文摘
氧化应激与衰老的病理生理学和与年龄有关的疾病。抗氧化药物已成为实践预防动脉粥样硬化。然而,有限的成功在预防心血管疾病(CVD)在动脉粥样硬化患者使用抗氧化剂促使我们开发一种新型的抗氧化策略,防止动脉粥样硬化。内脏脂肪组织减少卡路里限制(CR)和常规耐力运动代表一个病因治疗改善氧化应激。最近的一些新兴药物用于治疗心血管疾病可以转让特有的抗氧化剂。CR和运动模拟剂的选择是人难以继续CR和锻炼。更好地理解氧化还原信号分子和细胞生物学将为更有效的抗氧化药物来预防心血管疾病和延长健康寿命。
1。介绍
氧化应激与衰老的病理生理学和与年龄有关的疾病。活性氧(ROS)被认为是有害生物分子通过破坏DNA和细胞结构,从而恶化多个器官功能,导致衰老。然而,最近新兴模式加强了小说的角色ROS作为氧化还原信号的信使,调节衰老过程1]。扰动的氧化还原信号由于氧化应激恶化内皮功能,促进动脉粥样硬化。因此,说明起源的ROS和内皮细胞活性氧生成机制是关键,开发有效的策略来预防动脉粥样硬化,老龄化,心血管疾病(CVD)。
在内皮细胞活性氧的主要来源是线粒体电子传递链(等),NADPH氧化酶(Nox),内皮一氧化氮合酶(以挪士),和黄嘌呤氧化酶(XO)。线粒体等不可避免地生成活性氧与氧化磷酸化和能源生产。由线粒体ROS生产的数量随着年龄的增加,在某些病理生理条件下,如过多的食物摄入量和镇静剂的生活方式(2,3]。除了这固有的氧化应激机制,有外在的氧化应激机制增强了ROS生成通过刺激内皮细胞内ROS生成机械。内皮氮氧化物活动是增加了促炎细胞因子(4]。内脏脂肪组织是一个主要来源的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素- 6在腹部肥胖的人5,6]。促炎adipocytokines有助于ROS通过upregulation氮氧化物的生成和内皮功能障碍,导致胰岛素抵抗和2型糖尿病(DM),高血压和各种心血管病。当地激活肾素-血管紧张素系统(RAS)也有助于增强表达和激活的氮氧化物(7,8]。Nox-derived ROS然后促进解偶联以挪士,夸大了氧化应激和内皮功能障碍9- - - - - -11]。内皮功能障碍的原因包括吸烟、刺激血管紧张素ⅱ,或炎性细胞因子激活的结果黄嘌呤氧化酶和ROS的进一步生产12,13]。因此,一旦ROS生成了抗氧化能力、氧化应激传播通过创造一个自我实现的循环和加速内皮功能障碍和动脉粥样硬化。
广泛的努力已经对改善氧化应激在心血管系统特别是对内皮细胞抗氧化剂。然而,这些抗氧化剂只能授予有限的成功来预防心血管疾病。另一方面,越来越多的证据表明,特定站点的封锁ROS生产可能代表另一种策略来防止动脉粥样硬化和心血管疾病。目前的审查将讨论这个问题为什么总抗氧化剂未能提供可观antiatherosclerotic效果,以及特有的抗氧化治疗对心血管系统施加有益的影响。
2。一般抗氧化剂对心血管疾病的影响
一般抗氧化剂的使用已经成为一种常见的做法对预防心血管疾病和与年龄有关的疾病。但是,也还没有有效的临床适应症为常规使用的抗氧化剂治疗这些疾病。这是因为没有明显的好处在多个临床试验证明采用一般的抗氧化剂。例如,一个大型的维生素E和审判β胡萝卜素未显示任何保护心血管效应当吸烟者与急性心肌梗死(MI)是治疗长期与这些代理(14]。相反,这个临床研究显示,致命的心血管疾病的风险增加的群体接受β胡萝卜素和维生素E的结合β胡萝卜素。一些解释已经被提供给一个洞察使用一般抗氧化治疗临床研究的失败。有人可能认为,多个抗氧化需要的临床效果。这种想法是基于这样一个假设:抗氧化剂作为一个“网络”中存在脂溶性(如维生素E)和水溶性(抗坏血酸盐、谷胱甘肽和dihydrolipoic酸)分子在网络工作的氧化应激与氧化剂防御的再生。最新临床试验一般都不习惯脂溶性和水溶性抗氧化剂的协同组合尽管有效性的理论优势和基础科学示威”抗氧化剂的鸡尾酒。“临床抗氧化剂研究的失败的另一个解释是,抗氧化剂可以作为prooxidants通过保留高能电子在清除活性氧或减少铁。也有可能抗氧化剂或副产品可能损害线粒体氧化磷酸化和ATP生产。例如,β胡萝卜素裂解产品已经显示出强烈抑制状态3在孤立肝线粒体呼吸15]。因此,它是理想的抗氧化剂清除ROS没有不利的副作用有效消除氧化应激。
虾青素,叶黄素类胡萝卜素,它是包含在各种各样的海产品,如螃蟹、龙虾、磷虾,龙虾,三文鱼,虾,和鳟鱼,可能代表小说类的抗氧化剂。不同于其他一般的抗氧化剂,虾青素不是转换成prooxidant清除ROS。虾青素中和活性氧或其他氧化剂通过接受或提供电子,和不被破坏或成为prooxidant在这个过程中,因为它的线性,polar-nonpolar-polar分子布局装备它准确插入膜和跨越整个宽度。在其生成膜的地位,虾青素可以拦截活性分子物种内沿着其亲水膜的疏水内部和边界,从而提供通用的抗氧化行为。
多样化的好处虾青素在临床领域,良好的安全性和耐受性,都进行了广泛的审查(16]。看来,虾青素的临床成功超越了防止氧化应激和炎症承诺减缓与年龄相关的功能下降。然而,大尺寸的随机对照试验的主题与生活方式有关的疾病,需要解决一个问题是否虾青素可以防止心血管疾病和相关的死亡率,这是最重要的临床终点。
3所示。一般抗氧化剂对缺血性耐受的影响
使用一般的抗氧化剂可能不是一个理想的选择治疗心血管疾病尤其是高危对象心肌梗死和脑梗塞。不加区别的清除ROS可能减少耐缺氧或缺血性压力,这可能会加剧心脏病的预后。众所周知,ROS收购公差必须致命缺血性的侮辱。最具代表性的例子,这一现象是缺血预处理(IPC)。IPC首次被发现,聪聪和同事(17)表明,短暂的重复心脏缺血/再灌注产生对随后的致命的缺血的保护作用。现在明显,IPC有两个不同的阶段:早期阶段,持续几分钟到2 - 3小时,晚阶段,称为晚期IPC、发展12小时后,从24到48小时达到顶峰,然后持续72 - 96小时(18]。最新进展在预处理的研究在分子和细胞水平表明心血管信号转导在IPC通过早期的自我循环氧化还原信号包括激活的蛋白激酶C -ε和phosphatidylinositol-3激酶的超强保护线粒体ROS - Ca2 +全身的线粒体渗透性转换孔开放通过激活线粒体K三磷酸腺苷通道和抑制糖原合成酶激酶3β(19]。积极的反馈和前馈放大引起的氧化还原信号激活线粒体K三磷酸腺苷渠道中起着至关重要的作用在发展中线粒体的内存的收敛。
ROS产生短暂的缺血和再灌注期间周期一直与IPC的触发20.- - - - - -22]。与不利影响大规模代ROS,亚致死的大量的活性氧可以作为触发的IPC。因为IPC由预处理实现单个或多个短暂(< 10 min)的缺血和再灌注之前更长期和潜在的致命的缺血,可想而知,IPC程序生成相对少量的ROS而致命的缺血和再灌注的时期。等活性氧产量可能函数信号级联的使者来防止致命的氧化应激引起的后续长期抑制缺血和再灌注的强劲增长在线粒体ROS生成23]。此外,氧化还原信号可能是心肌细胞的一个普遍特征响应各种形式的压力如高热和收购缺血性耐受机制(24]。因此,抗氧化药物必须更多的网站具体,针对一个特定的活性氧或细胞间,没有有害影响有利redox-sensitive信号通路。
4所示。特定场地NADPH氧化酶的抑制作用
4.1。肾素-血管紧张素系统阻滞剂
氮氧化物是主要的ROS生成酶在心血管系统。已经证明Nox-derived ROS监管发挥生理作用的内皮功能和血管张力和病理生理作用在动脉粥样硬化和血管生成。有七个同系物的氮氧化物(Nox1、Nox2 Nox3, Nox4, Nox5, Duox1,和Duox2) (25]。Nox2也称为gp9最初发现于吞噬细胞中性粒细胞和巨噬细胞等。Nox2起着至关重要的作用在宿主防御微生物通过释放活性氧在呼吸道破裂。没有Nox2基因导致重复感染和过早死亡称为慢性肉芽肿性疾病在生命的早期阶段(26]。因此,不加选择地抑制Nox2废除吞噬细胞的杀菌能力。Nox2诱导在心血管系统,如内皮细胞、血管平滑肌细胞(smc),刺激心肌细胞的炎性细胞因子和血管紧张素ⅱ(27,28]。Nox2 Nox1,这是第一个同族体,也激活内皮细胞在病理条件下,导致动脉粥样硬化(29日]。相反,射线等。30.]表明,与Nox1或Nox2 Nox4持续激活在没有刺激内皮细胞与炎性细胞因子或血管紧张素ⅱ,通过H作为血管舒张2O2全身的内皮细胞超极化。这些发现表明,非选择性氧化氮抑制剂的使用是不适合改善氧化应激在心血管系统和使用提供了依据特定抑制剂阻止诱导氮氧化物。
最近的一些新兴药物对心血管疾病具有一个属性抑制诱导氮氧化物作为一个更可取的副作用。血管紧张素转换酶(ace)抑制剂和血管紧张素ⅱ1型受体(AT1)拮抗剂(arb)是这样的一个类抗高血压药物。越来越多的证据显示,增强了RAS激活是一个关键的促进内皮功能障碍和高血压31日,32]。
氮氧化物在RAS-mediated动脉粥样硬化的发展起着至关重要的作用。Nox-derived活性氧氧化低密度脂蛋白,纳入血管的内膜。氧化低密度脂蛋白然后被巨噬细胞通过清道夫受体CD36形成泡沫细胞。巨噬细胞内膜招聘是可能的监管不仅由多种粘附分子,蛋白和selectins,而且通过趋化因子如巨噬细胞化学引诱物蛋白1,结构上由内皮细胞合成和分泌,smc迁移从媒体(33,34]。转录upregulation增强这些分子的ROS,至少部分来自Nox的内皮细胞和smc,创建一个self-amplifying循环泡沫细胞积累和动脉粥样硬化斑块的形成。
当地的RAS激活心肌引起高血压和心肌梗死后心脏的病理重塑中起着至关重要的作用。RAS激活响应机械或缺氧心肌细胞在这些条件下压力。AT1受体刺激诱发氧化应激在心肌细胞通过激活氮氧化物,进而通过刺激肥大心肌细胞肥大信号蛋白激酶C和ERK(等35,36]。AT1受体也激活转化生长因子-β信号,促进间质纤维化(37]。心肌细胞肥大和间质纤维化是两个重要事件转变为心脏衰竭的生理性适应对压力超负荷到心脏。
还有另一个原因优惠使用ACE抑制剂和arb与内脏肥胖高血压科目。内脏脂肪组织中脂肪细胞的建议来源RAS的组件,与生产相关的监管obesity-induced高血压。血管紧张素ⅱ已被证实能促进脂肪细胞的氧化应激通过过度氮氧化物。已经证明的封锁AT1受体减少氧化应激在脂肪组织和改善生产促炎细胞因子负责系统性炎症和氧化应激(38]。因此,ace和ARBs药物能够抑制氮氧化物是调节心血管系统和内脏脂肪组织由当地的RAS激活。重要的是,ace和arb而不影响Nox活动细胞没有激活的RAS。
4.2。β-还原酶抑制剂
因为动脉粥样硬化是促进血脂异常与氧化应激,大量研究调查了血脂异常、氧化应激动脉粥样化形成的相对贡献。已经证明3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶a还原酶抑制剂洛伐他汀显著降低总胆固醇、non-HDL-cholesterol选择性下降,显著降低脂肪条纹病变形成糖尿病仓鼠联储主动脉弓粥样硬化饮食(39]。在这项研究中,维生素E和航行时有效地降低氧化应激的指标包括血浆脂质过氧化物,胆固醇氧化产品,和体外低密度脂蛋白氧化,他们没有影响脂肪条纹病变的形成。看来这个组合模型的2型糖尿病和高胆固醇血症,洛伐他汀预防脂肪条纹病变进展的形成降低总胆固醇和non-HDL-cholesterol和抑制氧化应激。
他汀类药物的多效性的影响,防止氧化应激和动脉粥样硬化都进行了广泛的调查。新出现的证据表明,这些cholesterol-independent效应主要是由于抑制类异戊二烯合成的能力,尤其是geranylgeranylpyrophosphate和farnesylpyrophosphate,哪些是重要的转译后的脂质附件ρgtpase和激活其下游目标,Rho-kinase(岩石)[40]。血管紧张素II-induced与氮氧化物(Nox的激活需要ρGTPase联系41,42]。岩石的抑制他汀类药物也可能与抑制氧化应激介导的激活的氮氧化物。已经表明,伐减毒的血管紧张素II-mediated upregulation氮氧化物的子单元的差别与对这些AT1受体和lectin-like氧化低密度脂蛋白受体LOX-1,导致减少氧化低密度脂蛋白(43]。在这方面,改善内皮功能障碍、脑缺血和他汀类药物抑制冠状动脉血管痉挛的岩石也归因于upregulation以挪士,从而减少血管炎症和减少动脉粥样硬化斑块的形成(44]。
4.3。锻炼
大量的研究表明,增加体力活动减少氧化应激。氧化应激机制减少了锻炼可能与内脏脂肪组织中表达降低氮氧化物与炎症相关的预防提供生产adipocytokines,表明运动是一种基本的方法来预防心血管疾病的风险。绍斯塔克和Laurant45)提出,运动能促进atheroprotection可能通过减少或防止氧化应激和炎症通过至少两个不同的机制。锻炼,通过层流剪切应力激活,会使内皮AT1受体表达,导致减少氮氧化物和ROS生成活动,和保护内皮生物利用度及其防护antiatherogenic效果。这些观察结果表明,生活方式修改可以防止氮氧化物激活和心血管氧化应激不依赖arb, ace,或他汀类药物。
5。特有的黄嘌呤氧化酶的抑制作用
大量的实验和流行病学证据表明,血清尿酸是一种重要的心血管和肾脏疾病的独立危险因素,尤其是在心力衰竭患者,糖尿病和高血压46]。血液中的尿酸水平随着年龄的增加,身体质量指数,和高血压47]。高尿酸血是由过度摄入饮食嘌呤或乙醇、黄嘌呤氧化酶(XO)的激活,降低肾尿酸的排泄。其中,XO,代谢黄嘌呤作为衬底,内皮功能障碍密切相关。XO是由黄嘌呤脱氢酶在内皮细胞氧化应激与炎症细胞因子的刺激或血管紧张素ⅱ(48]。
大量的证据支持XO-mediated ROS生成的一个重要的角色在动脉粥样硬化(49- - - - - -51]。Landmesser et al。52]表明,血管紧张素ⅱ大幅增加内皮XO蛋白质含量和XO-dependent超氧化物生产在培养的内皮细胞,由氮氧化物阻止抑制。动脉粥样硬化是容易产生分歧的血管与振荡剪切应力有关。已经证明,XO黄嘌呤脱氢酶和转化合成ROS生产增加了振荡剪切应力Nox-dependent地在内皮细胞(53]。这些观察表明,从黄嘌呤脱氢酶XO是依赖于血管紧张素转换II-mediated激活内皮细胞的氮氧化物和XO起着至关重要的作用在血管紧张素II-induced动脉粥样硬化的发展。XO-derived ROS也参与SMC增殖和死亡,这是动脉粥样硬化的重要步骤。有趣的是,一个单一的培养大鼠血管smc XO /黄嘌呤主要导致细胞增殖,而频繁的接触高水平的XO /黄嘌呤主要导致细胞死亡的凋亡[54]。因此,抑制XO是一种很有前途的方法来防止动脉粥样硬化。
XO介导组织再灌注期间的伤害通常遇到的经皮冠状动脉介入后的心脏急性心肌梗死或心脏手术。已经表明,XO心脏被激活的肿瘤坏死因子(TNF)α调节缺血/再灌注后,与管理anti-TNF -α抗体的出现再灌注部分恢复一氧化氮-(没有)介导的冠状动脉扩张,降低过氧化物生产(55,56]。这些研究表明anticytokine再灌注后治疗可以有效地改善再灌注损伤预防XO的激活。然而,anti-TNF——的影响α抗体缺血/再灌注损伤仍然是有争议的,大概,TNF -α也介入心血管信号转导中观察到IPC (57]。
别嘌呤醇及其活性代谢物oxypurinol代表XO的抑制剂。抑制XO的别嘌呤醇预防动脉粥样硬化。它已经表明,别嘌呤醇内膜增生在自发性高血压大鼠颈动脉结扎模型(58]。此外,口服别嘌呤醇的载脂蛋白e基因敲除小鼠明显改善氧化低密度脂蛋白积累和钙化的主动脉和主动脉根(59]。别嘌呤醇的antiatherosclerotic效果也报告了患者的临床研究多种心血管危险因素。长期、大剂量别嘌呤醇治疗显著提高糖尿病患者血压正常的患者的内皮功能(60]。别嘌呤醇逆转内皮功能障碍在吸烟者13]。此外,有证据表明,别嘌呤醇改善endothelium-dependent血管功能在慢性心力衰竭患者61年]。
它已经建立了别嘌呤醇保护心脏的再灌注损伤。曼宁et al。62年)首次证明reperfusion-induced心律失常和梗塞大小减少了别嘌呤醇在老鼠。类似的发现被许多其他研究者报道使用别嘌呤醇或oxypurinol在不同动物模型如鼠,兔,狗,猪46]。别嘌呤醇预防心肌再灌注损伤的机制似乎是引发内皮细胞氧化应激的保护。高et al。56]表明,政府别嘌呤醇的时候再灌注减少过氧化物生产和改善冠状动脉内皮功能障碍。总的来说,这些发现表明,特定的抑制XO授予保护缺血/再灌注损伤。
6。特定场地抑制一氧化氮合酶解偶联
没有在调节心血管功能中起着重要的作用。没有气体信号分子之一,以前被认为是有毒的。然而,识别不endothelium-derived放松因素结合的发现没有一代号准备爆炸的研究在这一领域在1990年代(63年- - - - - -65年]。现在很明显,没有和同源活性氮中间体参与多种病理生理过程在心血管系统协调大量心肌细胞的细胞活动,内皮细胞,血管smc,循环炎症细胞。
不依赖于酶活性的生物合成号号是一个homodimeric含铁氧化还原酶原卟啉IX(血红素)、黄素腺嘌呤二核苷酸,黄素单核苷酸和四氢生物蝶呤(BH4)这是一个代数余子式的催化活性的三号亚型(66年,67年]。flavin-containing还原酶域和heme-containing加氧酶域通过监管calmodulin-binding域。在本构NOS, nNOS以挪士,绑定的Ca2 +/钙调蛋白主导其他领域允许NADPH-derived电子生成的还原酶域流向加氧酶域(68年),最终导致转换精氨酸和L-citrulline。如果黑洞发生4势必在二聚体界面,与氨基酸残基两单体稳定NOS二聚作用,参与精氨酸氧化N-hydroxyl-L-arginine中间和随后的一代。黑洞4损耗由于其氧化和/或减少合成可能导致功能分开。分开号生成更多的活性氧和更少的不,将nitroso-redox平衡和对心血管系统产生不良后果10]。因此,调制arginine-NO通路的黑洞4可能有利于预防心血管疾病。
黑洞4高度敏感的氧化ROS和过氧硝酸盐转化为dihydrobiopterin(黑洞吗2)。氧化应激对内皮细胞导致损耗的黑洞4并以挪士解偶联。的影响以挪士解偶联已经在各种各样的体外研究模型,心血管疾病的动物模型,人体与心血管危险因素(10,69年,70年]。抑制内皮细胞氧化应激和随后发生的NOS解偶联提供一个改善对内皮功能的影响。因此,任何针对等内皮细胞氧化应激的干预生活方式的修改,尤其是热量限制和耐力运动,或任何药理工具,如使用arb,他汀类药物,和黄嘌呤氧化酶抑制剂,可能代表一个有前途的方法来预防NOS解偶联。
在许多情况下,与黑洞补充4在病理条件下与氧化应激可以扭转以挪士功能障碍。然而,真正的机械内皮黑洞之间的关系4管理水平和以挪士调节体内的黑洞4仍然是有争议的。高细胞外的黑洞4浓度可能会导致非特异性的抗氧化效果,间接增加没有生物活性,清除ROS而非调制以挪士活动。此外,补充与黑洞的影响4或者在没有生物活性生物蝶呤类似物是不可预测的血管疾病状态中氧化应激增加(71年,72年]。事实上,目前尚不清楚是否足够以挪士代数余子式函数体内与绝对的黑洞4在内皮细胞水平,还是减少BH4和氧化黑洞之间的相对平衡2可能更重要的是(73年]。
细胞内的黑洞4水平由新创生物合成途径的活动和救助途径。新创生物合成途径中鸟嘌呤核苷三磷酸cyclohydrolase (GTPCH) 1催化三磷酸鸟苷三磷酸dihydroneopterin。黑洞4是由进一步措施由6-pyruvoyltetrahydropterin合成酶和sepiapterin还原酶催化的。GTPCH-1似乎是波黑的病原反应酶4生物合成;转基因的超表达GTPCH-1足以增加黑洞4内皮细胞和内皮功能保护NO-mediated糖尿病老鼠。在救助途径,黑洞4从黑洞合成2sepiapterin还原酶和二氢叶酸还原酶(74年]。外生黑洞4在生理不稳定的解决方案。据报道,体内半衰期的黑洞43.3 - -5.1小时在健康成年人的等离子体75年]。因为不是所有的氧化BH4转化为黑洞2进一步退化dihydroxanthopterin和排泄尿液(76年),黑洞2可用性的救助途径可能有限氧化应激下即使黑洞4补充。因此,sepiapterin黑洞可以作为一个有效的衬底4通过救助途径。叶酸和维生素C也以挪士可以恢复功能,最有可能通过增强黑洞4水平通过机制有待阐明76年]。
黑洞的影响4对心血管疾病在各种动物模型和人类被试调查。黑洞4改善内皮功能障碍和逆转hypoadiponectinemia由于氧化应激大鼠(77年]。此外,肌内GTPCH-1基因转移使用atelocollagen发现作为一个有用的方法长期系统性的黑洞4和内皮功能障碍在胰岛素抵抗大鼠的治疗76年,78年]。黑洞的治疗效果4高血压患者的检查,外周动脉疾病,和冠状动脉疾病,和这些研究证明黑洞的有益作用4内皮功能障碍(79年]。黑洞4也改善了endothelium-dependent血管舒张在慢性吸烟者(80年]。然而,第二阶段临床试验由美国制药公司BioMarin未能观察黑洞的口服的改善效果4患者高血压控制不好。这一发现并不令人惊讶,因为长期暴露在没有引起硝酸盐宽容亚硝基化和脱敏可溶性guanylyl环化酶,酶产生cGMP的血管舒张效应很大程度上归因于没有(81年]。尽管长期治疗与黑洞4可能不会有效地改善高血压通过一个没有/ cGMP-dependent机制,最近的研究表明,一个摘要吗亚硝基化起着关键作用的各种关键蛋白质的转录后的修改参与心脏收缩功能和antiarrhythmias,血管生成,保护缺血/再灌注损伤(82年- - - - - -86年]。这些报告支持的假设与黑洞补充4可能代表一个有前途的治疗心脏衰竭和缺血性心脏病的策略。进一步的研究是必要的地址是否黑洞4或其前体真正起到有益的作用在多种心血管疾病内皮功能障碍。
7所示。策略来防止线粒体ROS的生成
7.1。刺激线粒体生物起源的
线粒体是控制衰老的关键组件。线粒体功能障碍和增加活性氧的生成是衰老的一个重要特征和各种与年龄相关的神经退行性疾病如帕金森病和阿尔茨海默病(87年]。线粒体功能障碍也被卷入CVD (88年]。心脏耗氧量最高在人体,因此它有大量的线粒体。这种高度依赖线粒体代谢有其成本:当氧气供应受到威胁,高泄漏的电子等导致氧化应激和线粒体失败。事实上,据估计,由哺乳动物细胞的氧气消耗,它转化为ROS的0.2 - -2%,大部分的ROS有线粒体的起源89年,90年]。
线粒体产生的ROS随着年龄的增加是由于减少电子传递函数特别是现场复杂的我在等91年]。这导致停滞等,增加电子的电子泄漏与氧气反应生成过氧化物。停滞的电子增强通过增加大量电子等由于过度进食或减少体力活动(92年,93年]。ATP / ADP的海拔比过度进食或减少体育活动也增强了停滞的电子和ROS的生成等通过减少通过质子ATP合酶(94年]。
等函数的改进可能是最有效的方法来减少线粒体ROS的产生。线粒体生物起源的增加可以改善等功能,减少活性氧的生产。越来越多的证据表明,活化蛋白激酶(AMPK)在线粒体生物起源有着至关重要的作用95年]。AMPK充当细胞能量传感器激活ATP / AMP比率下降(96年]。ATP / AMP比率的下降是最常见的引起的热量限制(CR)和耐力锻炼。CR和耐力运动对血压水平有有利影响人类,也有益影响个人显示血液血脂和血糖稳态代谢综合征的特点(97年]。因此,CR和耐力运动可能增强线粒体生物起源通过常见的信号通路。AMPK-mediated增加线粒体生物起源发生通过SIRT1激活,可以模拟多个代谢方面的CR针对选择性养分利用率和线粒体氧化能量平衡调节功能(98年]。然后SIRT1激活过氧物酶体proliferator-activated受体-γ共激活剂(包括)1α通过脱乙酰作用的反应。PGC-1α事件的终结目标,AMPK促进线粒体生物起源。山谷et al。99年)表明,内皮细胞PGC-1过表达α显示减少活性氧的积累,增加线粒体膜电位,和减少凋亡细胞死亡在基底和氧化应激的条件。
的机制AMPK上调PGC-1α似乎是由线粒体ROS的生成。Irrcher et al。One hundred.)表明,AMPK活化的H2O2增加PGC-1α启动子活动伴随增加mRNA的表达。这项观察表明mitochondria-derived ROS, AMPK和SIRT1上调PGC-1是必要的α反馈抑制线粒体代ROS增加线粒体生物起源。因此,AMPK upregulation PGC-1α另一个例子是线粒体的氧化还原signaling-dependent保护。
eNOS-derived没有实现协同,AMPK增加PGC-1的活动α。没有引起骨骼肌细胞线粒体生物起源通过upregulation PGC-1α(101年]。类似的效果没有PGC-1α和线粒体生物起源也观察到在成纤维细胞和脂肪细胞(102年]。因此,NO-induced代谢功能的维护和预防氧化应激是至少部分由AMPK和PGC-1α。
核呼吸因子(NRF)是另一个redox-sensitive激活的转录因子的存在来自线粒体ROS (103年,104年]。线粒体生物起源取决于联盟和PGC-1之间的相互作用α(105年]。因此,联盟是一个新兴的目标来抵消线粒体功能障碍和ROS生成。NRF介导biogenomic核和线粒体基因组之间的协调通过直接调节几个nuclear-encoded等蛋白质的表达通过核线粒体与PGC-1交互α(106年]。总的来说,这些发现表明AMPK之间复杂的相互作用,SIRT1, PGC-1α氧化还原调控下,联盟在CR和耐力锻炼。
由于长期采用CR的生活方式是不现实的人类人口的很大一部分,寻找物质可以繁殖有益的生理反应的CR没有必要的卡路里摄入量减少,称为CR模拟剂,获得了势头。其中,激活NRF和PGC-1 CR模仿α,从而促进线粒体生物起源和改善氧化应激,可能代表一个有前途的药理工具来防止动脉粥样硬化和心血管疾病。
流行病学研究表明,葡萄酒的消费,尤其是红酒,减少冠心病的发病率和死亡率的发病率。这引发了现在普遍称为“法国悖论”(107年]。红酒的心血管效应归因于抗氧化剂多酚中分数。葡萄含有多种抗氧化剂,包括白藜芦醇,儿茶素,表儿茶素,原花青素。这些,最近的数据提供有趣的见解的白藜芦醇对寿命的影响等简单的真核生物酵母和果蝇等长寿基因通过激活AMPK, SIRT1, PGC-1α,联盟和被建议作为一种CR模拟(108年- - - - - -111年]。
新兴的证据表明,白藜芦醇增加线粒体生物起源和降低氧化应激在各种各样的与年龄有关的疾病模型。它已经表明,白藜芦醇诱导的线粒体生物起源和改善血管紧张素通过激活SIRT1 II-induced心脏重构,PGC-1α和联盟112年]。Csiszar et al。113年PGC-1]表明,白藜芦醇诱导激活α和联盟,增加了线粒体质量和线粒体DNA含量,调节蛋白表达等成分的内皮细胞。引起的线粒体生物起源白藜芦醇治疗对肝脏和大脑功能也有重要影响,似乎在骨骼肌产生重大影响,因为resveratrol-treated老鼠表现出一个大约增加了二倍耐力运动(114年]。未来的研究是必要的调查是否白藜芦醇或特定催化剂的AMPK, SIRT1, PGC-1α,或者联盟中每个单独或组合可以改善与年龄有关的疾病,延长健康寿命在人类主题。
7.2。Upregulation解偶联蛋白
解偶联蛋白(规定)是线粒体的转运蛋白存在于线粒体的内膜。“解偶联蛋白”这个词最初是用于UCP1,这是独特的棕色脂肪细胞,存在于线粒体的产热的细胞,维持体温115年]。在这些细胞中,UCP1作为质子载体由游离脂肪酸并创建一个激活分流呼吸链复合体之间的和ATP合酶。激活UCP1增强线粒体呼吸、解偶联流程导致徒劳的周期和氧化以热量的形式耗散。相比UCP1解偶联建立和产热的活动,UCP2和UCP3似乎参与细胞内ROS水平的限制而非生理解偶联和生热作用116年,117年]。UCP2和UCP3消散电化学梯度产生的复杂的我,III, IV的线粒体内膜外的质子泵等。这样部分解偶联呼吸防止夸张增加ATP水平将导致经济停滞的电子和增加他们的泄漏等产生过氧化物。符合这个概念是低浓度化学解偶联剂减弱线粒体活性氧的产量(118年]。因此,UCP3施加一种抗氧化剂的功能选择性地时候质子动力很高,比如肌肉休息(低ATP的需求),或者当活动等酶的抑制,如缺氧(119年]。
跟单信用证被激活的机制似乎涉及氧化还原信号通过轻微的线粒体解偶联和膜去极化反馈,以防止健壮的ROS生成。它已经表明,在大鼠骨骼肌线粒体超氧化物激活UCP3120年]。品牌和同事(121年]也激活4-hydroxynonenal UCP3的报道,脂质过氧化反应的副产品。此外,UCP2和UCP3敏锐地激活线粒体ROS生成,然后直接调制的glutathionylation地位规定减少ROS发射(122年]。这个观察表明,线粒体内谷胱甘肽(GSSG比率可能决定规定的活动,进一步支持假设氧化还原信号通过轻微的氧化应激增强内在线粒体的抗氧化能力。
生理调节UCP3基因表达的信号包括禁食(123年,124年),急性运动(125年,126年,增加脂肪酸摄入量(127年,128年]。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR -γ)受体激动剂thiazolidinedione (TZD)或PPAR -α受体激动剂王寅- 14643规定增加褐色脂肪组织的基因表达(129年]。PPAR -α诱导UCP2期间防止ROS升高药物引起的肝毒性(130年]。UCP3表达已被证明是增加了PPAR -α受体激动剂王寅- 14643在啮齿动物的心131年,132年]。它已经表明,激活PPAR -γ调节线粒体UCP2的表达,减少生产过剩的活性氧,改善线粒体等网站的功能复杂的我,和抑制线粒体凋亡级联导致神经细胞死亡后的海马癫痫持续状态(133年]。
PPAR已知信号通路和减弱动脉粥样硬化的形成起到抗炎作用。服用tzd是PPAR激动剂——γ和促进胰岛素敏感和改善2型糖尿病患者的血脂异常,虽然尚不清楚如何PPAR agonists-induced upregulation规定有助于他们的有益的对心血管疾病的影响。PPAR -γ受体激动剂罗格列酮产生了明显的血管保护作用hypercholesterolemic兔子,最有可能的氧化和nitrosative应力的衰减134年]。然而,最近的研究表明,慢性罗格列酮政府与心衰的风险增加有关,急性心肌梗死和死亡由于心血管并发症(135年,136年]。目前,罗格列酮产生不利的心血管效应的具体机制尚不清楚。
尽管上调PPARs [CR是基本的方法137年),最近各种新兴毒品,除了服用tzd,用于生活的管理风格相关疾病作为PPAR激动剂。一类是代表PPAR -α受体激动剂,刺激肝脏中游离脂肪酸的氧化,使他们远离甘油三酯的合成,从而减少肝合成triglyceride-rich脂蛋白(138年]。一类也可以激活PPAR -γ通过增加脂联素水平(139年]。的心血管一类的属性可能很大程度上独立于其对血浆脂质水平的影响,尤其是在主题与代谢综合征的特点(140年),表明脂联素的增加可能导致一类对心血管疾病的保护作用。最近,一些ARBs药物如替米沙坦和在较小程度上irbesartan部分激活PPAR -γ有效地治疗胰岛素抵抗和血脂异常没有相关的毒性有时满PPAR -γ受体激动剂(141年,142年]。他汀类药物还可以增强PPAR -γ激活,这可能至少部分参与他们的潜在的抗氧化和抗炎139年]。
8。结论
内皮细胞氧化应激过程中扮演着重要的角色在动脉粥样硬化和心血管疾病的发生发展。CR和耐力经常锻炼的基本方法,防止氧化应激内皮细胞,延长健康寿命。除了生活方式的改善,最近新兴的药物是有效的治疗心血管疾病有一个属性来消除活性氧与特定站点的方式而不中断良好的氧化还原信号,从而改善内皮细胞氧化应激。CR和运动模拟也将迷人的药理工具,特别是减轻内皮细胞氧化应激。活性氧的来源及其抑制剂以及特有的抗氧化治疗的策略提出了防止心血管疾病在桌子上1和图1。进一步的研究是必要的,建立一个更有效的方法来消除氧化应激内皮细胞,防止动脉粥样硬化。
利益冲突
没有利益冲突披露。
确认
这部分工作是支持通过从教育部科研资助20590847,科学,和日本的文化和促进和互助公司日本的私立学校。