黄芪多糖抑制糖尿病骨骼肌肌肉生长抑制素的表达:ROS-ERK和NF -κB通路

文摘

客观的。降糖药的黄芪多糖(APS)能够增加骨骼肌的胰岛素敏感性和改善全身葡萄糖体内平衡。最近的研究表明,骨骼肌分泌生长因子肌肉生长抑制素起着重要的作用在调节胰岛素信号和胰岛素抵抗。我们假设骨骼肌肌肉生长抑制素的表达可能参与调节APS的改善胰岛素敏感性。方法。APS是管理13-week-old糖尿病KKAy和非糖尿病的C57BL / 6 j小鼠8周。互补的研究检查了APS对饱和酸palmitate-induced胰岛素抵抗和肌肉生长抑制素的影响在C2C12细胞表达。结果。APS治疗改善高血糖、高血脂、胰岛素抵抗和减少的肌肉生长抑制素表达和丙二醛生产noninsulin-dependent糖尿病KKAy小鼠骨骼肌。在C2C12细胞体外,饱和酸palmitate-induced葡萄糖吸收,生产过剩的活性氧,激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)和NF -κB部分恢复了APS治疗。APS的保护作用是通过ERK和NF -模仿κB抑制剂,分别。结论。我们的研究表明在骨骼肌肌肉生长抑制素的表达升高2型糖尿病KKAy老鼠和培养C2C12细胞暴露于棕榈酸酯。APS能改善胰岛素敏感性,降低肌肉生长抑制素表达骨骼肌表达下调ROS-ERK-NF -κB通路。

1。介绍

骨骼肌包括总数的40%至50%的体重和主要组织负责胰岛素依赖型葡萄糖利用率(1]。刺激受损的肌肉糖原合成中起着重要作用在胰岛素抵抗和糖尿病noninsulin-dependent [2]。几个因素包括高氧化应激、炎症和游离脂肪酸牵扯的主要缺陷负责导致肌肉胰岛素抵抗在2型糖尿病患者。

肌肉生长抑制素是一种生长因子产生的骨骼肌和分泌的循环负调节肌肉(3]。最近的研究表明,肌肉生长抑制素起着非常重要的作用在调节胰岛素信号和胰岛素抵抗4]。2型糖尿病患者有较高的肌肉肌肉生长抑制素mRNA含量比对照组(5]。功能丧失的突变或一个或两个肌肉生长抑制素基因的等位基因可以保护小鼠免受obesity-induced胰岛素抵抗[6]。因此,肌肉生长抑制素可能是一个有效的目标治疗糖尿病和胰岛素抵抗。

的干燥根黄芪(费)。知母。(豆科),也称为黄琦在中国,长期以来一直用作草药处方治疗糖尿病的一个重要组成部分在中药7- - - - - -9]。从我们组和其他人先前研究表明,黄芪多糖(APS)的提取黄芪,可以有效地缓解糖尿病和糖尿病相关的并发症,如心血管和肾脏疾病10- - - - - -12]。APS的糖尿病作用机制之一是改善全身葡萄糖体内平衡和增加骨骼肌的胰岛素敏感性13]。我们假设骨骼肌肌肉生长抑制素的表达可能参与调节APS的改善胰岛素敏感性。在目前的研究中,我们调查了APS在骨骼肌肌肉生长抑制素表达的影响2型糖尿病KKAy小鼠骨骼肌肌细胞体外体内和文化。

2。材料和方法

2.1。化学药品和试剂

黄芪(Fisch) Bunge var. mongholicus (Bunge)萧从上海购买药材(上海,中国)。识别是由身份验证中医,湖北中医药大学(武汉,中国)。APSs使用直接水煎煮提取与优化技术,如前所述[10]。从CCTCC C2C12成肌细胞细胞系得到(武汉,中国)。胰岛素、2-deoxyglucose脂肪无酸的牛血清白蛋白(BSA)、棕榈酸(PA), PD98059和parthenolide从Sigma-Aldrich购买(上海,中国)。高glucose-DMEM、胎牛血清(的边后卫)和马血清来自GIBCO(上海,中国)。NF -κBp65,我κBαERK (42/44), phospho-ERK (42/44), p38, phospho-p38, SAPK /物,phospho-SAPK /物,GAPDH抗体购自手机信号技术(美国)。肌肉生长抑制素(GDF-8)抗体购自圣克鲁斯。Fluorescent-conjugated二级抗体来自LI-COR生物科学。

2.2。体内实验

这次调查中使用的实验程序和协议是经伦理委员会批准的实验使用动物在武汉大学人民医院(武汉,中国)。八周大KKAy雄性老鼠和年龄男性C57BL / 6 j小鼠从北京购买HFK生物科技有限公司(中国,北京)。老鼠被安置在12 h明暗周期和22°C的环境温度。KKAy老鼠与纯化高脂肪饮食喂养的比例组成的总千卡41%的脂肪,碳水化合物41%,蛋白质18%。美联储C57BL / 6 j小鼠与正常食物的饮食含有12%的脂肪,碳水化合物60%,蛋白质28%。KKAy老鼠处理车辆(KKAy,)或APS (KKAy + APS,在13周的年龄),开始。与C57BL / 6 j小鼠也给车辆(C57BL / 6 j,)或APS (C57BL / 6 j + APS,)健康非糖尿病患者控制动物。APS是慢慢进入动物胃通过不锈钢ball-tipped填喂法针的剂量700毫克公斤⁻¹一天⁻¹8周。对照组收到同等体积的车辆(生理盐水)。

2.3。血液化学分析

血糖和胰岛素水平测定前(12周)和APS治疗后(20岁周)。血糖水平评估使用收集到的招牌式的尾静脉血液超血糖仪(美国CA LifeScan、苗必达)。血浆胰岛素浓度测定用血液收集的专为麻醉动物后12小时通宵禁食期间,用鼠标高量程胰岛素酶联免疫试剂盒(美国ALPCO诊断)。内稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA)计算空腹血浆葡萄糖(更易/ L)×空腹血浆胰岛素(μ/ L) / 22.5。血浆远期运费协议使用光谱光度测量的测量NEFA C工具包(Wako化学品,诺伊斯,德国)。

2.4。骨骼肌中丙二醛(MDA)的分析

骨骼肌MDA水平是由硫代巴比土酸(稍后通知)方法与分析工具根据工厂指导(南京建成生物工程研究所,中国)。短暂,样本孵化稍后通知和SDS在95°C 1 h,其次是在800×g离心10分钟。上层清液被转移到96孔板和吸光度测量在532海里。MDA水平计算进一步修正后的样品蛋白质浓度(更易/毫克蛋白)。

2.5。细胞培养和治疗

C2C12成肌细胞培养在杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM)补充10%的边后卫,2毫米谷氨酰胺,青霉素100单位/毫升和100μ克/毫升链霉素。细胞被维持在37°C下5%的股份有限公司₂在湿润孵化器。成肌细胞分化成肌管被诱导细胞融合达到70%时用含2%马血清DMEM取代媒体。六天后,分化C2C12细胞融合成肌管,用于实验。

棕榈酸酯(0;σ)20更易与股票的解决方案/ L溶解在乙醇。应用细胞之前,棕榈酸酯是共轭对牛血清白蛋白(BSA)通过与分化培养基稀释棕榈酸酯溶液含有5% (w / v) palmitate-free BSA(σ)。肌管在DMEM培养24小时含5% BSA (palmitate-treated细胞)存在或缺失(控制单元)的0.5 L更易与棕榈酸酯。细胞治疗与APS孵化与额外的APS在200年的最终浓度μ克/毫升。

2.6。体外葡萄糖吸收试验

葡萄糖吸收化验使用[3 h] 2-deoxyglucose根据以前的报告。经过24小时的治疗,细胞被孵化的存在或缺乏100纳米胰岛素30分钟,然后洗两次洗缓冲区(20毫米玫瑰(pH值7.4),140毫米氯化钠,氯化钾5毫米,2.5毫米MgSO₄CaCl, 1毫米₂]。细胞培养在缓冲运输解决方案(洗缓冲区包含10μ米的无标号2-deoxy-D-glucose和0.5μCi /毫升[3 h] 2-deoxy-D-glucose) 10分钟。非特异性吸收决定酝酿在存在或缺乏5μM细胞松弛素b吸收终止了解决方案的愿望。细胞被洗了三次,放射性相关细胞是由细胞溶菌作用在0.05 m氢氧化钠,其次是闪烁计数。

2.7。测量活性氧的生产

C2C12细胞(2×10⁵细胞/)在96孔板或没有APS治疗,疗程1 h,其次是孵化24小时的棕榈酸酯。ROS生成测量细胞的孵化与10毫米DCFH2-DA 45分钟。相对应的荧光,胞内活性氧,是测量Victor3 1420 Multilabel计数器(PerkinElmer,图尔库,芬兰)在485 nm励磁和530 nm发射波长。

2.8。信使rna的测量

总RNA提取比目鱼肌活检KKAy和C57BL / 6 j小鼠使用试剂盒试剂(英杰公司)生产的指令。使用半定量的水平的肌肉生长抑制素mRNA进行逆转录酶聚合酶链反应(RT)。一微克的总RNA与合成第一链cDNA reverse-transcribed工具包(热科学)。使用的引物序列扩增5′-GGTCTGCTGAGTTAGGAGGGT-3′, 5′-TGTGTGTGTGGAGATGCACCT-3′。扩增的基因产生一个群339个基点的预期大小。热放大进行了PCR反应混合液(热科学)。PCR扩增的线性范围内执行,在初步确定实验。所有PCR beta-actin基因表达数据规范化。

2.9。免疫印迹分析

准备的总蛋白提取、冷冻组织(50毫克)从比目鱼肌肌肉或细胞(1×10⁶)在0.5毫升或0.2毫升冰冷的均质裂解缓冲(NP-40 50 mM Tris-HCl, pH值7.4,1%,0.25%钠脱氧胆酸盐,150毫米氯化钠,1毫米EGTA)含蛋白酶抑制剂鸡尾酒(1毫米phenylmethylsulfonyl氟化物,1μg / mL抑肽酶,5μg / mL亮抑酶肽,1毫米Na₃签证官₄和氟化钠1毫米)。组织或细胞溶解产物离心机在12000 g×15分钟在4°C。浮在表面的收集和储存在−70°C总蛋白质样品。细胞质和核提取物的制备进行了使用商业套装(美国皮尔斯)根据制造商的指示。蛋白质含量是决定使用BCA蛋白质化验设备。样品的溶解产物10% sds - page分离,然后转移到PVDF膜。被放置在阻断缓冲区后,膜与以下主要孵化抗体(1:1000稀释):anti-GDF-8, anti-NF -κBp65, anti-IκBα,anti-P38 anti-p-P38 anti-p-ERK, anti-ERK anti-p-SARP /物,anti-SARP /物和GAPDH。然后,二次抗体是共轭荧光实体:IRDye 800 -共轭山羊anti-rabbit免疫球蛋白和/或Alexa萤石680 -共轭山羊anti-mouse免疫球蛋白(稀释1:10000)在10毫升LI-COR阻断缓冲区与温柔的在室温下搅拌1小时。膜在《奥德赛》扫描和分析红外成像系统(LI-COR生物科学)。

2.10。统计分析

数据表示为±SD方法。使用方差分析确定统计学意义(方差分析)其次是图基的测试。一个小于0.05被认为是具有统计学意义的价值。

3所示。结果

3.1。APS对体重、血糖、HOMA分数,和等离子体的远期运费协议

测试是否APS改善葡萄糖代谢,降低胰岛素抵抗在KKAy老鼠,APS是管理8周开始13周的年龄。在此期间,从尾静脉每周收集的血液和血浆葡萄糖水平测定。符合我们之前的发现,血糖显著降低了APS + KKAy组相比KKAy组。特别是,年底APS治疗8周,血糖水平毫米KKAy组和大约17.05±3.69毫米的APS + KKAy集团(,,图1(一))。

初APS治疗,内稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA分数)没有不同APS + KKAy组和KKAy集团(数据未显示)。然而,8周治疗后,HOMA分数(图1 (b)APS + KKAy)显著降低()组比KKAy组(,,)。同样,APS治疗导致明显降低血浆FFA水平(图1 (c))和体重(图1 (d)KKAy老鼠)(KKAy + APS和KKAy 20周时),而APS本身没有影响体重和葡萄糖代谢在非糖尿病患者C57BL / 6 j小鼠。

3.2。APS对MDA的影响生产和肌肉生长抑制素表达KKAy老鼠

氧化应激在胰岛素抵抗的形成起着因果的作用。我们测试了APS治疗是否会改变骨骼肌的氧化还原平衡通过评估MDA水平,稳定的氧化应激指标。如图2(一个)KKAy老鼠的骨骼肌,MDA水平增加约2倍的价格相比C57BL / 6 c小鼠(,,KKAy对C57BL / 6 j)。APS管理显著降低肌MDA含量(,KKAy + APS对KKAy)。

因为肌肉生长抑制素是主要在骨骼肌表达,因此,我们开始确定APS的影响蛋白质和骨骼肌组织的mRNA水平的肌肉生长抑制素KKAy老鼠。免疫印迹分析表明,有一个3.3倍KKAy老鼠的肌肉生长抑制素水平增加(,,KKAy对C57BL / 6 j)。APS政府8周肌肉生长抑制素下降导致37%相比汽车KKAy治疗组(,,KKAy + APS对KKAy)(图2 (b))。

肌肉生长抑制素的水平下降可能是由于生成的减少或增加肌肉生长抑制素的降解。然后,我们评估了APS的影响在mRNA水平的肌肉生长抑制素(图2 (c))。与正常C57BL / 6 j小鼠相比,糖尿病KKAy老鼠表现出显著的调节肌肉生长抑制素基因的表达(,,KKAy对C57BL / 6 j)骨骼肌组织。增加肌肉生长抑制素mRNA明显减毒的APS治疗(,KKAy + APS对KKAy)。

3.3。APS在C2C12细胞体外减弱胰岛素抵抗

高血脂会引起胰岛素抵抗,和接触C2C12骨骼肌细胞的FFA棕榈酸酯被广泛用作体外模型的胰岛素抵抗。从KKAy老鼠扩展这些观察到胰岛素抵抗细胞模型,C2C12细胞治疗与棕榈酸酯诱导胰岛素抵抗,评估他们的减少细胞内葡萄糖吸收。C2C12细胞暴露于0.5更易/ L棕榈酸酯(23%)减少刺激脱氧葡萄糖吸收而未经处理的控制骨骼肌细胞(图3(一个))。这与palmitate-induced胰岛素抵抗肌肉生长抑制素积累(图3.3倍增加3 (b))。正如所料,APS管理导致显著减少刺激肌肉生长抑制素的表达和改善脱氧葡萄糖吸收。

3.4。APS变弱Palmitate-Induced代ROS C2C12细胞

氧化应激与胰岛素抵抗的发病机制。建议增加ROS水平是一个重要的引发胰岛素抵抗。我们下一个调查ROS水平是否改变由棕榈酸酯和APS治疗。如图4,ROS水平在C2C12细胞增加了暴露在棕榈酸酯(0.5更易/ L, 24 h)。APS治疗显著地抑制ROS的生成对棕榈酸酯的反应。

3.5。APS抑制ERK / NF -κB在C2C12细胞通路

活性氧可以诱导多种信号通路,包括p38 MAPK、ERK和物通路。然后我们调查了下游通路参与upregulation棕榈酸酯暴露后肌肉生长抑制素。免疫印迹检测总和磷酸化ERK1/2(图5(一个))表明,棕榈酸酯治疗诱导激活磷酸化ERK1/2(3.4倍感应,)。磷酸化的upregulation ERK1/2水平通过棕榈酸酯是废除当细胞coincubated APS (与palmitate-treated细胞,图5(一个))。虽然棕榈酸酯治疗也P38的磷酸化和物,APS第38页和物激活没有显著的影响。(数据5 (b)- - - - - -5 (c))。这些结果表明,抑制MAPK-ERK级联后的肌肉生长抑制素可能参与减少APS治疗。

据报道,C2C12暴露在棕榈酸酯激活NF -κB和NF - MAPK-ERK级联的激活可能影响κB在骨骼肌激活。我们下决定是否激活的转录因子参与palmitate-mediated肌肉生长抑制素upregulation。棕榈酸酯治疗导致核NF -增加1.9倍κBp65蛋白质,而这个激活是防止细胞内coincubated棕榈酸酯和APS(图6(一))。自NF -κB位于胞质绑定到抑制剂κ棕榈酸B,我们下一个评估是否导致我的内容的变化κBa(图6 (b))。棕榈酸酯除了细胞造成下降51% (在丰富的我κ英航,而APS palmitate-induced我明显阻塞κ英航退化(图6 (b)),从而抑制NF -激活和易位κB。

明确证明ERK1/2 / NF -κB通路参与了APS下调palmitate-induced肌肉生长抑制素表达,我们使用药理抑制剂PD98059和parthenolide阻断ERK和NF -κB,分别。Coincubation与棕榈酸酯的细胞,PD98059的存在或parthenolide,阻止肌肉生长抑制素的upregulation(图7)。整体而言,这些结果表明,在骨骼肌细胞APS差别肌肉生长抑制素对这些接触受ERK-MAPK-NF -κB通路。

4所示。讨论

我们表明,APS治疗改善高血糖、高脂血症和胰岛素抵抗,降低MDA和KKAy老鼠的骨骼肌肌肉生长抑制素水平。肌肉生长抑制素是一种重要的负调节骨骼肌的生长。在我们的研究中,增加肌肉生长抑制素的表达,在糖尿病的胰岛素敏感性。肌肉生长抑制素的发现表明这个概念可能发挥作用在胰岛素抵抗的形成14]。以前的报告Palsgaard等人进行了基因芯片分析的骨骼肌活检从人类主体和证明的肌肉生长抑制素mRNA水平增加2型糖尿病(5]。的肌肉和等离子体肌肉生长抑制素蛋白含量可降低胰岛素抵抗患者有氧运动训练(15]。值得注意的是,临床前研究表明,政府的中和抗体为六周肌肉生长抑制素可以有效地减少ob / ob小鼠的血糖水平(16),而注射重组肌肉生长抑制素在健康雄性小鼠胰岛素敏感性下降(15]。肌肉生长抑制素的机制实现的抑制胰岛素敏感性并没有明确定义。肌肉生长抑制素是已知的增加葡萄糖的吸收和糖酵解和抑制糖原合成在体外培养的骨骼肌细胞通过一个AMP kinase-dependent机制(17]。肌肉生长抑制素也会影响对肿瘤坏死因子-葡萄糖吸收间接通过其影响α表达式,它可以对抗胰岛素对葡萄糖吸收的影响18]。

由于升高血浆FFA是胰岛素抵抗在2型糖尿病的主要原因19),因此,我们使用了一个体外FFA-induced胰岛素抵抗细胞培养模型进一步描述机制APS衰减肌肉生长抑制素的表达。在这种体外模型,FFA棕榈酸酯抑制刺激葡萄糖摄取,伴随着强烈的感应骨骼肌肌肉生长抑制素蛋白表达的C2C12细胞,由APS明显减弱。因为胰岛素抵抗和肌肉肌肉生长抑制素之间的反比关系报道(14),我们假设减少骨骼肌肌肉生长抑制素表达的机制之一可能是APS使insulinsensitizing和血糖过低的活动。

氧化应激,这可能导致高血糖和高脂血症,在糖尿病的发展中起着举足轻重的作用20.]。ROS生产过剩会导致损伤的细胞内信号通路和胰岛素抵抗的发展21]。提出了氧化应激作为FFA和骨骼肌胰岛素抵抗之间的联系(22]。因此,减少氧化应激通过降低ROS生产胰岛素抵抗的管理是至关重要的。我们表明,棕榈酸酯刺激ROS形成和APS提出有效抑制palmitate-induced ROS C2C12细胞生产过剩和促进胰岛素的行动,证明其抗氧化能力与FFA的侮辱。体外发现,符合我们的骨骼肌减少MDA水平KKAy APS治疗后小鼠也支持APS的抗氧化作用。有几种途径参与活性氧的生产条件下的胰岛素抵抗,包括NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶,mitochondria-mediated通路(23]。APS据报道,保护线粒体清除活性氧,抑制线粒体渗透性转换,并增加antioxidases的活动(24]。未来的研究将涉及调查APS的抗氧化效果背后的机制在棕榈酸酯刺激和其他病理生理条件。

我们研究了几种不同的信号转导途径激活ROS。MAPKs重要介质参与多种细胞信号功能,包括胰岛素抵抗。家庭包括p38 MAPK、ERK和物(25]。我们的数据表明,棕榈酸诱导标志着C2C12细胞ERK的磷酸化而APS表达下调的表达后phospho-ERK棕榈酸酯刺激。转录因子NF -κB已被建议作为氧化剂压力和基因表达之间的重要中介。激活的NF -κB被建议参与糖尿病及其并发症(26]。因此,我们探讨是否NF -κB参加APS衰减palmitate-induced肌肉生长抑制素表达和胰岛素抵抗。棕榈酸暴露C2C12细胞导致退化的我κBα和随后的释放和易位的NF -κB到细胞核。APS政府,然而,导致我的upregulationκBα和减少NF -κB易位。我们建议APS可能降低FFA palmitate-stimulated肌肉生长抑制素表达骨骼肌细胞通过一种机制涉及的激活ROS-ERK-NF -κB通路,自从ERK抑制剂PD98059和NF -κB抑制剂parthenolide,部分逆转palmitate-stimulated肌肉生长抑制素表达的影响。

其他的证据还建议在ROS-ERK APS / NF -产生影响κB信号通路。例如,黄芪可以抑制炎症通过phospho-P38 MAPK和NF -κB通路在先进的糖化结束product-stimulated巨噬细胞(18]。黄芪已被证明mRNA的表达抑制NF -κB我κB在streptozotoxin-induced糖尿病大鼠肾皮质(27]。类似于我们的发现,最近的一项研究表明,黄芪多糖抑制palmitate-induced胰岛素抵抗在C2C12肌管通过抑制应用PTP1B表达和调节NF -κB (28]。从我们的同事在之前的研究,APS被证明能增加insulin-induced胰岛素受体的酪氨酸磷酸化和IRS-1 fat-fed糖尿病大鼠的骨骼肌,平行降低蛋白质含量和活性的蛋白质酪氨酸phosphatase-1B [10]。此外,我们最近的发现表明,APS的降糖药活动由改善胰岛素敏感性相关GSK3抑制肝脏中(11]。这些结果表明,APS可能调节胰岛素敏感性在多个站点各种糖尿病动物模型。

总之,目前的研究表明在骨骼肌肌肉生长抑制素的表达升高2型糖尿病KKAy老鼠和培养C2C12细胞暴露于棕榈酸酯。APS能改善胰岛素敏感性,降低肌肉生长抑制素表达骨骼肌表达下调ROS-ERK-NF -κB通路。这项研究提供了新的见解APS的糖尿病作用的分子机制。

承认

这项工作是由国家自然科学基金委批准号。81102863,81271205,81172043。

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