文摘
一氧化氮-(无)相关的氧化应激导致线粒体超微结构的改变和DNA损伤在阿尔茨海默病(AD)的情况下。然而,对这些通路在人类癌症,特别是在开发以及主要脑部肿瘤的进展和转移性结直肠癌。肿瘤的关键特性之一是缺乏组织能源伴随线粒体损伤和缺氧的形成小尺寸的线粒体超微结构的异常。我们推测线粒体参与癌症的发病机理中起着重要作用。最近的研究也展示一个潜在的广告和癌症之间的联系,和抗癌药物抑制的探索广告在转基因小鼠病理。严重的肿瘤生长、转移和大脑病理学广告(在动物模型,模拟人体广告)与线粒体超微结构异常的程度。最新进展在终末分化的细胞循环再入神经细胞表明一氧化氮线粒体异常活动和有丝分裂细胞分裂并不是唯一重要的致病因素在癌症发病机理和广告,但打开一个新窗口的发展这些毁灭性的疾病的新治疗策略。
1。介绍
线粒体衰退被假定是一个重要的潜在功能老化和年龄相关性疾病过程(1]。线粒体功能障碍和自由radical-induced破坏肿瘤的发病机制中发挥重要作用,肿瘤的生长、转移、细胞和组织衰老(2]。线粒体功能下降很可能导致细胞能量赤字,尤其是在情况需要增加的能源需求和在器官或组织的能源需求和代谢的需求特别高,如在大脑或快速增长的肿瘤。这些赤字可以妥协三磷酸腺苷-至关重要依赖的细胞功能,如排毒、系统修复,DNA复制,ATP-dependent蛋白质降解和渗透平衡。由于不断增长的能源需求加上缺氧和氧化应激,一些肿瘤切换到糖酵解来满足能源需求。同样的,有缺陷的ATP生产和增加代活性氧和氮物种(ROS和RNS)可能诱发mitochondrial-dependent受损线粒体是细胞的死亡是无法维持细胞的能源需求(1]。
2。没有,没有合酶(NOS)的生理角色
不,自由基物种,是一个著名的生理信号代理,和多向性的监管者在各种疾病包括肿瘤生长和广告2,3]。合成了一氧化氮合酶(NOS)酶通过将精氨酸L-citrulline。NOS酶组成诱导NOS(间接宾语或NOS2),内皮NOS(以挪士或NOS3)和神经元NOS (nNOS或NOS1) (2- - - - - -6]。各种研究表明,三种亚型可能涉及人类癌症发展的促进或抑制作用。造成大量的伊诺表达式,激活巨噬细胞,可以抑制细胞生长的肿瘤细胞或细胞毒性;相比之下,低活动可能有相反的效果,促进肿瘤的生长(2,6]。事实上,一氧化氮可能起到至关重要的作用在线粒体呼吸4- - - - - -6),因为即使是低浓度(摩尔)没有被发现的可逆地抑制线粒体呼吸链酶细胞色素氧化酶(复杂IV)和与氧气分子。抑制细胞色素氧化酶的电子传递链的减少,没有结果,有利于超氧化物自由基负离子的形成()。没有在与超氧化物自由基反应过氧亚硝基阴离子形式(),这比没有细胞毒性本身(2,3,7]。过氧亚硝基已被确认为一种有效的氧化剂和维管组织损伤的潜在中介3和细胞死亡3,7]。几个实验室研究细胞的后果从内部外部生成和应用并且没有(4- - - - - -6]。越来越多的证据表明,内生没有(使用内皮细胞(EC)),基底生产或生成响应与缓激肽刺激,减少细胞的耗氧速率(8]。这一发现表明,内生没有调节基底和刺激条件下的耗氧量,导致活性氧的形成,(6]。此外,延长Moncada集团组织的研究发现,长期接触外源性持久抑制线粒体呼吸没有结果,这是本地化主要是在复杂的我4- - - - - -6]。这似乎持续抑制氧化应激的结果来自线粒体自由基生成和包括S-nitrosylation线粒体复合体i .事实上,抑制呼吸链使其减少和随后的一代的超氧化物阴离子(见上)。很可能这些阴离子最初由超氧化物歧化酶转化为过氧化氢,这是几个防御基因的转录因子。如果这种抑制作用是长期的,它可能会导致生成过氧亚硝基的超氧化物阴离子生产(6]。因此,持久抑制细胞色素氧化酶可能引起两级反应,早期的一个主要后果是少量的过氧化氢的释放(H2O2),后面的一个涉及更高浓度的H2O2和过氧硝酸盐的形成。然而,在这些条件下线粒体DNA overproliferation未知(3]。然而,许多生物效应归因于不可以由过氧亚硝基3]。此外,超氧化物和在附近没有可以同时生产,导致增加了过氧亚硝基形成(7]。甚至适度的增加超氧化物和没有形成过氧亚硝基形成大10倍的速度增加100倍。在促炎的情况下,同时生产超氧化物和迅速激活从而增加1000倍的生产速度,因此增加的形成过氧亚硝基的1000000倍。失败NO-induced线粒体的作用在肿瘤的发病机制,特别是肿瘤血管生成,现在已被广泛接受。最近,老龄化慢性脑低灌注大鼠模型(CBH)模仿人类轻度认知障碍(MCI)是用于检查NOS亚型对空间记忆功能的作用。在我们的一个研究中,老鼠与CBH接受双边颈总动脉闭塞(船舶闭塞(2-VO)与nonoccluded虚假的控制(S-VO)) (9]。经过政府的神经和血管内皮(nNOS /以挪士)本构抑制剂nitro-L-arginine甲酯(L-NAME)只有2-VO老鼠恶化他们的空间记忆的能力9]。我们的发现表明血管没有来自以挪士中扮演着一个关键的角色在空间记忆功能CBH期间,可能通过维持脑灌注最佳监管微脉管语气和脑血流量。这项研究可能导致预防MCI的治疗靶点的识别和治疗的广告(9]。
一氧化氮的作用过程是非常清楚在AD发病机制和重塑大脑皮层胆碱能系统通过降低成熟的神经生长因子(神经生长因子)的广告。它也证实,大脑皮层胆碱能系统中扮演着关键角色在认知加工和记忆形成10,11]。药理的证据胆碱能萎缩和转移取决于基质金属蛋白酶在两种疾病。活动依赖性地神经生长因子前体形式proNGF,连同必要的转化酶和蛋白酶,形成成熟的神经生长因子(mNGF)和降低自由,释放mNGF丝氨酸蛋白酶参与了基质金属蛋白酶9 (MMP-9) [12]。然而,肿瘤血管生长和背后的确切的细胞机制的关系没有氧化产品,如硝基酪氨酸产品,脂质过氧化反应,以及线粒体DNA (mtDNA)删除是未知的3]。
3所示。内皮素信号的作用
在条件有利于缺氧、低氧诱导转录因子(HIF-1)结合缺氧反应元素()一定是endothelin-1 (ET-1)启动子区域诱导ET-1转录(13]。为了应对缺氧,氧化低密度脂蛋白(LDL),细胞因子和ET-1水平调节EC (14]。最广泛研究内皮素系统的成员或所谓的内皮素轴及其表达式是由各种细胞因子和刺激14,15),如肿瘤坏死因子刺激ET-1分泌在培养牛气道平滑肌细胞(SMC)和人工气道上皮细胞(16,17]。的肿瘤坏死因子超家族细胞因子在癌症的发展过程中尤为重要,细胞凋亡。
内皮素轴包括三个内皮素(ET-1、ET-2 ET-3),广泛表达于各种人体组织包括大脑、骨骼肌肉,睾丸、胰腺和有相似的结构14)(连同两个G-protein-coupled内皮素受体(ET-RA和ET-RB),两个蛋白酶),内皮素转换酶(ECE-1和ECE-2) (18]。ET-1和ET-2绑定到ET-RA比ET-3热切地,同时为ET-RB三内皮素也有类似的亲和力。当内皮素的主要生理功能是测试在动脉和静脉,ET-1 ET-2诱导等于最大收缩和强有力的反应,而ET-3诱发低最大收缩和整体不太有效的响应(19]。同样,ET-3变弱是一个因素通过ET-RA ET-1信号。ET-RA主要被发现在光滑和心肌细胞,而ET-RB EC中高度表达。ET-RA主要介导血管收缩,收缩,引起的扩散ET-1 [20.),主要发现在EC,介导endothelium-dependent通过没有和内皮血管舒张。ET-RB被认为是多种效应,包括电子商务生存,没有生产,ET-1间隙(20.]。ET-RA和ET-RB调节凋亡的影响在人类SMC (21]。
在许多情况下,水平的提高ET-1和受体(ET-RA ET-RB)检测到肿瘤组织(14]。据报道,ET-RA介导ET-1诱导肿瘤细胞增殖(22和促进epithelial-to-mesenchymal过渡23]。ET-RB可能调解antiapoptosis ET-1[引起的效应24]。ET-3表达式的损失由于表观遗传失活据报道在人类乳腺癌通过测量mRNA水平(25]。这是符合猜测ET-3可以通过ET-RA减弱ET-1信号。它有利于ET-1信号通过ET-RA ET-3时减少癌细胞。为了理解内皮素在癌症的详细功能,信号通路在肿瘤细胞由两个不同的受体需要进一步探索。不同信号通路从两个不同的受体可以为什么内皮素受体在肿瘤组织的监管是不一样的。
内皮素信号推测是参与细胞分化、增殖、迁移,血管生成在肿瘤(25]。已经证明ET-1在各种肿瘤组织(22),包括前列腺肿瘤和优质前列腺上皮内瘤(26],乳腺癌[27),和肺肿瘤28]。ET-1 mRNA的表达、ET-RA ET-RB检测在卵巢癌细胞株嘿,rt - pcr和OVCA 433年,和分泌ET-1文化传媒的ELISA检测(22]。ET-1和ET-RA在犬卵巢肿瘤(29日),这是符合ET-1 ET-RA信号诱导的作用,参与细胞增殖。然而,转染经常导致supraphysiological目标基因的表达水平,这可能会引起一些构件(如增加埃塔和ETB受体之间的异质二聚体的形成(30.]。
虽然内皮素受体拮抗剂治疗癌症的临床开发,特定的肽链型拮抗剂ET-RA ET-RB一直在使用在体外和在活的有机体内癌症研究。癌症细胞增殖抑制ET-RA特别时遭封锁在结直肠癌细胞系(31日]。当口服高亲和力ET-RA拮抗剂ZD4054,没有检测到ET-RB亲和力,应用在体外,它抑制ET-1诱导人类pre-osteoblast细胞的增殖21),人类卵巢癌细胞株嘿OVCA 433 (22),进一步证明ET-RA参与肿瘤细胞增殖的信号。
ET-1强有力的血管收缩剂,产生收缩在几个血管床的摩尔浓度。阿利耶夫和同事和其他人发现了多种诱导的细胞周期再入,异位细胞周期笔和ET-1超表达,作为癌症的标志,这也是参与广告(2,3,32]。复杂的神经退化机制广告,尽管不完全理解,特点是一个异常的神经元细胞周期再入。细胞周期并不是本文的重点,广告和癌症之间的致癌平行,特别是血管内容的上下文,是这种沟通的重点之一。异位细胞周期的病理证据标记和细胞周期调控蛋白表达的广告表明,细胞周期再入一个早期事件,发生在前驱的阶段,也就是说,那些展示阶段形成淀粉样β蛋白(A)斑块或神经原纤维缠结(非功能性测试)作为人类的标志广告和/或广告病理学在转基因小鼠3,32]。在这方面,阿利耶夫和同事已经证明了线粒体DNA缺失以及线粒体结构异常的血管壁人类广告,酵母人工染色体(YAC)和C67B6 / SJL转基因阳性(Tg +)小鼠overexpressing淀粉样蛋白淀粉样蛋白-前体蛋白(PP) (33]。我们希望类似的发现在癌症的情况下,最有可能可以有一个更重要的角色在细胞毒性和低氧适应小学和转移性癌细胞,以及在衰老组织包括大脑本身。在这方面,最近的进步在理解细胞周期再入的发病机制涉及广告以及癌症的发病机理值得特别关注。关键在AD发病机制没有形成和释放血管和免疫细胞及其转换过氧硝酸盐,硝酸盐酪氨酸酶的残留,导致线粒体DNA损伤(2,3,32]。此外,阿利耶夫和同事的发现提供一个强有力的理由诺斯的角色,ET-1,及其氧化产品,如硝基酪氨酸活动发展的人类大肠癌肝转移和恶性脑癌[2]。
4所示。GRK2上游在内皮素信号级联
似乎没有生产EC规定通过一种蛋白激酶/ PKB信号转导通路,激活以挪士。Akt身体与GRK2和抑制Akt活动及其磷酸化,从而生产的(34]。在上述研究中,GRK2表达增加正弦内皮细胞从门户高血压大鼠和击倒GRK2恢复一种蛋白激酶磷酸化,没有生产,和标准化的门户的压力。因此,一个重要的机制受损的活动以挪士在受伤的正弦EC被发现有缺陷造成的一种蛋白激酶磷酸化的超表达GRK2受伤后(图1)。
我们和其他人(35- - - - - -38]还发现一个关键的角色的GRK2内皮素信号级联,很多ET-1对癌症的影响可能是由GRK2(图2)。在这方面,重要的是要注意在ET-1 GRK2受体的重要性,下游事件,及其与癌症的关系。强有力的免疫关系的重要性,说明了大多数癌症的高GRK2表达在不同的细胞类型的免疫系统。这成为一个重要的监管机构的细胞在炎症反应,如白细胞贩卖炎性病灶,t细胞淋巴器官的外出,白细胞激活,或扩散39]。GRK2已知使磷酸化趋化因子和趋化因子受体CCR5、CCR2b,趋化因子受体CXCR4, CXCR2, P物质,分别S1P或formyl-peptide [39]。
异常上皮细胞活性在癌症进展和转移中扮演着重要角色。GRK2表达水平可能在病理改变迁徙的反应条件(数据1和2)。GRK2的潜在作用Penela和他的同事研究了上皮细胞迁移,在GRK2发现促进肌动蛋白细胞骨架变化和桩蛋白定位一致增强粘着斑营业额和细胞的活性更高40]。这些作者还发现,GRK2促进增加迁移对纤连蛋白在不同的上皮细胞和成纤维细胞,这些影响是独立于GRK2激酶活性。相反被描述在免疫细胞,增加GRK2表达促进迁移对纤连蛋白和损害差别GRK2对这些迁移的上皮细胞40]。GRKs似乎治疗干预的新目标。除了目前ET受体拮抗剂,过度的GRK2减毒ET-induced SMC增殖和ETA受体脱敏机制血管SMC (35]。郭先生和他的同事们(41]显示TGF全身GRK2表达减弱血管紧张素II-regulated血管平滑肌细胞增殖和迁移。GRK2行为通过负面反馈循环机制终止TGF-induced SMAD信号。激活的TGF信号级联VSMCs导致增加GRK2水平,抑制血管紧张素II-induced ERK的磷酸化,并对抗血管紧张素II-induced VSMC增殖和迁移mek ERK接口(42]。尽管ET-1可以引起生理反应时间延长,GRKs最有可能发起ET-R脱敏。此外,内皮素A和B受体(ETA-R ETB-R, resp)可以调节无差别地GRK-initiated脱敏。此外,GRK2和血小板源生长因子(PDGF)据报道,减弱SMC增殖43]。
最后,新兴证据表明GRK2的角色既是外在和内在细胞循环。报告GRK2表达对细胞增殖和促有丝分裂的信号具有不同的影响取决于细胞类型和促有丝分裂的刺激(数字1和2)。它也有多样的监管角色直接相关癌症。复杂的功能交互网络在细胞周期进展至关重要在特定阶段的细胞周期和细胞周期进程中起关键作用推动G1 / S及时进展和G2 / M转换与CDK2 kinase-dependent和独立的方式通过互动/ cyclinA和Pin1 [40]。在这方面,GRK2水平通常通过细胞循环机械和控制响应DNA损伤细胞和不同细胞周期进程或逮捕receptor-independent的方式。DNA受损时,路径可以中断,在这种情况下GRK2可以促进增加细胞生存proarresting因素(见图1和2)。GRK2蛋白质含量是暂时性的表达下调在G2 / M过渡GRK2 CDK2-mediated磷酸化,以及防止GRK2磷酸化和差别妨碍正常GRK2对这些明显延迟细胞周期进展(40]。在G2的重要性是GRK2蛋白质腐烂,防止在DNA损伤因子的存在引起细胞周期阻滞。此外,在细胞水平更高的稳态的激酶,增加稳定GRK2水平反向与p53的反应和诱导细胞凋亡40]。相反,据报道,GRK2配合已知的致癌基因在转化化验44]和GRK2监管角色,这取决于外在线索促进细胞分裂,刺猬/平和的GRK2-mediated磷酸化途径触发控制细胞增殖的促进Smo活动和缓解Patched-dependent抑制细胞周期蛋白B通过刺猬配体(45]。
某些信号通路在许多癌症导致upregulation GRK2蛋白水平在恶性细胞系(46,47]。众所周知,改变GRK2表达水平调节chemokines-mediated感应MEK / ERK活动通过kinase-dependent和独立的功能(48)及其异常上皮细胞活性起着关键作用在肿瘤进展和转移(图1)。GRK2蛋白质含量一直在不同调节组织样本的淀粉粒质细胞瘤患者,患分化型甲状腺癌(49,50]或表达下调的子群前列腺肿瘤(51),这表明改变GRK2表达在特定的肿瘤细胞可能影响迁移来响应特定的刺激和发挥了至关重要的作用基本细胞功能,如细胞增殖、分化和迁移过程中发展。此外,GRK2抑制TGF-mediated细胞生长逮捕和细胞凋亡在人类肝癌细胞(46]。另一方面,GRK2变弱血清或PDGF-induced甲状腺癌扩散细胞系(49)和平滑肌细胞(43),而其表达增加MAPK信号以响应hek - 293细胞EGF (52]和GRK2激酶活性需要IGF-1-triggered增殖和促有丝分裂的信号在成骨细胞(53)(图1和2)。
5。诺斯的作用和肝脏大肠癌转移性肿瘤等
没有血管周围神经肿瘤血管表明内皮衍生作用于血管的药物没有和ET-1可能控制肿瘤血流量的关键因素在肿瘤的生长和转移2]。在我们先前的研究中,不同号的超微结构分布亚型和ET-1免疫反应性在人类结直肠肝转移瘤被知道诺斯的角色和ET-1大肠癌转移性肿瘤的病理生理学利用preembedding peroxidase-anti-peroxidase (PAP)和postembedding免疫电镜三金标记技术(2]。
电子显微镜PAP技术测定的分布NOS1 immunolabeling特性控制(图3(一个))和转移性结直肠癌肝肿瘤组织(数字3 (b)- - - - - -3 (d)表明NOS1 immunopositive EC在控制肝脏微血管。这些观察结果相反,肿瘤血管内皮NOS1抗体(图没有染色3 (b))。然而,存在NOS1 immunopositive白细胞在血管内皮细胞在肿瘤生长地区经常观察(图3 (c))。此外,NOS1 immunopositive myofibroblast(平滑肌细胞)也在转移性肝肿瘤组织(图3 (d))。
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诱导的超微结构标签号(NOS2)免疫反应性转移性肝肿瘤组织由使用电子显微镜和PAP采用技术显示,几乎所有的肿瘤血管EC正沾NOS2(图4(一))。经常的高强度NOS2 immunopositive沉淀积累接近腔的原生质膜血管EC的肿瘤生长地区(图4 (b)),表示没有组织水平升高和ET-1 [2,54]。的存在NOS2 immunopositive肝细胞和myofibroblast-like细胞也看到整个肿瘤的生长区域(图4 (c))。然而,lipid-contained区域的细胞从巴氏immunopositive反应(数据是免费的4 (c)- - - - - -4 (d))。
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内皮细胞的超微结构特征具体NOS(以挪士或NOS3)标签控制(图5(一个))和转移性肝肿瘤组织(数字5 (b)- - - - - -5 (d))由使用PAP方法显示了存在大量NOS3 immunopositive EC控制肝脏微血管。NOS3疣状缺席在肿瘤血管EC(数字5 (b)- - - - - -5 (c))。然而,存在NOS3 immunopositive肝细胞在转移性肝肿瘤。Lipid-enriched地区摆脱NOS3 immunopositive沉淀(图5 (d))。
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我们使用标签然后postembedding三重电镜下观察技术的扩展研究表明NOS2积极的集群,但是没有NOS3和ET-1 immunopositive包含黄金粒子被认为在肿瘤血管内皮(图6(一))。NOS1表达的包含积极的金颗粒的矩阵的脂质拉登肝细胞在肿瘤的生长区域(图6 (b))。经常的集群ET-1但不是NOS1和NOS3积极金颗粒在肝细胞的细胞质基质(图6 (c))。欧共体从转移性肝脏微血管准备-控制(通过遗漏的主要抗体)显示只有单一的金颗粒的存在(图6 (d))。我们的研究强调了线粒体作为一个关键组成部分负责细胞生存能力,可以被认为是一个新的研究热点和新的诊断标准对肿瘤的早期检测和治疗策略至少在某些肿瘤。然而,需要进行进一步的研究,以澄清这些关系的确切性质在转移和增长的主要和/或转移性肿瘤。
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6。线粒体损伤和致癌信号级联
阿利耶夫和同事的正在进行的研究表明,线粒体损伤的特点是原发性胶质母细胞瘤(阿利耶夫et al .,未发表的观察)。肿瘤组织的血管内皮显示线粒体嵴的伤害。mitochondria-derived溶酶体似乎永久glioma-derived肿瘤细胞的特性。脂质拉登肿瘤细胞与周围细胞经常表现出不同程度的线粒体异常(如线粒体与破碎的嵴,出现水肿的矩阵,破坏内部的和外部的线粒体膜)。此外,巨大线粒体也似乎是永久性的肿瘤生长和转移的特点2]。相对边缘的特征和中央部分肿瘤组织获得患者手术诊断原发性胶质母细胞瘤的异构分布特征显示,距离区域的肿瘤组织损伤的线粒体的结构。中部地区的肿瘤组织几乎在各个领域显示星形胶质细胞集群的mitochondria-derived溶酶体(阿利耶夫et al .,未发表的数据)。相同的细胞和亚细胞的损伤模式也出现在脊髓肿瘤(阿利耶夫et al .,未发表的数据)。
线粒体DNA的检测肿瘤细胞的过度增殖和删除广告纸巾,阿利耶夫和同事执行原位杂交(1,32]。这些研究表明,成功的细胞周期失调,和早期细胞循环病理生理学广告招募致癌信号转导机制,这可能被视为一个流产肿瘤转变突出在肿瘤发生和广告。这些结果也表明,异常的线粒体和脂褐质是海马受损神经元的特性在人类和老年AD转基因小鼠(Tg +),模仿人类的广告,并建议血管异常之间的直接关系,BBB破坏,神经损失,和淀粉样口供1,32]。巨人和电子密度线粒体被报道是一个永久的神经异常的特征(1,32]。原位杂交分析老鼠和人类mtDNA调查显示大量mtDNA YAC-A删除PP小鼠海马与年龄控制。这些mtDNA删除大部分地区mitochondrial-derived溶酶体中发现了与脂褐质密切相关,这表明扩散、删除和复制mtDNA发生在线粒体,其中许多与溶酶体融合在人类广告(55- - - - - -58),神经退化和转基因小鼠模型1,32,57,58]。此外,AD患者的活检样本由异常的线粒体与对照组相比。在一项研究中,本地化mtDNA的超微结构原位杂交与胶体金显示删除mtDNA主要发现在异常线粒体(55]。线粒体异常的共同特征在大脑中被认为在肿瘤发生和广告,表明最有可能的线粒体DNA overproliferation /删除似乎是肿瘤生长和转移的关键启动因素(1,32,57,58]。因此,研究线粒体异常可能会打开新的窗户不仅对肿瘤发病机制的了解,也对发展新的治疗策略。
尤为重要,线粒体的影响失败在肿瘤的生长和转移依赖于以下因素:氧气缺乏组织,诺酶活动,氧化应激、细胞变化(肝细胞、血管、神经元和神经胶质的变化),以及随之而来的线粒体病变和正常的器官功能下降1,32,57]。Upregulation诺的酶活性诱导形成大量的活性氧(ROS)。这可能是一个关键因素在线粒体损伤和能源失败发生在致癌作用。慢性缺氧,肿瘤的主要特征,启动线粒体DNA overproliferation /删除,然后诱发大量的多余的自由基的形成与伴随的能量不足(阿利耶夫未发表的观察)。
线粒体的一些机制,顺便参与活性氧的生成,导致血管内皮细胞氧化损伤,以及其他在肿瘤组织的细胞构成。这种变化也伴随着肿瘤病理学。先前的研究表明年龄如何影响线粒体DNA突变和overproliferation在肝脏和大脑。脑部疾病包括慢性低灌注可能负责伴随能量衰竭和基础疾病过程的发病机制,为低灌注似乎诱导氧化应激,这在很大程度上是来自ROS以及没有(3]。
然而,这些潜在进程也扮演了一定的角色不仅在衰老和与年龄有关的疾病,但在肿瘤的生长和转移。时间,这些流程启动线粒体失败,一个已知的因素在早期AD发病机制1,32,58]。此外,没有可以生产80年来人类大脑中的神经元没有任何毒性。矛盾的是,生产相同的分子可以成为极具破坏力的神经元在几分钟后发生脑缺血病理挑战。与过氧化物的反应没有()形成更强大的氧化剂过氧亚硝基(相会)是一个关键的元素在解决在生理和病理上截然不同的角色没有(见上)。未来的研究比较的线粒体损伤和一氧化氮氧化应激损伤的关系在老化过程中(1,32),更重要的是,在肿瘤发展和转移是必要的2]。
各种研究表明了不参与细胞凋亡,表明抑制线粒体呼吸没有结果相对程度的线粒体超极化,糖酵解的发生,需要生产ATP (6]。这个观察表明,神经元以来超极化可能是一个保护机制,也许,不利用糖酵解途径的其他细胞,不回复没有通过线粒体超极化,更容易受到NO-induced比glycolytically-active星形胶质细胞凋亡(审查,看6])。持续抑制呼吸的长时间没有最终导致膜电位的崩溃,ATP耗竭,最终,细胞死亡(审查,看6])。不可逆地抑制酶可能与过渡金属或自由基中间体催化循环。在微摩尔的浓度不可逆地抑制过氧化氢酶和细胞色素p - 450(审查[7),这可能是暂时性的增加超氧化物的电子传递链的泄漏。过氧化物的形成可以与没有反应生成过氧硝酸盐,这将导致不可逆转的损伤线粒体(审查,看7])。它还可以抑制核苷酸还原酶,这种酶负责DNA合成含有酪氨酸激进。大型连续通量没有必要抑制核苷酸还原酶,这只会发生在主要炎症条件下或在附近的激活巨噬细胞。事实上,激活巨噬细胞产生没有和过氧化物,所以在肿瘤细胞线粒体的失活很可能是由过氧亚硝基(审查,看7])。
增加的释放没有从血管内皮和其他肿瘤组织细胞,包括自然杀伤细胞(NKH-lymphocytes),可以促进肿瘤的生长活动。高不浓度通常杀肿瘤的抑制DNA合成(59,60]。不,通过反应线粒体电子传递链的产品,产生活性氧和RNS,足够高浓度引起DNA损伤和细胞凋亡。而在肿瘤细胞DNA损伤有助于预防癌症转移,它导致神经元损失广告。
我们的报告表明,转移性结直肠癌肝和恶性脑癌的特点是几号酶的过度表达,共存与肿瘤细胞线粒体超微结构的改变。此外,肿瘤的生长和转移的程度是线性相关的超表达伊诺和提高水平的ET-1免疫反应性(2]。ET-1为有丝分裂原的作用在肿瘤的生长和转移的发病机制已被广泛的研究(2,59,60]。阿利耶夫和同事记录表达ET-1免疫反应性不仅在血管内皮,而且在肿瘤细胞,激活淋巴细胞,SMC,肝脏肝细胞(2,54]。ET-1报道作为一种促有丝分裂的因子对各种细胞类型包括人类肝细胞癌(61年- - - - - -64年]。纳尔逊和同事的研究(59,60]发现循环等离子ET-1升高超过一半的男性晚期转移性前列腺癌(PCA)。等离子体的海拔ET-1水平据报道在肝细胞癌(64年),但是所有的病人在研究也有肝硬化,在等离子体ET-1[独立与海拔高度有关65年]。在许多组织中,细胞过度ET-1 mRNA转录与那些拥有接近ET-1受体(66年,67年]。有人建议,增加ET-1免疫反应性可以用作肿瘤生长和转移的标志2,59,60]。然而,准确的细胞机制在肿瘤血管生长和没有确定为硝基酪氨酸氧化产品形成的关系,脂质过氧化反应,ET-1活动或mtDNA删除仍然是未知的2,54]。未来的研究比较的线粒体损伤和一氧化氮氧化应激损伤的关系在老化过程中(1,32,57),更重要的是,在开发和转移的肿瘤需要一个小时。此外,还建议,不影响细胞分化诱导的基因表达(67年]。这很有趣,因为一个既定的表达NOS2被描述在结直肠恶性腺瘤细胞系(68年]。没有产生的刺激巨噬细胞(69年)或没有公布的捐赠药物(70年抑制肿瘤细胞生长。早些时候,阿利耶夫和同事有突出的崛起NOS2免疫反应性作为人类转移性结肠癌的标志(2]。然而NOS2活动的确切作用线粒体损伤和/或线粒体DNA overproliferation和/或删除这些条件是未知的。理解的增加线粒体损伤程度之间的关系,NOS和硝基酪氨酸蛋白进行靶向治疗,和线粒体DNA overproliferation /删除,可以给我们一个更好地了解肿瘤的发病机理。这可能最终导致新的和有效的治疗策略。例如,如果病理程度可以与NOS酶的量有关,免疫反应性表达和mtDNA overproliferation /删除,然后操纵系统新陈代谢可能寻求可导致早期死亡受伤的癌症细胞的线粒体。此外,线粒体凋亡细胞死亡似乎是主要目标。此外,已经证明没有参与细胞凋亡,表明抑制线粒体呼吸没有结果的相对程度的线粒体超极化,糖酵解的发生,需要生产ATP (6]。
细胞因子增加NOS2 mRNA水平在巨噬细胞,肝细胞,血管SMC的剂量和时间的方式71年]。另一种解释为增加NOS2在血管内皮和NOS表达亚型在其他细胞免疫反应性转移性肝组织,大量noncontractile类型的成纤维细胞和/或myofibroblast-like细胞存在于肿瘤组织。增加边际NOS2免疫反应性的肿瘤血管内皮,连同所有三种NOS表达的增加在其他肝细胞亚型,被关联到一个重要的过度ET-1在所有肿瘤组织细胞免疫反应性。我们的报告表明,NOS2和ET-1表情是线性相关与肿瘤生长的程度和性质2,54]。有趣的是,诺斯的总数(1 - 3号)immunopositive EC几乎等于总数ET-1 immunopositive EC。我们推测,这个积极的反馈似乎是最有可能的补偿作用的肿瘤入侵器官在肿瘤的生长和转移。
7所示。潜在致癌癌症和广告之间的并行性:常见的治疗策略
当细胞受到刺激增长,或有丝分裂开,他们移植细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)及其同源细胞周期蛋白来编排DNA复制激活,细胞骨架重组和细胞代谢所需的扩散(表1)。激素促黄体激素的信号和其他激素可以促进有丝分裂开72年]。有丝分裂驱动和有序通过细胞周期进展,细胞周期蛋白和CDKs涉及形成复合物,能够phosphoregulate各种基板(73年]。然而,外在有丝分裂压力和适当的细胞周期进展还可以涉及resensitization。与广告和AD-related细胞骨架病理学(74年)可能参与异常神经发芽反应(75年- - - - - -78年]。有丝分裂驱动可能出现炎症过程,氧化应激和其他兴奋性压力(79年- - - - - -81年]。强有力的支持存在在文学的AD-cell cycle-associated从静止状态出现,研究者们看着它重演或遗迹的进化过程的(82年,83年)(表1)。最近在AD病理逆转已经证明了抗癌药物(84年]。此外,AD-associated蛋白质和有丝分裂细胞周期激活,促使密切与τ蛋白以及一个,与疾病相关的细胞外病变(85年- - - - - -90年]。不具有基因毒性和血管生成属性和报道从血小板抑制有丝分裂原的释放。肿瘤治疗的另一个战略集中在肿瘤血管生成的抑制作用。良好,血管生成是肿瘤生长和转移的关键事件91年]。增加生产可能有选择地支持p53突变细胞,也可能导致肿瘤血管生成的upregulation血管内皮生长因子(92年]。越来越多的科学共识:抗氧化剂,特别是多酚的形式,可以帮助降低疾病的发生率,诸如某些癌症、心血管疾病、神经退行性疾病,DNA损伤,甚至有抗衰老的特性。另一方面,问题仍然存在一些抗氧化剂或植物化学物质是否可能会弊大于利,作为增加glycation-mediated蛋白质损伤(羰基应激)和一些风险已经被报道。最近的评论强调反和prooxidant属性与多酚类化合物(93年]。然而,追求健康老化导致抗氧化剂的使用作为一种手段来扰乱生理功能与年龄有关的恶化,特异表达的代谢过程,或许多与年龄相关的疾病的预防。虽然富含多酚的抗氧化剂的饮食似乎提供希望推迟发病与年龄相关的疾病,它还为时过早定义其确切临床效益治疗老年性疾病。无论在辩论结束,很明显,任何抗氧化维生素不足或足够的酶促抗氧化防御可以改变氧化还原平衡在一些疾病94年]。
8。结论和未来的讲话
没有神经控制(例如,血管周围神经)在肿瘤血管表明endothelial-derived血管活性的物质,即没有和ET-1,可能是关键因素在控制肿瘤的血流在肿瘤的生长和转移。之间的失衡endothelial-derived血管收缩剂和血管舒张药以及抗氧化系统的缺乏可能导致线粒体病变肿瘤。NO-induced线粒体失败是一个诱发因素在肿瘤的发病机制,特别是肿瘤血管生成。相反,最近的研究表明,除了血管舒张药和抗血小板的活动,还有其他的行为不可能被视为”antiatherogenic”(可能也抗血管新生”)。不具有基因毒性和血管生成属性和报道从血小板抑制有丝分裂原的释放。肿瘤治疗的另一个战略集中在肿瘤血管生成的抑制作用。没有生产也可能促进肿瘤血管生成增加upregulation血管内皮生长因子。我们假设线粒体参与这种级联可能控制肿瘤的生长和转移的一个主要因素。未来线粒体病理生理学的研究在各种良性和恶性肿瘤,包括结肠癌、肝和大脑癌症可能会提供新的见解在致癌作用和可能导致理性的目标和策略更好、更有效的癌症治疗。
确认
本研究部分由英国心脏基金会支持,和“吓唬”国际生物医学研究咨询公司,圣安东尼奥,TX,美国。