文摘

自从自由基的发现,许多有害的行为假设的活性氧(ROS)。然而,越来越多的证据主张活性氧对细胞内稳态的必要性。ROS生成固有的有氧代谢的副产品和严格控制的抗氧化剂。相反,当生产过剩或抗氧化剂枯竭时,ROS能造成损伤脂质、蛋白质和DNA。这样的氧化应激状态与许多病理条件和耗氧量密切相关。尽管ROS的有害效应可以减少恢复生产之间的不平衡,通过政府的抗氧化剂清除ROS(代谢),剂量和代谢类型应根据氧化应激的位置和性质。本文描述了ROS信号在细胞内稳态的几个途径。进一步,我们回顾ROS在心血管病理的功能和代谢对心血管的影响结果强调所谓的氧化悖论。

1。介绍

在1950年代中期,自由基被首次提出参与多种疾病的病理生理学(1]。然而,由于他们的短寿命和检测的技术困难,直到1980年代才认识到的重要性活性氧(ROS)作为重要的球员在生物系统2]。如今,人们普遍认为ROS发挥重要的生理作用,不仅在各种疾病,而且在细胞内稳态3]。

ROS是化学活性分子来源于分子氧和形成的自然副产品的有氧代谢。在能量转换过程中,活性氧产生氧化磷酸化的副产品,它是假定超氧化物的主要来源()生产4,5]。ROS也可以通过各种酶包括黄嘌呤氧化酶、NAD (P) H氧化酶(3]。

在正常情况下,ROS浓度由抗氧化剂严格控制,让他们在picomolar范围(3]。这些低浓度的ROS使他们的角色作为血管内稳态的第二信使信号转导和细胞信号。当过度生产,或抗氧化剂枯竭时,ROS能造成损害到脂质,蛋白质和DNA。这种细胞内reduction-oxidation失衡,称为氧化应激,随后可能导致的开发和/或发展心血管疾病如动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤,慢性缺血性心脏病、心肌病、充血性心力衰竭,甚至随后的心律失常(2,6- - - - - -8]。

很明显,细胞内ROS生理有一个矛盾的角色,这是暂时的和空间的定义。在本文中,我们将讨论这个双重角色,总结ROS的生成和代谢方面的心血管系统,与关注心血管细胞中活性氧信号的作用,特别是过氧化氢(H₂O₂)。此外,我们将讨论ROS在缺血性心脏病的作用。

2。ROS的分子基础

活性氧自由基,氧离子,和过氧化物,有机和无机两种,但都来源于分子氧。他们形成必要的中间体在各种正常的生化反应3]。只有当生产过剩或不适当控制,体内会造成损伤。

一个部门可以分成两组:自由基等活性氧。自由基具有极高的化学反应由于未配对(即自由电子。,超氧化物阴离子和氢氧自由基哦^•)。H等活性氧₂O₂和过氧亚硝基(ONOO⁻)不认为自由基是他们缺乏自由不成对电子,因此氧化而不是被动的影响(3,9]。

2.1。的形成

在活细胞内,是通过两个不同的路径,即酶(图1)和nonenzymatically。后者发生在一个单一的直接电子转移到氧气减少辅酶或辅基(如黄素或铁硫簇)。

对于大多数组织来说,的主要来源位于线粒体电子传递链。它包含几个氧化还原中心可能泄漏大约1% -2%的电子氧(5,10]。酶学,产生于多种底物,通过不同的酶,最重要的是NAD (P) H(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶类),黄嘌呤氧化酶类,和内皮一氧化氮合酶(以挪士),如下将讨论(11]。

NADPH / NADH氧化酶类,位于细胞膜多形核的细胞,巨噬细胞,内皮细胞,在一代的发挥重要作用(3,9]。在正常情况下,NAD (P) H氧化酶类催化的反应NAD (P) H, H⁺,和氧形成NAD (P)⁺和H₂O₂。这些氧化酶类主要存在于外膜成纤维细胞在不同的血管疾病,如动脉粥样硬化和高血压;upregulation NAD (P) H表达已被证明在内皮细胞和血管平滑肌细胞(12]。

黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶(XO)提供了另一个酶的来源和H₂O₂,进而构成了哦^•。的相对数量和H₂O₂XO取决于形成的条件。生理之间的氧气浓度为10%,和21%,H₂O₂构成了大约75%的ROS形成,而较低的氧浓度,H₂O₂形成从XO接近95%13]。

氧化酶本身将次黄嘌呤转化为黄嘌呤及黄嘌呤转化为尿酸。这个过程通常只占一小部分的ROS生产,但在病理情况下,它提出了调解体内有害的过程。例如,再灌注后,大量的XO释放到循环可能与血浆嘌呤基板和氧气反应生成活性氧(14]。化学反应形成氧分子通过NAD (P) H和黄嘌呤氧化酶类中(1)-(4),分别。

在血管病理,潜在的重要来源可以归因于内皮一氧化氮合酶(15]。有三种NOS亚型,神经元NOS (nNOS),内皮NOS(以挪士)和诱导NOS(间接宾语)。在大多数心血管组织,nNOS和以挪士既定的存在(3]。号通常酶催化精氨酸转换L-citrulline并产生一氧化氮(NO)。以挪士是一个异质二聚体还原酶和氧化酶域在每个单体。为了生产没有通过以挪士,电子必须传输的代数余子式NAD (P) H黄素腺嘌呤二核苷酸和黄素腺嘌呤单核苷酸血红素。电子流过以挪士精氨酸,导致生产不,依赖于可用性的代数余子式(16]。

一氧化氮(NO)之间的平衡生产是由四氢生物蝶呤(BH的可用性₄)。黑洞₄参与催化精氨酸氧化过程(17]。生物利用度受损的黑洞₄,被释放,而不是没有,称为“以挪士解偶联”(15)(图2),电子通常从还原酶域血红素组,现在转移对氧气分子而不是精氨酸(15,18]。在血管疾病,这种催化酶的重要组成部分分开是因为黑洞₄缺乏。随之而来的增加没有形成peroxinitrite (ONOO迅速反应⁻)。ONOO⁻氧化黑洞₄导致“以挪士解偶联”,更多的生产ROS的恶性循环,从而诱导活性氧的生产(15]。将在稍后讨论,由此导致的内皮功能障碍扰乱正常的血管反应和与动脉粥样硬化的发展11]。重要的是,内皮功能障碍已被证明是一个预后因素对动脉粥样硬化疾病的进展和心血管事件率(19]。

2.2。减少

氧化还原反应是高度相似的酸碱反应和关注电子的转移。这些反应是电子的关键合作伙伴之间交换反应,不能共享与共价绑定。氧化还原反应是匹配设置,这意味着每一个氧化反应同时发生还原反应,因此被称为“半反应。”

氧化是指失去电子,同时减少表示电子的增益。合作伙伴之间的电子的变化可以预测使用氧化值,这是代数区别质子和电子的数量在一个特定的离子。生产中间体能够氧化(通过捐赠电子)几个分子。当氧气稀缺,细胞转移到更减少导致改变生物分子的功能状态。这个氧化还原信号包含oxireductive改变蛋白质转译后的化学反应,从而创建一个氧化还原状态和细胞功能之间的耦合6]。

可以dismutate(减少)在几个方面(图1),要么自发通过与超氧化物歧化酶(SOD)的反应,通过Haber-Weiss反应,或反应没有。半衰期为10⁻⁹到10⁻¹¹而在SOD的存在,半衰期减少到10⁻¹⁵年代。催化反应的SOD降低两种自由基生成氧气和H₂O₂进而可以充分减少H₂O和氧气: H₂O₂由过氧化物酶和过氧化氢酶氧化。它的半衰期为10⁻³在过氧化氢酶和10的缺失⁻⁸在它的存在。另外,H₂O₂可以与减少过渡metals-called芬顿反应反应形式哦^•噢,⁻或和H⁺,当与铁相结合^{2 +}或铁^{3 +}分别为(3]: 典型的铁剂量范围是1 H Fe /做部分的一部分₂O₂。芬顿反应的最佳pH值是3至6。当pH值过高,铁沉淀铁(哦)₃并将分解H₂O₂成氧气。芬顿反应主要发生在endoplasmatic网但不是线粒体或其他细胞内的隔间(20.]。刘和同事表明芬顿反应参与氧气传感,通过调节基因表达缺氧诱导因子- 1 (HIF-1) [20.]。HIF-1是建立最优的一个重要的作用在任何氧糖酵解和氧化代谢的平衡浓度最大化ATP生产不增加活性氧的水平。因此,HIF-1诱发代谢重编程细胞氧剥夺,从而减少线粒体呼吸、最小化生产(21),导致快速反应氧感受系统。

的反应没有^•,由激进分子的扩散速率控制,形成了非常有效的氧化剂ONOO⁻。ONOO⁻反过来被氧化或反应氢自由基(H^•HOONO)形成稳定。后者dismutates很快哦^•和自由氮物种()。因此浓度的哦^•增加通过H₂O₂和HOONO歧化作用(金属独立通路)。另外,哦^•可以通过Haber-Weiss生成反应,当超氧化物自由基和H₂O₂分子自发结合形成分子氧和羟基自由基:

3所示。ROS和细胞信号

3.1。ROS信号转导途径的细胞反应

大多数细胞已被证明产生一个小的ROS刺激时,例如,细胞因子,血管紧张素ⅱ(Angⅱ),endothelin-1 (ET-1)和血小板衍生生长因子(PDGF) [22),导致活性氧的假设扮演重要的角色在细胞体内平衡和沟通(3)(图3)。ROS信号包括细胞内氧化还原状态的改变和氧化改性的监管和收缩蛋白(数字4- - - - - -5)。

是细胞内稳态平衡主要是细胞内氧化还原状态的谷胱甘肽/二硫化谷胱甘肽两函数作为主要氧化还原缓冲区,指示/决定细胞的氧化还原状态(23]。谷胱甘肽(GSH)是大量存在于细胞质,细胞核和线粒体。合成在细胞质和线粒体和细胞核(24]。谷胱甘肽展品保护对活性氧(a)参与氨基酸通过质膜运输,(b)扫气哦^•H₂O₂和脂质氧化酵素通过谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)(催化反应),(c)是一个在许多解毒酶辅助因子(例如,GPx)和(d)最重要的再生市场回到他们的活性形式(25]。后者函数与谷胱甘肽与氧化的氧化还原平衡形式GSSG [26]。

于减少(谷胱甘肽)和氧化谷胱甘肽(GSSG)状态。减少时,硫醇基的半胱氨酸可以捐赠减少相当于ROS等其他不稳定的分子。通过这样做,谷胱甘肽本身变得被动,迅速与另一个反应性谷胱甘肽反应生成二硫化谷胱甘肽(GSSG)。一旦氧化,可以减少谷胱甘肽,谷胱甘肽还原酶,从而使用NAD (P) H作为电子供体。在正常生理情况下,超过90%的谷胱甘肽在细胞减少形式(谷胱甘肽)和二硫化不到10%存在于形式。GSSG /谷胱甘肽比例的增加,例如由ONOO由于谷胱甘肽还原酶失活⁻,被认为是表明氧化应激(27]。

活性氧可以转译后的修改蛋白质。氧化还原信号通常涉及氨基酸氧化、羟基化、硝化。目标通常是氧化还原敏感的半胱氨酸残基在蛋白质,具有低电离pKa的4 - 5不反应的半胱氨酸的pKa 8.5相比其他蛋白质(28,29日]。这些氧化还原敏感的修改蛋白质构象改变,稳定、活动和/或能力与其他蛋白质相互作用,导致细胞功能的调制。氧化还原敏感的蛋白质包括蛋白质参与钙处理以及收缩蛋白质,蛋白质参与各种信号通路和蛋白质参与转录活动。

氧化还原调制钙处理的蛋白质直接影响心脏收缩通过改变细胞内钙。氧化还原敏感的例子钙处理蛋白质钙钙调蛋白激酶ⅱ(CaMKII),肌浆网利阿诺定受体,肌浆网腺苷三磷酸酶(SERCA的),和受磷(审查[29日,30.])。此外,收缩蛋白还可以被氧化或氧化改性亚硝基化作用[30.]。通常情况下,假设收缩蛋白的氧化抑制心脏功能,尽管最近一些修改已确定增加收缩性。当前的理解关于氧化应激调节心脏功能是有限的主要是因为许多研究都集中在孤立的肌丝蛋白质而氧化修饰不同的收缩蛋白同时发生体内和一致行动。因此,个人的贡献氧化修饰很难建立(30.]。

第二组的蛋白质直接影响氧化还原改性蛋白激酶和磷酸酶。由于酪氨酸磷酸化是一个早期信号事件在许多信号转导途径,改变上游活动通过氧化还原修饰的蛋白激酶信号级联导致间接调制的蛋白激酶级联中更多的下游。在血管平滑肌细胞中酪氨酸磷酸化血管张力的控制是很重要的。因此,酪氨酸磷酸酶抑制剂一般收缩平滑肌,而酪氨酸激酶抑制剂导致放松(28]。氧化修饰导致抑制phosphotyrosine磷酸酶(1元,应用PTP1B和PTEN),激活蛋白激酶Src时氧化。Src在细胞中有许多目标。有趣的是,Src激活受体酪氨酸激酶,如表皮生长因子受体在血管平滑肌细胞。这种激活发生独立的EGF,然后激活受体作为刺激信号平台磷脂酶酶,生产脂质介质,PI3K等下游激酶激活,Akt, ERK和PKC [28]。

PKC直接激活半胱氨酸残基的氧化其监管网站,这发生在低浓度的氧化剂。匡威,PKC抑制半胱氨酸残基的氧化的催化域,这发生在更高浓度的氧化剂。改变PKC活性影响许多细胞内信号级联,包括调制钙敏感性的作用和受体酪氨酸激酶的信号28,30.]。cAMP-dependent蛋白激酶A (PKA)和cGMP-dependent蛋白激酶G (PKG)也容易受到氧化还原修改。PKA和包裹都是参与调节血管张力以及心肌细胞收缩。当PKA氧化发生在其监管领域,它促进离解的催化和监管子单元导致营独立PKA激活(29日,30.]。然而,类似于PKC,氧化催化亚基抑制半胱氨酸残基的PKA活性(29日]。包裹在其氧化二聚作用域独立于NO-cGMP导致酶的激活途径(29日]。氧化改性的PKA、PKC和包裹导致改变的磷酸化作用,从而调节心脏和血管的功能。

小单体的g ras, rac-1 RhoA也由活性氧激活。激活RhoA导致其易位Rho-kinase的质膜和激活。Rho-kinase似乎是心血管功能和心血管病理的关键球员。因此,在血管平滑肌细胞,Rho-kinase调节钙敏感性的作用(通过抑制肌球蛋白轻链磷酸酶(31日]。此外,激活Rho-kinase导致平滑肌增生,肥大和能动性32]。Rho-kinase激活负责upregulation NAD (P) H氧化酶类,从而导致活性氧的恶性循环,导致Rho-kinase激活导致更多的活性氧产量。在内皮细胞,Rho-kinase负调节生产不稳定以挪士信使rna,通过以挪士活动的障碍(31日,32),从而也导致氧化应激的扩充。在心肌细胞的作用Rho-kinase不太好理解虽然认为函数类似于它在血管平滑肌中的作用。此外,Rho-kinase被认为是参与心肌细胞肥大和凋亡31日]。但Rho-kinase的确切作用,以及心肌细胞动作电位氧化还原调控的调制,仍有待确定。

另一组激酶不直接氧化还原敏感但非常重要的心血管细胞信号增殖蛋白激酶(MAPKs)(图4)。MAPKs是间接通过活性氧ROS敏感激酶Src,激活PKC, ras和MAPK激酶激酶ASK-1 [33]。MAPKs分为三个亚组:细胞外信号调节激酶(erk): ERK1 ERK2;c-Jun n端激酶(物):JNK1, JNK2, JNK3;和p38激酶:p38,,,(3,34,35]。除了间接激活ROS, MAPKs由环境压力和炎性细胞因子激活,这也被认为是诱导氧化应激。

第三重要的氧化还原敏感组蛋白在心血管系统的蛋白质参与转录活动,不仅包括转录因子也组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC)。既能抑制活性氧,刺激细胞NF -B信号(36),而某些NF -B基因调控中发挥重要作用在调节细胞中活性氧的量。最近ROS也可以直接连接的重要转录因子NF -氧化还原敏感B和HIF-1,暗示了小说在心血管病理(图信号通路5)[37]。

组蛋白的乙酰化组蛋白乙酰基转移酶促进基因表达,而组蛋白脱乙酰作用的hdac抑制基因表达。氧化HDAC4心肌细胞动作电位和HDAC5表达导致出口这些离原子核hdac,从而抑制其活动。通常这些hdac抑制转录的prohypertrophic genese氧化可能参与诱导的肥大(29日]。

ROS对心血管的长期后果(来)函数依赖于信号之间的平衡促进增殖或增长抑制和/或细胞死亡。活性氧可以改变这种平衡导致内皮细胞的血管生成过多或损失(2]。ROS的双重角色“微调”之间的平衡细胞凋亡和细胞过度增长了观测,在缺血再灌注损伤过程中,活性氧引发细胞凋亡,而ROS生成在缺血性预处理防止细胞凋亡(38- - - - - -41]。ROS生成在缺血预处理能够bcl - 2基因的上调表达(42),调节细胞凋亡的内在途径(43,44]。这个基因也通过核转录因子NF -激活B和它的激活被证明能减少细胞凋亡(42,45]。

相反,内皮细胞凋亡由肿瘤坏死因子-(肿瘤坏死因子-)和由激活物可以减弱活性氧清除(46]。肿瘤坏死因子-已经涉及到心脏和血管的炎症反应。因此,肿瘤坏死因子-所产生的炎性细胞因子在缺血性地区和周围的心肌梗死后心肌。同时,船舶与糖尿病受试者的特点是增加TNF -生产、ROS增加生产和内皮功能障碍(47]。同样,内皮功能障碍引起的先进的糖化终端产品(年龄)是通过高架TNF介导的表达和诱导活性氧和NF -生产B功能TNF -之间的联系和年龄/愤怒信号[48,49]。肿瘤坏死因子-和NF -易位的NF - B是相互关联的B到核提出了促炎,直接或间接地导致显著增加TNF -生产时肿瘤坏死因子-激活NF -B,然后调节基因参与炎症、氧化应激、内皮功能障碍(49,50]。有趣的是,ROS产生TNF -的反应可以进一步激活NF -再次激活TNF - B创建一个恶性循环(51]。因此,ROS发挥关键作用诱导的血管功能障碍,以应对TNF -(47]。

3.2。的作用在信号转导

H₂O₂是一个有趣的分子内ROS的家庭。是一种浪费的线粒体电子传递,因此创建,不需要额外的能量。H的化学性质₂O₂,如短半衰期,快速代谢,过氧化氢酶与硫醇和快速反应,是理想的属性H₂O₂作为信号分子。

H₂O₂协调不同的生理反应包括细胞分化、增殖、迁移,提出了参与代谢血管舒张(3,70年]。在细胞刺激生长因子和细胞因子(PDGF, EGF,胰岛素,TNF -和白细胞介素),NAD (P) H氧化酶gp91 Phox和同系化合物形成的主要来源₂O₂(34,70年- - - - - -72年]。然而,之间的耦合受体激活NAD (P) H氧化酶复杂(Nox)仍知之甚少73年]。为了协调不同的反应,H₂O₂修改关键信号蛋白的活性。它催化氧化还原反应,氧化主要半胱氨酸残基的蛋白质从而改变其功能。例如,酪氨酸磷酸酶的活性是H₂O₂相关的。这些磷酸酯酶的化学配置包含一个半胱氨酸和精氨酸网站导致较低的PK_一个和现有的硫醇盐离子。后者是更容易H₂O₂氧化,破坏其活动和由细胞逆转硫醇(74年]。不仅酪氨酸磷酸酶酪氨酸激酶(Src)由氢氧化₂O₂(75年]。全面监管必须存在,即时间和空间,确保过程激活(只有当和在需要的地方)和终止后施加其影响。

为了诱导蛋白质变化,H₂O₂必须迅速增加超过一定阈值,但每个单元包含自然AO酶。因此H₂O₂免受破坏。H₂O₂由酶类灭活,这是一个家庭的一部分抗氧化酶的硫氧还蛋白过氧化物酶活动中发挥着重要作用防止氧化应激(76年]。有趣的是,H₂O₂导致hyperoxidation,从而失活、酶类、延长H₂O₂生物利用度。不活跃的酶类可以重新激活腺苷triphosphate-dependent酶sulfiredoxin [77年]。

如何H₂O₂实际上是送到细胞溶质仍不完全理解。H₂O₂必须穿过脂质双分子层对目标细胞溶质的分子。尽管普遍认为,H₂O₂自由地穿过细胞膜,最近的研究表明一些膜渗透到H₂O₂(78年]。改变膜脂质成分或传输通过水通道蛋白作为替代途径转移提出了H₂O₂分子细胞溶质(79年]。另外,H₂O₂也可以通过缝隙连接施加影响(80年- - - - - -82年]。

现在显然是一个二元性的角色₂O₂在细胞增殖。一方面,低浓度的H₂O₂发挥重要作用在调节细胞生长,虽然问题是如果这种效应对仅仅通过第二信使(JAK / STAT)或者如果H₂O₂也有一个直接影响经济增长。另一方面,高浓度的H₂O₂负责细胞凋亡,而适量导致G1期细胞逮捕[83年]。最近,H₂O₂全身的细胞凋亡是通过PKC-dependent介导的通路,引起了一种蛋白激酶和血红素oxygenase-1 [84年]。另外,近期的数据支持的假设H₂O₂可以作为发射器的程序性细胞死亡的凋亡信号地区邻近的健康细胞(85年]。凋亡细胞产生H₂O₂,从而可能导致的发病机制,例如心肌梗塞和老化。更具体地说,线粒体ROS产生凋亡信号的生成,因为需要而专门设计的线粒体抗氧化剂(如SkQs)抑制这个途径(86年]。

H₂O₂也可能参与血管损伤的响应。血管平滑肌细胞(VSMC)死亡已被证明发生机械创伤后支架。针对血管损伤,有力的趋化因子,如bFGF、PDGF TGF -Angⅱ,释放(2]。这些趋化因子反过来调节VSM增殖和迁移。两个独立的研究小组已经表明,趋化因子的这个版本是H₂O₂的依赖,从而降低当管理一个清道夫像过氧化氢酶87年,88年]。ROS参与VSMC增殖的假说是进一步支持的一项研究显示,儿茶酚胺诱导VSCM扩散可以被n -乙酰半胱氨酸常钛试剂(过氧化物清除剂)和二苯基碘鎓[89年]。允许VSMC迁移和血管重建、细胞外基质的降解是必需的,这是部分通过基质金属蛋白酶(MMPs)。活动和表达MMP-2 MMP-9,基质金属蛋白酶被认为是两个最重要的血管重建,已被证明是由nitroso-redox平衡。因此,H₂O₂和OONO⁻增加MMP-2活动而减少MMP-2和MMP-9可以得到overexpressing以挪士(90年,91年]。不仅MMP的家庭的活动由ROS也表达调制,从而提供了一个双重ROS调节血管重建的机制。

3.3。ROS和病理生理学(数字4和5)

线粒体呼吸链是最著名的细胞活性氧的来源。因此,ROS生产相关的耗氧量,使细胞耗氧量高更容易氧化应激。心肌细胞动作电位耗氧量极高,因此配备大量的线粒体和高水平的呼吸链组件每毫克线粒体蛋白质。为了防止氧化损伤,这些细胞含有酶拾荒者的ROS如SOD、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和辅酶Q10。可能与非酶的AO,中和活性氧的有害影响。线粒体也有能力使用酶氧化损伤后自我修复系统,如磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶(PHGP)。PHGP是含硒酶直接减少peroxidized磷脂酰基团体(92年]。然而,在病理条件下,这些保护机制可能不足,使心脏细胞容易受到氧化损伤。

增加活性氧的生产,损失可以通过直接造成氧化改性氧化还原敏感的蛋白质(3,10]。此外,炎症,进而刺激的释放,导致细胞损伤,直接或通过消耗自然代谢。概述系统的通过没有导致细胞损伤^•,ONOO⁻,H₂O₂/哦^•、补体的激活和PARP激活提出了数字3,4,5。

一些例子的氧化应激参与了心脏和血管疾病将在以下小节中描述。

3.4。缺氧、缺血和再灌注

医疗治疗急性心肌梗死的策略需要恢复缺血区血流量。不幸的是,这种再灌注与ROS的爆发有关,这可能会持续数小时(93年,招聘的炎症细胞94年,95年]。这些高水平的活性氧导致心脏的结构性破坏,毛细血管渗漏,影响心肌细胞的新陈代谢从而影响收缩压和舒张功能(96年]。此外,不仅缺血性损伤,但也再灌注,可以产生功能障碍导致心律失常的心脏传导系统(7,97年]。除了ROS增加生产、缺氧、缺血和再灌注也降低SOD水平,发现谷胱甘肽,谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐98年]。因此,进一步减少清除导致氧化应激的发展。

再灌注也造成损伤血管内皮,血细胞和microembolization改变,以及血管压缩由于肌细胞肿胀,导致内皮结构和排列的变化。的缺血持续时间是一个重要的决定因素的程度再灌注损伤。缺血再灌注损伤可以减少缺血预处理(99年]。这个由缺血预处理保护机制不完全理解(One hundred.]。然而,ROS作为触发器的作用和介质的保护现象一直显示。由引起的激活线粒体活性氧可以触发预处理K_{三磷酸腺苷}通道,然后诱导代ROS和不需要的预处理诱导保护(101年- - - - - -104年]。重要的是,缺血预处理可以模仿自由基捐助者S-morpholinosydnonimine管理局(105年),甚至ONOO⁻(106年预处理可以被自由激进的食腐动物。

缺血预处理是一个明显的例子所谓的氧化悖论:假如不仅减少有害活性氧积累,而且分子心脏保护的必要条件。

3.5。动脉粥样硬化

大多数心血管疾病是动脉粥样硬化的直接后果。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的转移从血管腔进入中模被认为是发起者为动脉粥样硬化内皮损伤的网站(107年]。机械流体剪切应力模式等因素起着重要的作用在内皮功能的维持和起始的内皮功能障碍(3]。因此,层流剪切应力诱发AO基因的表达和生产的^•,防止细胞凋亡和单核细胞粘附108年]。支动脉暴露于振荡剪切应力容易动脉粥样硬化。这种类型的流动导致连续NAPDH-dependent生产(109年,110年]。增加可以以挪士后来分开,从而创建一个额外的来源吗生产,导致生产ROS-induced ROS的恶性循环。Upregulation粘附分子(VCAM-1, E-selectin、P-selectin ICAM-1) (111年)与流动模式的中断位置也ROS的依赖,进一步增强了细胞因子如白细胞介素、肿瘤坏死因子-Angⅱ,血管内皮生长因子(VEGF) [3,109年- - - - - -111年]。Upregulation粘附分子促进依从性和轮回的白细胞(数字4和5)。一旦转化为巨噬细胞,它们能够产生大量的活性氧。ROS ox-LDL转化为高度氧化的低密度脂蛋白,本身被这些巨噬细胞吞噬,形成泡沫细胞,启动脂肪条纹的形成。

总的来说,血液流动的数量和模式是非常重要的对于内皮功能异常流模式使ROS生产和动脉粥样硬化。

3.6。临床证据治疗使用的抗氧化剂?

可以减少ROS的有害影响恢复生产之间的不平衡和清除活性氧(112年]。相当地和同事们发现心血管疾病(CVD)的低利率在人们消费AO丰富的饮食113年]。第二道防线包括非酶的抗氧化物质摄入量,如抗坏血酸(维生素C),生育酚(维生素E)、谷胱甘肽、类黄酮、类胡萝卜素等。体外研究表明氧化抑制低密度脂蛋白(LDL)的这些非酶的代谢。外源性抗氧化剂治疗管理因此被提议作为氧化应激和心血管疾病的治疗。尽管一些承诺的影响(AO管理局(表1),尤其是在动物实验中,谨慎应该保证这些结果可以在临床试验通常不会被复制。因此,冲突的结果使用先进的饮食补充,特别是维生素C,维生素E,胡萝卜素和硒,(表2)。AO为正常”氧化还原内稳态补充可能是有害的。“不仅是氧化还原平衡非常精致,而且ROS扮演了一个重要的角色在细胞信号,因此对生存至关重要的生物3,9,114年]。最相关的先进的用于膳食补充剂类黄酮和维生素C和e .有益心血管的影响这些物质可能不仅限于AO效应,因为他们还包括抗炎、血小板抑制和抗血栓形成的作用。

研究最多的一个AO补充剂预防心血管疾病的许多研究表明维生素E维生素E的保护作用,导致一个大规模的市场营销的维生素E补充剂。相反,大型随机研究(表2)无法证实这个角色维生素e .的确,荟萃分析没有找到心脏保护作用也没有找到减少临床事件高危病人或建立疾病患者115年- - - - - -117年]。有趣的是,最近的一项分析报告使用补品后死亡率的增加胡萝卜素和维生素E (117年]。

当比较表1与表2,临床试验未能显示人类先进的保护作用。不仅积极成果的研究主要由试验数量没有影响,他们也,在大多数情况下,缺乏统计是决定性的力量。这些先进的临床实践的失败的原因最有可能是多因素的。

首先,很难检测对象和可比失衡ROS生产和AO防御。第二,生化方面固有的物质使用,剂量学,摄入比例必须考虑。缺乏知识的最佳剂量和给药途径的不同代谢是一个严重的限制。例如,维生素C的生物利用度是由其在小肠转运体的可用性,并增加口服维生素C可以减少生物利用度(118年]。这个例子说明例和pharmacokinetical属性的每个AO应该优化他们的应用程序。是有效的,当务之急是代谢达到特定的隔间的细胞ROS生成。对于许多血管细胞,这需要吸收进入细胞质(或小泡)2]。重要的是,假如可以成为氧化剂在某些细胞的隔间。

第三,缺乏临床改善可能归因于人口的选择。大多数患者参加临床试验已经建立了心血管疾病和在这些情况下AO疗法可能太晚了是有效的,因为在动物实验中,大多数协议描述管理先进的启动前的疾病。最后,也许最重要的是,先进的选择应该基于ROS的身份和位置负责病理。所以不要尝试鸡尾酒的先进的人体试验,基础研究应该关注目标的具体途径不同的ROS负责给定的病理112年,119年]。

缺乏先进的心血管好处,目前已开始研究新的和更有效的化合物。临床研究表明,尽管这些新颖的化合物不减少端点与动脉粥样硬化有关,他们没有改善内皮功能,增加当地的生物利用度,因此endothelium-dependent血管舒张。有前景的新代理任何捐助者不酚类(120年]和agi - 1067抑制促炎症基因表达(121年]。其他潜在承诺假如通过针对NAPDH氧化酶类,氮氧化物(VAS2870)和Nox2肽(gp91-dstat),防止以挪士解偶联或抑制黄嘌呤氧化酶(别嘌呤醇)2,72年,119年]。技术发展也允许发现现有先进的新功能。例如,氧化损伤的DNA被证明在细胞修复已知DNA修复酶的天然酚类独立从而导致可能的新方法(122年]。

此外,针对AO疗法在特定网站的活性氧产量可能是更有效的比全球AO疗法在治疗心血管疾病(123年]。线粒体ROS清除是有效治疗高血压大鼠(124年),导致线粒体发挥核心作用的实现心血管疾病的发病机制。新的药理方法使目标治疗物质的线粒体(125年]。特别是,假如共轭triphenylphosphonium阳离子如mitoquinone (MitoQ) mitovitamin E,和mitophenyltertbutyline实现更高的浓度在线粒体膜,比细胞溶质,由于负内线粒体膜的膜电位(126年]。一种新的化合物,命名SkQs,组成的一种抗氧化剂一半(质体醌)和穿透阳离子,已经形成。这组《超能专门阻止线粒体心磷脂的氧化,逮捕了H₂O₂全身的细胞凋亡,阻止坏死由活性氧(86年,127年]。此外,SkQs也显得非常有希望在抑制衰老相关疾病的发展86年,128年]。然而,到目前为止,还没有研究已经完成这一目标在心血管疾病在人类线粒体。

4所示。结论

ROS在心血管扮演双重角色(patho)生理学。ROS信号在内皮功能方面扮演一个重要部分,血管张力和心脏功能。相反,当过度生产,ROS能破坏细胞信号和造成细胞损伤。看来ROS的浓度和位置是其功能的主要决定因素。

由于他们很短的半衰期和测量体内活性氧的技术难题,对“安全边际”的ROS浓度在细胞信号。因此,它是很难估计的哪一部分活性氧的生产会导致细胞内稳态和正常生理功能和当活性氧的生产变得过度,从而不利。

尽管ROS的有害效应可以减少恢复生产之间的不平衡和清除ROS通过先进的管理、剂量和代谢类型应根据氧化应激的位置和性质。连续管理先进的体内可以为正常细胞不利信号,至少部分,解释了缺乏临床证据AO的有益的行为管理。

新的研究应该关注匹配AO疗法氧化剂压力出现在心血管系统。体外研究是极其重要的获取知识的氧化损伤机制以及潜在的修复机制,当外推到体内设置小心,他们可能有助于改善心血管疾病的治疗策略。