Phytoagents癌症管理:调节核酸氧化、ROS和相关机制

文摘

氧化核酸积累导致基因组不稳定性导致衰老,细胞凋亡和肿瘤发生。Phytoagents已知降低癌症的风险发展;这些影响是通过调节核酸氧化的程度尚不清楚。这里,我们概述了活性氧在核酸氧化中的作用在癌症的发展过程中作为一个动力。基因组不稳定性和癌症之间的间接关系进展突出调制的重要性的癌症细胞氧化还原水平管理。当前的流行病学和实验证据证明的作用效果和模式phytoagents核酸氧化和提供依据phytoagents chemopreventive或治疗药物的使用。维生素和各种phytoagents对抗carcinogen-triggered氧化应激通过清除自由基和/或激活内源性Nrf2-regulated等防御系统抗氧化基因或途径。此外,金属离子螯合,phytoagents有助于减弱氧化DNA损伤由过渡金属离子引起的。此外,prooxidant一些phytoagents构成选择性细胞毒性对肿瘤细胞的影响,阐明癌症治疗的新策略。phytoagents作为氧化还原的“双刃剑”作用的监管者核酸氧化及其可能的角色在癌症预防和治疗进行了综述。

1。标记的核酸氧化氧化侮辱活性氧和癌症发展的驱动力

基因组的完整性至关重要的适当的基因表达和DNA复制。基因组完整性丧失危害正常的细胞生理活动和导致细胞病理事件如衰老、凋亡,肿瘤发生[1]。在氧化应激下,水平的基因毒性活性氧(ROS)异常升高。活性氧与和修改细胞内生物分子的化学性质,导致氧化侮辱如氧化核酸、过氧化脂质(2],变性的蛋白质(3]。氧化修饰DNA结构氧化主要发生在基地的形式。鸟嘌呤,它拥有最低的氧化DNA碱基的潜力,是最常见的ROS的目标。ROS-elicited生物分子的变化可以作为生物标志物指示氧化的存在和程度的侮辱。8-Oxo-7 8-dihydroguanine (8-oxoG), DNA的氧化产品基地鸟嘌呤是氧化应激的特征标记DNA损伤(4]。基因组DNA氧化后的基础,诚信是风险增加,因为DNA修复过程,基本切除修复(BER),可以提高水平的DNA链中断导致间接长串打破(单边带)5),随后导致引入不匹配的碱基配对在translesion DNA修复(6]。因此,基因组不稳定和积累的突变导致癌细胞遗传异质性驱动自适应进化的癌症殖民地与生存/扩张优势[7]。图1显示了遗传不稳定和异质性造成癌细胞的核酸氧化导致致癌作用和癌症进化。在误码率、间接产生单边带作为中间体氧化去除后的基地和相应的核苷酸。如果链两端的单边带发生在相邻地区相同的染色体,基因组不稳定就会随之而来。同时,聚(ADP-ribose)聚合酶(PARP)是激活绑定后单边带了NAD +合成聚链然后招募重要的DNA修复酶,如DNA聚合酶β和DNA连接酶III。PARP也通过增加凋亡保利(ADP-ribose) (PAR)水平,促进凋亡诱导因子的释放(AIF)线粒体和引起细胞凋亡。否则,损耗的NAD由于过度PARP活动将进一步消耗ATP池并导致细胞溶菌作用(坏死)。增殖细胞核抗原(PCNA)促进切换到一个专门的DNA聚合酶与一个更大的活性部位,容忍破坏基地的牺牲富达在translesion合成/维修。低富达增长机会的不匹配产生点突变。基因组不稳定和点突变的积累导致基因组异质性在细胞中,按时间顺序,细胞内。肿瘤起始是引发突变,可以激活癌基因和肿瘤抑制基因沉默。进一步突变产生的收益/损失函数的基因那么格兰特控制肿瘤细胞抵抗的能力增长。进一步增益/损失函数将继续推动癌症恶化,从而使肿瘤细胞逃避层控制,成为入侵和转移的能力。

高浓度的DNA氧化损伤(8-oxoG)指出在各种肿瘤,支持论点,这种损害会导致癌症的病因。因此,8-oxoG建立了作为一种重要的生物标志物,被广泛用于测量氧化应激和评估风险后肿瘤起始接触各种致癌物质和污染物8]。在队列研究涉及食道癌患者,更广泛的DNA氧化损伤的8-oxoG水平中检测出癌症患者,相比健康的对照组。吸烟和饮酒习惯,食道癌的风险因素,也与氧化DNA损伤的观察水平(9]。

氧化压力诱导脂质过氧化反应也与致癌作用的早期阶段(10]。丙二醛(MDA)、脂质过氧化的产物,可以诱导的DNA加合物的形成导致突变。乳腺癌的流行病学研究中,malondialdehyde-DNA加合物的水平,3 - (2-deoxy -β-D-erythro-pentofuranosyl) pyrimido [1, 2 -α]purin-10 (3H)一个(M1dG),明显高于乳腺组织标本来自癌症患者比健康的人(11]。因此,除了8-oxoG M1dG水平被雇佣为癌症相关的DNA氧化损伤的指标。使用这些标记抗氧化活性的措施研究,评估chemopreventive疗效的抗癌药物,包括植物化学物质(9,12,13)(图2)。

2。活性氧的来源和细胞抗氧化防御

ROS是基因毒性和无处不在。它们包括超氧化物阴离子自由基过氧化氢(H₂O₂),氢氧自由基,一氧化氮自由基(14]。对维持基因组的完整性和正常细胞的生理功能,细胞发展策略来控制ROS水平。这样的控制被称为抗氧化防御(14]。细胞氧化还原状态、ROS水平是ROS产生的净结果从不同的起源和细胞移除它的容量由抗氧化防御。许多预防/治疗方案,包括那些phytoagent-based,干预疾病进展的微调ROS水平和相应的抗氧化反应的细胞(15),因此将氧化还原平衡有利于人体健康。介绍各种各样的ROS的起源和细胞抗氧化防御机制概括如下。

2.1。ROS的起源

活性氧的来源可分为三大类:外源性、内源性,金属催化(图3(一个))。体内,ROS水平主要是增加了环境和饮食因素。这些因素可能作为prooxidants引起活性氧直接通过化学反应或通过抑制细胞抗氧化防御或ROS-producing酶的底物或刺激器。环境因素增加活性氧产量包括紫外线、电离辐射、空气污染、吸烟、农药、工业溶剂和化学物质。诱导活性氧的饮食因素包括含peroxidized脂类的食物(从腐烂的石油),多环芳烃(PAH,从高温处理碳氢化合物的食物),和食品添加剂(防腐剂)。

从内部,ROS生成在代谢过程中,如线粒体氧化磷酸化、过氧化物酶病脂肪酸机会(16外源性物质的分解代谢,细胞色素P450单氧酶(CYP) [17由黄嘌呤氧化酶(XO)[],嘌呤18,19),而脂质/脂肪酸环氧合酶(COX) [20.,21]或脂氧合酶(LOX) [22,23]。炎症是另一个重要的内源性活性氧的来源。在炎症,ROS生成通过NADPH氧化酶和髓过氧物酶可以防止细菌或病毒入侵;然而,他们也可能损害相邻细胞(24- - - - - -27]。之间的正反馈循环氧化侮辱,炎症,致癌作用是认可和赞赏的癌症的标志(28]。金属催化生成的活性氧,过渡金属离子,如铁,铜,铬催化芬顿或Fenton-like反应(29日),捐赠电子,从而促进生产的羟基自由基过氧化氢(30.]。

2.2。细胞抗氧化防御机制:控制氧化DNA碱基的ROS水平和维修

适当控制ROS的维护是至关重要的氧化还原平衡和基因组的完整性。否则,过量的活性氧水平将覆盖的角色ROS作为信号介质和危及正常细胞内生理过程。几层的抗氧化防御已经被提议作为预防策略对核酸氧化,包括非酶的清除活性氧的清除剂分子,螯合的金属催化活性氧的形成,诱导酶清除ROS, DNA修复系统负责DNA氧化损伤。细胞分子可以作为激进的食腐动物形成控制的第一道防线的ROS水平(图3 (b))。这些分子包括代谢物,如维生素C,维生素E, ubiquinol-10,尿酸盐,以及三肽谷胱甘肽(GSH)和硫氧还蛋白系统(硫氧还蛋白)(31日]。同时,细胞金属络合蛋白起着重要作用,在控制自由金属离子的水平,从而增强或防止活性氧生成金属催化的Fenton-like芬顿反应。这些蛋白质包括铁蛋白(32,33),转铁蛋白(34],coeruloplasmin [35),金属硫蛋白(36]。

ROS拾荒者和金属结合蛋白不提供完整的保护活性氧伤害。因此,提供了一层保护酶清除ROS的形式。超氧化物歧化酶(SOD)负责超氧化物阴离子的变换成过氧化氢,随后转化为氧气和水的过氧化氢酶(CAT)或成水通过谷胱甘肽过氧化物酶(GPx) [14]。过氧化氢的去除GPx消耗减少谷胱甘肽(GSH)和生成氧化形式(GSSG)。GSSG稍后可以回收的谷胱甘肽还原酶(GR)所以补充谷胱甘肽池。值得注意的是,代谢酶负责NADPH生产关键因素在维持细胞氧化还原平衡,因为NADPH是一个不可或缺的因素负责回收的谷胱甘肽和TRX GR和硫氧还蛋白还原酶(TRR)。NADPH提供酶缺陷,如glucose-6-phosphate脱氢酶(G6PD)缺乏症在人类,妥协回收的谷胱甘肽和硫氧还蛋白抗氧化能力减弱,带来对氧化易感性侮辱37]。TRR, SOD、CAT、GPx GR和NADPH生产酶,因此,增加细胞清除活性氧的能力通过酶途径(图3 (b))。

细胞抗氧化防御是氧化应激诱导,常常上调反应或植物抗氧化剂。细胞对氧化还原状态变化感知和响应的核转录因子(erythroid-derived 2)——2 (Nrf2) / kelch-like ECH-associated蛋白1 (Keap1)复杂[38,39),当分离允许Nrf2核翻译和绑定到抗氧化反应元素(是)transactivate抗氧化酶,从而进一步提高抗氧化能力40)(图4)。在正常生理条件下,转录因子Nrf2 Keap1隐藏在胞质,这新兵泛素连接酶E3 ubiquitinates Nrf2并指导蛋白酶体降解途径。增加活性氧的水平促进Nrf2的离解和Keap1,通过氧化的关键控制Keap1活动或通过激活半胱氨酸残基的激酶(例如,蛋白激酶C (PKC),有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK) phosphatidylinositide 3-kinases (PI3K) [41),蛋白激酶(PKR)像内质网激酶(活跃),使磷酸化Nrf2 [42]。分离Nrf2然后把成核和结合。规范基因,如谷胱甘肽合成酶(GSS)、GR、GPx,硫氧还蛋白,TRR,酶类(插件可以)然后转录激活(40]。这些诱导抗氧化酶提供进一步的活性氧清除能力,从而赋予cytoprotective影响随后的Nrf2激活在氧化应激刺激炎症(43]或在redox-modulating phytoagents [44,45)(图4)。

非酶的酶控制的ROS水平不能保证完美/完整保护ROS损伤,氧化损伤继续发生,积聚在细胞。为了缓解氧化生物分子引发的负面影响,特别是DNA,细胞已经进化出复杂的特定酶修复系统。一个这样的系统,基本切除修复(BER),修复氧化DNA碱基(图5)[5]。在方方面面,氧化的基础首先是由DNA糖基化酶识别和移除离开apurinic / apyrimidinic(美联社)网站由美联社后来承认和裂解酶在磷酸二酯骨架和叶DNA单链断裂(单边带)中间和一个免费的3′-哦。随后,PPAR结合单边带和新兵DNA聚合酶β和DNA连接酶综合失踪的核酸和海豹单边带恢复基因组的完整性。增殖细胞核抗原,尽管如此,同事的DNA夹蛋白质和DNA修复途径协调,促进DNA聚合酶切换到专门的家庭Y DNA聚合酶,增加的潜力产生点突变。家庭Y DNA聚合酶进行translesion DNA合成。低忠诚家庭Y DNA聚合酶的介绍不匹配的碱基配对的频率高于常规DNA合成,因此增加点突变的发生率[46,47]。在最后一步中,DNA连接酶海豹之间的尼克新创合成核苷酸和相邻核苷酸切除修复过程并完成基地。引入的点突变在translesion DNA修复导致基因组异质性不同细胞之间,按照时间顺序,在同一个细胞(图5)。

3所示。“双刃剑”作用的Phytoagents氧化还原癌症的监管机构管理

3.1。Phytoagents癌症管理

植物产生一个非常不同的次生代谢物(植物化学物质),其中许多已经进化到对抗微生物攻击,抵抗环境压力,或作为信号分子间作沟通(48]。人类文明已经植物制剂用于治疗和预防各种人类疾病。今天,超过一半的抗癌药物在临床使用天然产品或其衍生品和许多植物的植物化学物质(49,50]。癌症仍然是一个主要威胁健康在世界范围内,全球需求有更多的负担得起的和有效的治疗选择。此外,担心耐药性和副作用的常规治疗方法目前用于癌症有兴趣重燃植物化学物质来源于饮食食品和传统药物(51- - - - - -55]。

美国国家癌症研究所(NCI)已经发现了超过1000种不同的phytoextracts或植物化学物质,具有预防癌症的活动15)和组件负责许多癌症chemopreventive影响各种可食用的植物已经确定。例如,癌症预防葱属植物物种的影响(例如,大蒜)和十字花科蔬菜(如花椰菜和豆瓣菜)是归因于organosulfur化合物(例如,己二烯三硫化物)和异硫氰酸酯(例如,萝卜硫素(SFN)和苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)),分别为(56]。其他天然植物化学物质在水果,蔬菜,香料,香草,饮料,和药用植物,如白藜芦醇(57),染料木黄酮(58),姜黄素(59),(-)儿茶素酸酯(EGCG) (60],倍半萜烯内酯(如deoxyelephantopin [61年- - - - - -63年),青蒿素(64年],parthenolide) [65年- - - - - -67年)已报告调节多个信号级联已知解除对癌细胞活动(68年]。有趣的是,这些代表phytocompounds(图6)发挥抗癌细胞的影响通过调制ROS活动和癌症细胞氧化应激的氧化剂,氧化剂或双重抗氧化和prooxidant在一定的生理或病理条件。重要的双重,看似对立的角色phytoagents作为氧化还原监管机构参与了癌细胞的核酸氧化,是下面要讨论的。

3.2。Phytoagents作为预防癌症的抗氧化剂

一般来说,phytoagents具有抗氧化特性的生化在癌症预防可能有用,因为他们可以保护健康的细胞免受氧化DNA损伤通过直接彻底的清除,upregulation的抗氧化防御系统,金属离子螯合,和/或额外的抗炎活性。的最新发展抗氧化效果的评估和相关防御系统或者phytocompounds的分子机制,集中在DNA氧化损伤的生物标志物在癌症预防,在下面讨论。

3.2.1之上。Phytoagents的主要抗氧化剂的作用机理

(一)直接ROS清除。Phytoagents可以减弱活性氧侮辱生物分子通过直接清除活性氧。“清除”是指直接活性氧的化学改性及其稳定通过化学还原或electron-donation。通过这种方式,减少形式phytoagent有害活性氧分子使用缓冲区,否则造成DNA损伤。Phytoagents可能有不同的清除活性氧和自由基物种的能力不同。例如,维生素E和胡萝卜素长链多不饱和脂肪酸,维生素C,类黄酮和多酚环结构。他们都拥有一个结构共性:共轭系统,特点是间歇性的单键和双键形成一致p轨道,π电子可以自由移动。因此,共轭系统可以捐赠电子更容易,因此有很高的还原能力。这个属性使这些phytoagents ROS缓冲能力,保护重要的生物分子活性氧的攻击。

(类)(b)的衰减芬顿反应直接金属离子螯合。氧化损伤的主要形式是一种毒性授予由过渡金属离子。芬顿(类)反应,减少形式过渡金属离子催化高活性的生成羟基自由基过氧化氢。因此,自由形式的过渡金属离子越多,更多的羟基自由基的形成发生在芬顿反应(类),以及更严重的生物分子包括DNA的氧化损伤。(类)将Phytoagents可以减弱芬顿反应通过减少过渡金属离子的水平。通过直接螯合phytocompounds含有儿茶酚或galloyl结构,过渡金属离子从溶液里隔离,因此禁止参与芬顿反应(类)(69年,70年]。这是另一个间接的方式由phytoagents起到抗氧化作用。

(c)诱导的抗氧化反应Element-Controlled通过Nrf2基因激活。已经提出饮食水平的植物化学物质触发感应的低水平的氧化应激可能“'”细胞抗氧化防御系统抵抗更高水平的氧化侮辱因此可以抵御致癌侮辱(60]。这些类型的植物化学物质可能有抗氧化作用在体外的活性氧清除能力;尽管如此,在某些情况下,他们激活主转录因子Nrf2控制一组antioxidant-related基因的表达。因此,通过激活Nrf2和随后的老年病的内源性抗氧化防御,这些植物化学物质具有抗氧化效应以一种间接的方式。

Phytoagents从不同的结构类别已被证明与不同激活Nrf2效力(71年]。一般来说,与亲电组phytoagents thiol-reactive诱导最有力Nrf2激活相比基于折叠Nrf2-regulated NADPH的感应:醌还原酶(72年]。一些phytoagents没有亲电子集团也可能诱发Nrf2,尽管规模较小。这些类型的phytoagents可能激活Nrf2间接通过调制信号通路而thiol-reactive亲电试剂可以直接修改redox-sensitive半胱氨酸残基在Nrf2 / Keap1复杂从而促进复杂的离解和Nrf2核易位。

通过失活(d)衰减的炎症。NF -B是主转录因子管理许多炎症相关的基因的表达。值得注意的是,NF -的激活B是redox-sensitive。高内源性活性氧水平刺激NF -B激活,然后导致炎性反应,进一步加剧了细胞内氧化还原状态(73年- - - - - -77年]。这样一个反馈回路由redox-sensitive NF -B激活常常会导致慢性炎症,癌症的标志之一。许多phytoagents表现出抗炎效应已被证明有效地抑制NF -B激活。抑制NF -B可以通过上述抗氧化行为或通过直接化学改性的NF -B redox-sensitive半胱氨酸残基通过phytoagents亲电组,如C = O, N = C = S或organosulfide团体妥协的能力把细胞核DNA和绑定。

3.2.2。抗氧化效果和选择Phytoagents的防御系统

维生素和酚醛树脂(两个著名的抗氧化剂组),以及亲电phytocompounds,下面举例说明使用的最新发展抗氧化效果的评估和相关防御系统的phytocompounds关注氧化DNA损伤生物标志物在癌症预防。

(一)维生素。能力的营养素和微量元素存在于水果和蔬菜来减少患癌症的风险是众所周知的。在这些化合物中,抗氧化维生素及其前体都已经被广泛地研究过了(15]。维生素C(抗坏血酸)、维生素E、和β胡萝卜素通常被称为“抗氧化维生素。“维生素C与维生素E产生合作生育酚的α生育酚激进分子在膜和脂蛋白。通过工作以及其他抗氧化酶,这些抗氧化剂已经被建议减少氧化损伤在人类78年),从而减少某些慢性疾病的风险(79年- - - - - -81年]。但是,早期的流行病学研究和临床试验研究这些维生素影响疾病的疗效结果得出的结论是,人类没有足够的证据去链接补充维生素C,维生素E,或胡萝卜素的减少在活的有机体内氧化损伤脂质、蛋白质或DNA测量的基础上氧化生物标记(82年]。最近的临床试验也表明个人维生素和化学预防之间没有相关的效应(83年,84年]。此外,抗癌性能报告不同的维生素有是有差异的。历史上最著名的抗氧化剂,维生素C,在癌症治疗是有争议的,而维生素A和E仅显示,肿瘤消除不必要的影响(85年]。然而,维生素D的作用在癌症治疗和预防是有前途的86年,87年]。有趣的是,大规模、随机、双盲、安慰剂对照试验在男性医生表明,与安慰剂相比,男性每天服用一片复合维生素补剂有统计上显著的减少总癌症的发病率;然而,没有明显的影响在某些特定的癌症类型,如前列腺癌和结肠癌。因此得出结论,“每日维生素补充适度但显著降低总癌症的风险88年]。”

最近,在一个大型队列研究与356名健康受试者,膳食摄入维生素被证明与降低水平相关标记的DNA损伤和氧化(M1dG和8-oxoG)以外围的白细胞。值得注意的是,在不吸烟者比吸烟者更强的关联(89年]。重要的是要记住几个环境因素会影响这些维生素的抗氧化能力。环境因素如吸烟和金属中毒导致过度ROS对身体的负担应该避免,因为抗氧化剂phytoagents可以预防新创氧化核酸但不能拯救或逆转氧化核酸从环境刺激持续的氧化造成的侮辱。在另一项研究中,维生素C和保护作用的天然酚白藜芦醇在ethanol-induced氧化人类外周淋巴细胞DNA损伤。白藜芦醇在一个24小时的实验显示重要的DNA保护,而保护作用的维生素C被认为仅在1 h。两种化合物被证明直接清除羟基自由基产生乙醇代谢。此外,白藜芦醇抑制脱氢酶基因表达和激活基本切除修复(BER)系统、机制可能构成实质性影响DNA的保护。维生素C,然而,显示没有影响乙醇代谢途径或光通信系统(90年]。维生素的抗氧化性质相比,整个水果和蔬菜作为抗癌药物也感兴趣的。猕猴桃在减少氧化DNA损伤的有效性评估使用彗星试验(单细胞凝胶电泳)来衡量损害淋巴细胞收集的人体试验中,受试者喝猕猴桃汁。这是观察到的一个简单提取猕猴桃比维生素C的解决方案更有效保护DNA免受损害在体外(91年]。本研究表明,猕猴桃的显著的抗氧化活性体外和在体外不完全归因于水果中的维生素C。相反,酚醛塑料和维生素E等其他组件也可能导致猕猴桃提取物的抗氧化作用92年]。这些研究表明维生素C的一个待定的角色出现在新鲜水果,虽然不同的维生素C含量出现在猕猴桃提取物可能导致不同的保护作用。

(b)酚醛树脂。酚类化合物存在于许多组件高浓度的所谓的“地中海饮食”,包括水果和蔬菜。似乎这些化合物清除活性氧,导致保护氧化DNA。试验结果验证了这一假设地中海植物提取物的影响(Crepis vesicarial牛至属植物heracleoticum,Scandix南极光l苋属植物sp。Scolymus hispanicusL,胸腺piperellaL)对DNA氧化损伤诱导的淋巴细胞H₂O₂与多酚含量用彗星试验(93年]。这项研究表明DNA的酚类化合物存在于地中海植物保护只是部分原因是ROS清除属性。(类)酚类也可以减弱芬顿反应通过金属离子螯合和诱导内源性抗氧化防御Nrf2激活。显然,ROS清除只是部分有助于地中海diet-derived酚醛树脂或其他植物化学物质的抗氧化活性。他们抵御氧化DNA可能涉及upregulation等氧化还原调控的细胞内抗氧化酶和衰减芬顿(类)金属离子螯合反应。

在肝细胞癌(HCC)的致癌作用,氧化应激是一个主要的诱发条件相关的开发和进展癌症。在搜索一个饮食chemopreventive方法致命的肝细胞癌,石榴,一个古老的水果已经得到关注由于其显著的抗氧化性能主要由花青素和鞣花酸衍生品(94年,95年]。石榴乳液,水相提取物的专利组合和石榴籽油含有几个多酚类化合物,与octadecatrienoic酸混合,固醇,类固醇,生育酚,发现防止hepatocarcinogenesis通过感应Nrf2-regulated二期xenobiotic-metabolizing几个GST同功酶等基因参与对抗氧化应激(96年]。类似Nrf2-mediated抗氧化作用也观察到在与黑醋栗花青素(治疗肝癌大鼠97年]。

黄酮类化合物是天然diphenylpropanoids出现在动物和人类细胞后食用蔬菜、水果和饮料如茶和酒。黄酮类化合物可以分为六个主要的子组:黄酮醇(例如,槲皮素、山柰酚),黄酮(例如,芹黄素,毛地黄黄酮)、黄烷酮类(例如,橘皮苷,柚苷配基),flavan-3-ols(例如,儿茶素、茶黄素和高卢酯儿茶素和茶黄素),花青素(例如,天竺葵色素,花青色素),和异黄酮(例如,染料木素、大豆苷)。流行病学研究表明,膳食摄入黄酮可以降低肿瘤的风险乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和胰腺。然而,这些抗癌效应仍然是一个主体的普遍性的研究(98年]。

(c)亲电子物质。亲电植物化学物质,如phenethylisothiocyanate (PEITC),萝卜硫素(SFN),姜黄,姜黄素,EGCG,防止氧化改性和突变的基因通过激活Nrf2 / Keap1复杂(45,99年- - - - - -101年]。这些植物化学物质调节Keap1-associated转录调控的结果是上调的基因编码第二阶段解毒酶和转运蛋白,保护正常细胞免受活性氧,活性氮物种(RNS)或致癌活性代谢物种类71年]。这种反应被认为是一种细胞适应化学物质和氧化应激,保持细胞氧化还原内稳态(15,99年]。因此,饮食植物化学物质的使用调节Nrf2-dependent抗氧化反应来对抗氧化DNA损伤已经成为一种很有前途的癌症预防的策略。

荷尔蒙因素,尤其是17ß-estradiol (E2),扮演了重要的角色在乳腺癌的病因的循环水平E2本身是一个独立的危险因素。E2会导致氧化DNA损伤和减弱DNA修复导致致癌突变(102年]。在肝脏,E2各阶段我的新陈代谢代谢产物,如致癌4-hydroxy雌二醇(E2),主要涉及细胞色素P450酶CYP1A2和CYP3A4 [103年]。饮食浆果和他们的化学成分是癌症预防潜在著称,最近被证明影响小鼠肝脏中的酶参与致癌物代谢(104年),显著降低肝DNA氧化损伤,表明8-oxoG水平和其他极地加合物验证了P³²-postlabeling实验。相比原油浆果果汁、鞣花酸、浆果中的生物活性成分之一,显示出更多消除氧化诱导的DNA加合物的氧化还原循环4 e2催化氯化铜在体外(105年]。

3.3。Phytocompounds作为癌症治疗的Prooxidative代理

Prooxidant phytoagents,另一方面,与异常radical-reactive特别有效的治疗恶性肿瘤的细胞环境。引爆他们行为的限制肿瘤细胞氧化应激可以容忍的极限,从而引起细胞凋亡和细胞死亡106年]。尽管助氧化剂作用与某些phytoagents观察治疗后,一般来说,phytoagents不会直接产生活性氧。相反,他们prooxidant效应是高度依赖于原始细胞的氧化还原状态决定了细胞毒性由phytoagents敏感性。癌症细胞的基底氧化还原水平不同于正常细胞。更高层次的自由形式的金属离子和更高水平的内源活性氧产量癌细胞糖分会让他们phytoagent-mediated prooxidant细胞毒性(30.,107年,108年]。在本节中,我们详细说明如何phytoagents作为prooxidants选择性地杀死癌细胞及其在癌症化疗的影响。

3.3.1。主要Prooxidant Phytoagents的作用机制

(一)促进芬顿(类)的催化Redox-Cycling金属离子的反应。Phytoagents具有较强的还原能力不仅可以减少ROS也金属离子。在正常生理条件下,大多数金属离子与蛋白质和一些免费的形式存在。然而,在丰富的自由形式的金属离子的存在,phytoagents催化芬顿(类)反应产生有害的羟自由基(29日,109年]。值得注意的是,癌细胞发展异常高浓度的金属离子由于过度的转铁蛋白受体(110年,111年]。当过度集中的自由金属离子形式存在,经典抗氧化剂phytoagents催化金属离子的氧化还原循环减少氧化形式。因此,一阵羟基自由基的生产就会和phytoagents成为增强剂。

(b)基底ROS生成通过亲电试剂谷胱甘肽耗竭。Phytoagents与亲电集团与半胱氨酸驻留蛋白可以形成共价键。谷胱甘肽,最丰富的cysteine-containing肽,从而可以迅速耗尽由于亲电phytoagents[加合物的形成112年- - - - - -115年]。谷胱甘肽耗竭,ROS的缓冲能力减弱,基底ROS生产。因此,亲电phytoagents表现出明显的助氧化剂作用在癌症细胞活性氧产量高,推动癌症细胞ROS的容许极限。相比之下,相同剂量的phytoagents氧化剂作用在正常细胞产生一个微不足道的基底ROS较低生产和提高抗氧化反应Nrf2激活(71年,One hundred.,116年- - - - - -121年]。

3.3.2。选择Phytoagents Prooxidant效果和防御系统

ROS和细胞氧化应激一直与癌症有关(122年]。缺氧条件下,低氧环境的压力,在肿瘤细胞中描述得很详细,特别是在中心区域的肿瘤结节或质量123年]。这些癌症细胞像厌氧细菌,显示低水平的线粒体氧化磷酸化,并通过ATP的生成通常生存在一个oxygen-independent方式(124年]。许多传统抗癌药物包括长春花碱,阿霉素,campthotecin,顺铂,已报告inostamycin激活caspase-3(类)蛋白酶造成代H₂O₂可能通过NADPH氧化酶的活化,随后癌细胞的凋亡(125年]。有趣的是,癌症细胞经常缺乏至关重要的抗氧化的酶,如过氧化氢酶GPx,和SOD,因此证明高脆弱性ROS。抗肿瘤策略之一是提供过量的氧化应激为肿瘤细胞或目标的破坏肿瘤细胞的抗氧化防御系统。这种策略被称为“氧化疗法”在癌症治疗126年]。几项研究已经报道,某些饮食抗癌/癌症预防剂导致肿瘤细胞代ROS特别,不是在正常细胞(56,127年,128年]。通过适应,正常细胞暴露于助氧化剂chemopreventive代理产生氧化应激可以获得电阻转换通过调节这些细胞的正常氧化还原的语气。相比之下,转化细胞,通常忍受一个氧化细胞内环境,最终会由于过多的活性氧引起的相同的代理。ROS和细胞氧化还原的语气是可利用的在癌症化学预防的目标通过cytoprotection在正常细胞的刺激和/或细胞凋亡的诱导恶性细胞(129年]。膳食摄入量的chemopreventive代理可能是一个完美的策略来实现这一目的。

(一)含硫化合物。己二烯二硫化(爸爸)和diallyltrisulfide (DATS)中发现丰富的大蒜是抗癌作用的饮食因素广泛的研究涉及感应人体的氧化应激,他处(130年]。这些亲电的氧化剂和thiol-adducting活动organosulfur归因于他们的活性化合物异硫氰酸酯(r n = C = S)药效团。饮食异硫氰酸酯包括萝卜硫素,苯乙基异硫氰酸酯(PEITC) benzyl-isothiocyanate, 6-methylsulfinylhexyl-isothiocyanate(图6)。最初,copper-mediated氧化引起的DNA损伤这些异硫氰酸酯被认为是致癌(131年];然而,后来的研究表明,这些植物化学物质表现出优惠cytostaticity癌变前的和肿瘤细胞通过他们的多效性的氧化剂活动他处(106年]。

(b)姜黄素。从姜黄姜黄素(diferuloylmethane),像异硫氰酸酯,是一种多效性的氧化还原调制器,参与多种细胞活动作为pro /抗氧化剂和金属螯合剂,最近审查(59]。姜黄素,其中包含一个亲电迈克尔受体作为活跃的一部分,还可以调解的DNA链断开的铜(II) (132年]。姜黄素被广泛证实的引人注目的抗癌活动在不同肿瘤细胞株和动物系统,作为上述活性药效团的函数针对不同细胞分子。目前,癌症预防/治疗潜在的姜黄素,为单个或组合的代理,正在评估在不同的临床试验,包括多发性骨髓瘤、转移性结肠癌,直肠癌,先进的骨肉瘤,胰腺癌(59]。

(c)倍半萜烯内酯。倍半萜烯内酯(SLs)也得到了相当大的关注其疗效在治疗炎症,头痛,感染,和其他人类疾病。SLs包含迈克尔受体作为亲电试剂,可以增加细胞ROS和调节特定癌症细胞氧化还原敏感目标。青蒿素和parthenolide(图6)现在SL-derived药物在癌症临床试验评估(133年- - - - - -138年]。青蒿素,隔绝青蒿(青蒿qinhao),拥有一个可以激活活性药效团内过氧化物桥梁和裂解内生离子,导致激进的物种的生成和ROS芬顿反应,观察是一个共同的机制抗疟和抗癌活性的化合物139年]。Parthenolide,确定从菊科植物(Tanacetum光),包含一个亲电α亚甲基-γ内酯作为活跃的一部分潜在其抗癌活性与迈克尔受体亲电试剂(66年,67年]。植物化学物质与prooxidant属性如SLs和迈克尔受体亲电试剂有潜力变得敏感肿瘤癌症治疗。例如,并发的SL parthenolide和混合胶束大大提高临床药物紫杉醇耐药肺癌细胞系的治疗反应紫杉醇治疗(140年]。在小鼠腹膜传播模型中,parthenolide也提高了紫杉醇的化学敏感性通过放松管制的NF -胃癌B信号通路(141年]。然而,parthenolide和dehydrocostus内酯还可以抑制癌细胞活动通过下调其他分子的目标,如增殖蛋白激酶(MAPK)和蛋白激酶C和感应c-Jun-N-termial激酶(物)142年]。

在我们的实验室中,我们发现了一个germacranolide SL deoxyelephantopin从药用植物(依据)Elephantopus痂(Asteraceas)包含一个α亚甲基-γ内酯,α,β不饱和内酯和丙烯酸甲酯酯侧链(62年]。侦破可能导致乳腺癌细胞ROS成为上游形成的刺激centrosomal ubiquitinated蛋白质总量和蛋白质羰基化反应的诱导可能随后限制癌症细胞运动性(63年]。侦破也观察到激活ER应激和物pathway-mediated ROS(引发的乳房癌的细胞凋亡62年]。然而,目前尚不清楚是否依据氧化引起的DNA损伤通过过渡金属的参与。插图,精细的抗癌活性,青蒿素一样,是通过其作为氧化剂表明利用SLs助氧化剂干预可能构成一个有前途的抗癌策略。

3.4。癌症相关的过渡金属在Phytochemical-Mediated氧化还原调控

一些必要的过渡金属,如锌、铁、铜、钴、锰,众所周知,调节各种代谢和信号通路。例如,铁氧运输中是一个重要的元素(143年)在几种抗氧化酶(铜是一个重要的组成部分144年]。在癌细胞、高金属离子浓度是一个因素,导致观察到的高水平的氧化应激,这就带来了一种可能,杀死癌细胞的剂量,用金属补充(145年]。然而,金属离子的prooxidant效果也是启动致癌作用[30.],它引发了担忧应用金属补充与癌症治疗策略。然而,一些研究表明,癌细胞容易增殖与高水平的环境中铜和铁,因此建议这些离子功能参与可能致癌作用[146年,147年]。在国家的美国成年人,血清铁和铜的浓度与癌症患者的死亡率(148年]。由于这些金属离子在癌症流行病学的重要作用,在不同的水平综述了癌症的圣人,含含糊糊地说145年]。正常个体相比,铜(锌、硒、铁)率通常较高的病人患有乳腺癌[149年颈),(150年),卵巢150年)、肺(151年)、前列腺癌(152年),膀胱(153年),和胃癌154年),和白血病(155年]。水平的提高铜最近也与贫穷在乳腺癌患者生存156年]。染色质中包含的主要金属离子、铜与DNA碱基密切相关,尤其是鸟嘌呤(157年]。的氧化还原活性金属,铜可以直接促进活性氧的形成通过芬顿反应,导致细胞氧化应激158年]。细胞内水平的过渡金属离子可以决定phytoantioxidants充当cytoprotective抗氧化剂或细胞毒性prooxidants。图7总结当前的理解phytoagents和过渡金属离子之间的相互作用和抗氧化/助氧化剂作用开关phytoagents针对金属离子的水平。过渡金属离子的水平决定是否最终phytoagent函数作为cytoprotective抗氧化剂或细胞毒性助氧化剂。在正常水平的过渡金属离子,phytoantioxidants作为激进的食腐动物和Nrf2 /活化剂,赋予cytoprotective效应,可以应用于化学预防。当细胞内的过渡金属离子的水平高,如在癌细胞,phytoagents回收金属离子,从而促进活性氧的生产通过芬顿或Fenton-like反应。否则,金属离子催化的乳沟phytoagents并生成激进乳沟的产品可能导致活性氧。这样一个prooxidant效应进一步推动redox-sensitive癌症细胞抗氧化限制和导致细胞毒性化疗策略可以应用。另一方面,金属络合phytoagents降低金属离子水平,从而阻止活性氧产生芬顿反应(类),并提供一个cytoprotective效果。

3.4.1。由Phytoagents离子螯合

越来越多的研究正在评估植物化学物质的抗氧化性能评估的螯合金属离子的能力,导致减毒活性自由基。水提取松针抑制氧化DNA损伤可能由于他们强大的氢氧自由基和细胞内ROS清除活动和螯合铁(铁+)离子(159年]。抗氧化活性报道lunasin,小说预防肽纯化龙葵L,还发现在大豆、大麦和小麦。肽没有清除内源性羟基自由基,但抑制了芬顿反应螯合铁离子,从而保护DNA氧化损伤(160年]。酚类化合物的抗氧化性能是清晰;然而,金属离子螯合的贡献,这些化合物的抗氧化效果还不是结论性的。一项研究表明,orthodihydroxy多酚轴承儿茶酚或galloyl群体中表现出很强的金属螯合活动(161年]。Andjelkovic和他的同事的研究中,酚类化合物的能力,螯合铁排名基于铁绑定常量按升序。原儿茶酸是最弱的螯合剂,其次是hydroxytyrosol、没食子酸,咖啡酸,绿原酸作为螯合剂(最强的162年]。铁螯合的酚类化合物,植物化学物质在松针提取,或由肽lunasin,随后抑制DNA氧化,可能值得进一步勘探的潜在癌症预防。

金属离子的反应可以减间接通过抑制他们的交通工具。据报道,减少双氢青蒿素含量测定铁和干扰铁吸收体内平衡在癌症细胞通过调节细胞表面转铁蛋白receptor-1,这可能是一个新颖的机制双氢青蒿素含量测定的独立的氧化损伤前面提到的青蒿素的抗癌特性(163年]。铁稳态的干扰肿瘤细胞通过irondepletion由天然或合成铁螯合剂最近被证明能有效地抑制肿瘤的生长,操纵铁水平(164年]。phytocompounds的作用在肿瘤细胞反应离子代谢的放松管制是值得进一步探索。

有趣的是,一个原核的谷胱甘肽模拟,即ergothioneine,可以保护细胞免受氧化损伤以4-HNE和部分救援辐照造成的细胞死亡(165年]。另一份报告显示,ergothioneine与铜形成螯合复杂,因此保护细胞免受copper-induced DNA损伤(166年]。

3.4.2。过渡Metal-Mediated Prooxidant属性的植物化学物质的抗癌活性

certainconditions下,抗氧化剂可以作为prooxidants [167年]。咖啡酸产生过氧化氢活性的过渡金属造成DNA氧化损伤在体外和培养的人类细胞中存在锰(II)或铜(II) (168年]。在另一项研究中使用人类的DNA片段分离p53基因,槲皮素增加8-oxoG levelsignificantly铜离子的存在(铜^{2 +}),而8-oxoG形成山柰酚、毛地黄黄酮是无关紧要的169年]。这些早期的研究提出了担忧是否摄入这些植物化学物质可能会导致癌症的风险增加。最近,老鼠接受7,12-dimethylbenz[一]蒽(DMBA)已经成为一种广泛使用的模型对乳腺致癌作用和在最近的研究中,膳食补充铜单独或连同葡萄多酚发现白藜芦醇通过频率的增加促进致癌微卫星不稳定性(170年]。以后,类似的结果在DMBA-model处理结合补充与锌离子和白藜芦醇171年]。然而,不同的机制报道白藜芦醇行动在另一个癌症模型与不同阶段的致癌作用。白藜芦醇及其衍生物增加氧化剂属性加上copper-mediated DNA氧化损伤的细胞凋亡诱导人白血病细胞系(高172年]。

例如,著名的抗氧化剂维生素C还发现作为氧化剂在体外当掺杂过渡金属离子(173年]。在健康人类,拉赫曼和他的同事观察到氧化水平增加DNA损伤后6周补充硫酸亚铁混合物的andvitamin C,这表明这种组合作为氧化剂;然而,更长一段补充12周并没有显示出显著的影响(174年]。有趣的是,通过氧化还原催化疗法包括氢氧自由基诱导活性维生素C /药用草药提取物和铜的混合物被用来改善癌症患者的治疗(175年,176年]。Bhat集团建立了一个模型,该模型包括人类周围淋巴细胞和彗星试验植物衍生的多酚抗氧化剂进行了一系列研究,证明了该机制并不局限于维生素C (177年- - - - - -179年]。集团最近的发现是,从棉花植物多酚化合物棉子酚及其衍生物也apogossypolone导致氧化损伤DNA由调动淋巴细胞内源性铜(180年]。虽然报道机制主要从淋巴细胞获得的结果;然而,它可能意味着多酚的抗癌特性的基础上,丰富的铜在不同类型的肿瘤中发现(145年,153年]。增强的电子转移过渡金属和植物化学物质之间可能发生在肿瘤细胞水平较高的铜离子,随后可能诱导活性氧生成导致DNA损伤(178年,180年]。

然而,多酚和过渡金属的混合物被证明促进与致癌物诱导的小鼠的肿瘤生长,模拟癌症启动的过程(170年,171年]。这些研究提高潜在致癌phytoagents活动的担忧。目前尚不清楚是否抗氧化植物化学的和过渡金属的混合物可能启动肿瘤发生类似于氧化应激在正常细胞,但这样的prooxidant效应驱动redox-sensitive癌症细胞抗氧化限制并导致细胞毒性已经应用于催化疗法。需要更多的研究来阐明phytoagents之间的相互作用和氧化还原活性金属氧化潜力可能启动肿瘤在一个健康的人。

4所示。未来前景

本文提供了更新和综合信息的规定phytoagents核酸氧化的癌症。动物模型和人类流行病学研究显示,植物化学物质防止通过直接ROS清除致癌或诱导细胞抗氧化防御系统包括解毒酶,国防机械由Nrf2-antioxidative压力,抑制炎症信号通路在一起保护细胞DNA损伤的活性氧和活性代谢物的致癌物42,57,58)(图8)。调查氧化调制的蛋白质和脂质以及DNA植物化学物质提供了一个全面的图片作为氧化还原监管者的癌症。一般来说,抗氧化剂在癌症预防phytoagents可能有用,因为他们可以保护健康的细胞免受氧化DNA损伤通过彻底的清除,抗氧化防御系统的刺激,和金属离子螯合;prooxidant phytoagents,另一方面,与异常radical-reactive特别有效的治疗恶性肿瘤的细胞环境下超过限制肿瘤细胞氧化应激可以容忍的。癌细胞,一般来说,有更高的基底氧化还原水平由于抗氧化防御缺陷或致癌转换期间增加活性氧的生产(122年,126年]。因此,当挑战与大量的活性氧,癌细胞无法缓冲/清楚过量的活性氧和细胞死亡。相比之下,较低的正常细胞氧化还原水平能够缓冲/清除活性氧诱导抗氧化防御由Nrf2 /信号,从而防止细胞死亡。最近,已经提出饮食水平的植物化学物质触发感应的低水平的氧化应激可能“'”细胞抗氧化防御系统抵抗更高层次的氧化侮辱,从而提供更大保护致癌的侮辱(60]。

然而,一些研究也暗示“黑暗”这些对细胞健康有保护作用的机制。例如,细胞毒性抗癌药物铂减毒的基地切除修复ROS-induced 8-oxoG的形成,表明修复基因毒性损伤可能导致肿瘤细胞的多药耐药性181年]。恢复的超表达谷胱甘肽水平-glutamylcysteine合成酶发现阻止DNA损伤和随后的细胞凋亡引起的基因毒性药物在人类卵巢癌耐药细胞系(182年]。过度的过氧化氢酶被发现导致化疗耐药性在乳腺癌细胞系(183年]。这些发现暗示改变抗氧化酶的表达可能是一个机制,通过这个机制,阻止癌细胞抵制redox-based化疗药物是晋升。另一方面,一些植物化学物质已经表明移植Nrf2途径刺激了防御系统,而导致癌症预防。然而,Nrf2及其下游基因的超表达也观察到在一些癌症细胞系和人类肿瘤,使癌细胞生存和无限增殖的一个优势。此外,Nrf2活动增加被发现在一些耐药肿瘤细胞;换句话说,克服肿瘤药物抗性,Nrf2通路必须解除(184年]。因此,复杂的设计和谨慎是必要的管理和处理时必须采取Nrf2-dependent(如上所述)植物化学物质在癌症患者,考虑到改变癌细胞“过分保护”的抗氧化剂可能产生抗药性。

Nrf2 phytoagent-mediated抗氧化防御的关键球员之一的激活授予chemopreventive效应。然而,最近的研究表明,Nrf2本身也是一个double-bladed-sword作用在癌症管理(185年]。一方面,Nrf2基因表达协调,保护细胞免受氧化损伤和解毒作用的外源性物质;另一方面,同样的效果赋予化学抵抗癌细胞。重要的是辨别何时以及如何操纵Nrf2所以我们可以利用它的优点,同时尽量减少潜在的缺点。Nrf2激活的消极方面主要包括促进bioactivation外源性物质的葡糖苷酸结合形式是基因毒性和形式与DNA加合物(186年- - - - - -188年),中和氧化应激的化疗效果起着重要作用在癌症细胞介导细胞毒性,从细胞和促进药物排泄通过增加耐药泵的表达水平。因此,以减少潜在的缺点,使用phytoagents Nrf2活化剂化学预防应该仔细避免共同服用药物的由Nrf2-regulated bioactivated二期酶处理。另一方面,为助氧化剂癌症化疗,Nrf2激活被认为是作为一个副作用,应由共同服用Nrf2抑制剂的抑制185年]。不过,更需要未来的研究证实这些点,从而提供一个更准确的预测,因此应用程序,phytoagents癌症管理。

对于函数作为抗氧化剂和prooxidants的植物化学物质,进一步从抗氧化特性的因素,确定过渡prooxidative效应在生物系统是至关重要的。一个因素是过渡金属的存在。此外,每个治疗中使用的剂量的植物化学物质在不同的时间可能是至关重要的。在这方面,我们建议一些上下文相关的注意事项,phytoagents双重作用,有助于理解和预测phytoagents的化疗的作用。通过比较正常和cancer-bearing个体,我们知道氧化DNA标记8-oxoG关联与基底氧化还原水平(8,189年]。较高的肿瘤细胞基底氧化还原水平证明8-oxoG水平升高,而正常细胞的基底氧化还原水平较低水平,8-oxoG。转铁蛋白受体在肿瘤细胞的过度增加细胞内的亚铁离子和水平,据推测,芬顿反应的速率增加。可以认为高水平的亚铁离子在癌细胞phyto-antioxidants切换功能的增强导致进一步的癌症细胞ROS水平但不是在正常细胞中,选择性地杀死癌细胞。需要更多的研究来确定金属离子的浓度阈值,采用开关phytoagents prooxidant角色,这样潜在的化学疗法的应用可以更好的特点。总之,两个主要观点形成的基础的概念phytoagents的上下文相关的双重角色。一个是细胞内的水平层次的过渡金属离子,另一个是基氧化还原水平。两个越高,越有可能代理生产助氧化剂作用,而两个越低,越有可能代理产生抗氧化作用。

继续严格的研究来识别分子目标和行为与生物活性植物化学物质是重要的人体研究,提供潜在的替代品或植物性癌症预防和治疗的新方法。植物化学物质的抗癌特性很可能源于调制的分子机制,调节致癌作用的不同阶段。在这方面,增加抗氧化力量可能是重要的信号通路在肿瘤发生前失调,而prooxidant细胞毒性可能消除改变肿瘤细胞表现出特异表达的关键氧化还原平衡和金属离子的吸收。总之,仔细的剂量反应和stage-dependent研究比较增强植物化学物质的抗氧化能力和诱导氧化应激时必要的澄清和在多大程度上这些phytoagents可用于癌症的预防或治疗。

作者的贡献

Wai-Leng李和黄静的贡献同样本文co-first作者。

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