的关系,可能会导致一个更大的大脑的神经保护作用,从而改善新生儿结局。在这方面,罗伯逊等人最近表明褪黑激素政府刚出生的小猪增加体温过低的神经保护通过改善脑能量代谢和通过减少脑损伤(36]。在这项研究中5毫克/公斤/ h褪黑激素管理静脉注射10分钟结束短暂的缺氧缺血后6 h和重复在24 h增强体温过低的神经保护基于改善脑能量代谢用核磁共振光谱学生物标志物(深部灰质乳酸/ n -乙酰天冬氨酸和乳酸/肌酸)。Melatonin-augmented体温过低也成立了增加脑ATP的水平。褪黑激素的发现也穿过胎盘是先决条件假设神经保护作用的褪黑激素在胎儿缺氧缺血性脑损伤的风险36]。褪黑素在人类的母胎转移验证通过测量胎儿血液循环中褪黑素的浓度后政府近期的孕妇。3毫克的褪黑激素的口服导致显著增加血清水平与被观察到的最大值2 h后药物管理局;在脐静脉血清褪黑激素水平是密切相关的产妇静脉(37]。这些发现支持这一观点,褪黑素,容易从母体转移到胎儿血液循环,可能是有害的,防止自由基损伤胎儿窒息的危险。

3所示。褪黑激素和慢性肺部疾病

肺损伤在新生儿期多种病原学因素遗传、血流动力学、代谢、营养、机械、和传染机制的累积和协同的方式行动。自由基生成主要是公认的肺损伤的主要原因。氧化应激的最后共同的端点是一个复杂的事件,引发了一些由基因决定的,在子宫内的压力。炎症胎盘障碍和绒毛膜羊膜炎也发挥重要作用由于炎症和氧化损伤的共存。此外,气道炎症的贡献已经被广泛研究[38]。

虽然氧气治疗是至关重要的治疗新生儿呼吸系统疾病,氧暴露本身产生过多的活性氧的生产/ RNS的呼吸系统。肺不成熟,长时间的接触高水平的启发氧气被接受作为一个重要的贡献者CLD的发展通过自由基影响内皮和上皮细胞屏障,引起肺部水肿和触发机制,导致激活和炎症细胞的积累(39]。在这些情况下,相信褪黑素可以作为抗氧化剂限制激进诱导损伤。事实上,最近,它已经表明,褪黑素阻止hyperoxia-induced髓过氧化酶(MPO)的增加,丙二醛、亚硝酸盐/硝酸盐、水平和减毒抗氧化酶活动的hyperoxia-induced损耗在受损的老鼠的肺组织40]。在这项研究中,夜间管理4毫克/公斤褪黑激素似乎防止CLD相关的组织病理学改变,如减少肺泡的总数和间质纤维化所评估的半定量的形态学指标的激进的肺泡数量和胶原纤维染色(40]。然而,早产儿开发CLD不暴露于高浓度的补充氧气就提出了一个问题是否氧侮辱有助于CLD的发展。众所周知,肺损伤在很大程度上取决于所使用的通气策略。Ventilator-associated肺损伤被认为是造成高压的使用,因此,气压性创伤。这种创伤是指出涉及自由基损伤(39]。

Gitto et al。41)测试是否与RDS新生儿不同通风和接收褪黑激素促炎细胞因子较低在气管支气管的送气音和更好的发展CLD方面的临床结果。特别是,它表明,新生儿机械通气在压力支持通气模式保证体积和接收褪黑激素提供了一个更大的减少比新生儿血清炎性细胞因子水平的通风在传统模式或仅在振荡通风接受褪黑激素或稀释剂。测量婴儿机械通风的炎性细胞因子最显著升高但不给予褪黑激素。白细胞介素6、8和肿瘤坏死因子α在婴儿发达CLD更高。因此褪黑激素的抗氧化和抗炎作用可以有效地预防CLD通风新生儿。由于褪黑激素对活性氧具有保护作用[16)和RNS (42),它可以减少ROS和RNS生产或ROS和RNS-induced早期炎症进展阶段。炎症细胞产生重大损害CLD积累和抗氧化剂代理可能防止组织损伤,减少中性粒细胞涌入到组织(43]。褪黑激素的抑制效应的积累减少白细胞进入肺部表现的肺组织MPO活动可能导致进一步的肺保护白细胞产生的自由基损伤。褪黑素受体的upregulation mRNA在脂多糖诱导肺损伤(44]表明中的绑定反应可能参与了褪黑素可以防止肺损伤机制。在这方面,褪黑激素是有前途的治疗早产儿肺疾病。

4所示。褪黑激素和坏死性小肠结肠炎(NEC)

坏死性小肠结肠炎(NEC)主要是胃肠道的疾病过程结果的早产新生儿肠道壁的炎症和细菌的入侵。障碍的患病率约为7%婴儿出生体重500至1500克。估计的死亡是20到30%45]。几个病因学的因素已确定在NEC的发病机理:不成熟,缺氧/缺血,hyperosmolar喂食,和细菌殖民化,以及氧化应激(46]。介质可能参与NEC的发病机理,包括血小板激活因子(PAF)参谋长,肠道toll样受体,肿瘤坏死因子α白细胞介素1β、6、8、10和12,脂多糖,一氧化氮(NO), RNS和氧自由基,放大炎症反应通过几种机制包括膜脂质过氧化作用以及蛋白质和DNA的氧化。使用动物模型,最近的研究表明,NEC和氧化压力有明显的相关性(47,48]。Perrone et al .,测量在脐带血非蛋白结合铁(NPBI),高级氧化蛋白质产品,和总氢过氧化物,显示应激生物标志物的测定可用于识别高危婴儿对NEC (49]。因此减少或防止NEC的发病率和/或严重性可能有用包括使用褪黑激素等炎性介质拮抗剂和抗氧化剂。

褪黑激素也在各种各样的组织生产,包括肠道,特别是在喂养,主要在serotonin-rich enteroendocrine细胞(肠嗜铬细胞的细胞)50]。的有利影响褪黑素在预防小鼠胃肠道障碍进行了研究[47,48]。NEC涉及复杂的交互作用的病理生理学的促炎细胞因子(50]。研究表明,肿瘤坏死因子α和白介素1β减少在动物模型中影响NEC和褪黑激素处理47]。褪黑素逆转脂多糖诱导运动性障碍。因此褪黑激素规范化改变脂质过氧化,ROS / RNS p38增殖蛋白激酶激活,伊诺转录和表达,和亚硝酸盐产量从小鼠肠道组织(48]。褪黑激素在cytoprotection效应的主要机制包括自由基清除活性和cyclooxygenase-prostaglandin酶系统的激活,锻炼cytoprotective和消化系统粘膜炎症活动。在新生儿NEC模型大鼠,褪黑素和前列腺素的结合使用。这种联系可能有助于拯救生命(50]。NEC的最后通路发病机制涉及自由基损伤。基于这些观察,褪黑激素应该被视为一个潜在的安全方法NEC治疗婴儿。

5。褪黑激素和早产儿视网膜病变

Oxygen-induced氧化应激在围产期有破坏性影响。这个证据出现在婴儿早产(ROP)的视网膜病变(51]。罗普的增生性疾病在早产儿视网膜血管,可能引起严重的视力丧失,这是一个在新生儿失明的主要原因。罗普是发病率更常见于早产儿暴露于高浓度的氧气,因为它导致自由基的生成。阿什顿的直觉和库克在1954年后,几个许多研究建立了高氧饱和度之间的关系和阻止视网膜血管发展(52,53]。另一方面,缺氧也扮演着一个关键的角色在《创世纪》的早产儿视网膜病(54]。2013年,考尔et al。55)第一次调查,新生儿老鼠,褪黑激素治疗在预防的效果的视网膜神经节细胞(RGC)发展中视网膜缺氧后死亡的侮辱。他们成立了文化缺氧小胶质细胞的褪黑激素处理显示显著减少炎性细胞因子的释放与未经处理的缺氧细胞。他们也观察到的细胞色素c的释放增加的细胞溶质视网膜缺氧随后激活诱导细胞凋亡的胞质还存在。细胞色素c, caspase-3水平,在缺氧的RGCs视网膜细胞凋亡显著降低褪黑素后管理。研究还表明,脂质过氧化作用是增加视网膜缺氧,而相反,谷胱甘肽水平降低,再次确认,褪黑激素是一种强有力的抗氧化剂保护组织和细胞不受氧化应激的损伤(55]。然而,一些研究表明,褪黑激素的分泌是最小的在新生儿及其生产逐渐减弱的老化。这些病人感染退行性眼病的风险可能是基于自由基。补充褪黑素,一种强有力的抗氧化剂,保护他们的视觉功能56]。事实上,通过激活不同的褪黑素受体亚型,褪黑素调节视网膜神经元的活动。不同亚型的褪黑激素受体存在于视网膜神经元的主要类型,以及这些受体的表达高度依赖物种和神经元亚型(57]。褪黑素的神经保护效应是由缺氧等因素的抑制缺氧诱导因子- 1α(HIF-1α)太58]。

虽然还需要进一步的研究来证实的效用的内源性抗氧化剂补充褪黑激素在受损视网膜组织,这些结果可能有治疗早产儿视网膜病管理的影响。

6。结论

正如Saugstad凭直觉知道,自由基损伤有著名的词在一些疾病的发病机理和早产新生儿。相应的预防和治疗策略主要集中在避免活性氧以及使用抗氧化剂。奇特的围产期易受氧化应激表明预防性使用抗氧化剂褪黑激素可以帮助防止或者至少减少氧化应激相关疾病的新生儿。几项研究已经测试了褪黑素的功效来抵消氧化损伤等“氧自由基新生儿疾病”CLD,围产期脑损伤,NEC,罗普,给予不错的效果。然而,需要更多的研究来证实的有益影响褪黑素的氧化应激在产期。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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