文摘
Neuroglobin (Ngb)是一种素球蛋白的蛋白质已经证明对中风和神经相关的神经系统疾病。然而,底层Ngb的神经保护机制在很大程度上仍未定义的。线粒体在多种生理途径包括细胞呼吸扮演关键角色,能源生产,自由基生成和细胞内稳态和细胞凋亡。线粒体功能障碍是广泛参与中风和神经退行性疾病的发病机制包括阿尔茨海默氏症、帕金森病和亨廷顿氏病。越来越多的证据表明,Ngb水平升高与保护线粒体功能相关,表明Ngb可以通过mitochondria-mediated通路发挥神经保护作用。在本文中,我们简要讨论mitochondria-related Ngb的神经保护机制,特别是参与ATP生产、ROS生成和清除,mitochondria-mediated细胞死亡信号通路。
1。介绍
神经疾病包括中风、脑外伤和老年性神经退化是成年人死亡和严重的长期残疾的主要原因在美国和许多其他国家。这些疾病的影响是毁灭性的生命损失、降低生活质量为幸存者和他们的家人。然而,仍然缺乏有效的治疗方法。迄今为止唯一批准的疗法对中风是溶栓疗法使用组织纤溶酶原激活物(tPA),明显,然而,有限的由于其狭窄的时间窗口和出血等严重副作用(1,2]。神经退化疾病如阿尔茨海默病(AD),目前只可用症状治疗,而疾病修饰治疗仍处于开发阶段(3]。
最近,激活内源性神经保护机制已经成为一个更有前途的战略对这些神经系统疾病治疗的发展。Neuroglobin (Ngb)是一种素球蛋白的蛋白质被确定在2000年(4]。Ngb已经证明是一种内源性神经保护分子,如反向Ngb基因表达与组织学和功能缺陷的严重程度在中风和其他相关的神经系统疾病在体外细胞培养和在活的有机体内动物模型(5- - - - - -9]。然而,底层Ngb的神经保护机制在很大程度上仍不明确10,11]。线粒体是关键细胞内细胞器扮演重要角色在能量代谢,钙稳态(12),氧化还原信号,活性氧(ROS)生成、和apoptosis-programmed细胞死亡13]。神经元特别依赖于线粒体的影响,因为他们的高能源需求14),因此线粒体功能障碍与多种神经系统疾病有关。早期的研究表明,Ngb表达仅限于新陈代谢活跃,oxygen-consuming细胞类型(15),因此建议功能Ngb与线粒体之间的关系。在本文中,我们简要总结Ngb的神经保护机制相关的线粒体功能和监管。
2。角色和Ngb在线粒体功能的机制与神经系统疾病有关
越来越多的证据表明Ngb的神经保护作用范围广泛的神经紊乱。例如,一个在体外研究表明antisense-mediated击倒Ngb的皮质神经元呈现更容易缺氧,而Ngb超表达由CMV启动子在pcDNA矢量,产生了约2倍Ngb蛋白增加,保护培养的神经元对缺氧(16]。类似的效果在神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y pEGFP-Ngb Ngb进行靶向治疗的转染(超过100倍Ngb蛋白水平增加,可能是由于基底Ngb水平低)增强细胞生存在缺氧或缺氧/葡萄糖剥夺(OGD) (17]。在Ngb-transgenic动物研究中,Ngb过度超过2.7倍Ngb水平增加由CMV启动子(5]或增加鸡Ngb更高水平β肌动蛋白启动子(6)两个改善组织学和功能缺陷的严重程度在小鼠中风模型。此外,反义oligonucleotide-mediated内生Ngb降低局灶性脑缺血大鼠的结果[恶化8]。
Ngb过度也是预防beta-amyloid-induced神经毒性和阿尔茨海默表型在活的有机体内Ngb与应用(淀粉样前体蛋白)double-transgenic老鼠7]。此外,我们的研究表明,Ngb过度(约2.7倍Ngb Ngb-Tg增加鼠标)保护视网膜神经节细胞(RGC)对高血压和青光眼的眼损伤的老鼠(9]。在这些研究中,线粒体功能包括ATP生产,ROS生成和细胞生存/死亡信号显著影响了Ngb表达的改变,这可能是Ngb的神经保护机制的一部分。
2.1。Ngb和线粒体ATP生产
尽管Ngb O2结合蛋白,2运输和供应Ngb神经元可能不是一个重要的功能由于高啊2结合率和低啊2Ngb的离解率,加上大脑Ngb蛋白的水平相对较低(< 1μ米)(18,19]。然而,阿2绑定属性意味着Ngb可能发挥作用在O2传感和细胞能量代谢,ATP生产。ATP生产所需的分子机制是线粒体电子传递链(等等),这是一个组装的电子给体和受体,即复杂I, II, III, IV,驻留在线粒体的嵴和矩阵。ATP生产从柠檬酸循环使用丙酮酸作为衬底。辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和黄素腺嘌呤二核苷酸(时尚)20.)降低柠檬酸循环期间,收益率NADH和FADH2分别,电子和能源供应等电子传递复杂的级联I-IV和质子泵在内膜建立一个质子梯度。线粒体膜电位(MMP)生成的氧化磷酸化(OXPHOS)线粒体的内膜是一个重要的特征,在线粒体中扮演重要角色的功能,比如ATP和活性氧的生产(21]。ATP是最后合成ATP合酶在化学渗透假说的梯度驱动的ADP磷酸化(22]。
中风与伟大的ATP的损失。内的血流量大幅减少缺血性核心区域导致短缺O2和葡萄糖供应和最终减少ATP生产。ATP水平缺血性核心区域明显在第一个5分钟左右的动脉闭塞,然后稳定水平大约15 - 30%的非缺血型组织至少第一2 h的局部缺血(23- - - - - -25]。类似的模式的能量改变发生在半影区,但ATP含量的下降不太严重。ATP损失反映了受损的线粒体氧化代谢(24)和符合增加乳酸水平在半影区,由于乳酸是丙酮酸的发酵产品。符合缺血后的ATP水平下降,线粒体呼吸的能力大大减少核心组织和半影区(26,27]。再灌注可以暂时性的线粒体呼吸功能恢复,然后在稍后时间(减少26,28]。线粒体呼吸导致的失败的可能机制包括氧化应激和细胞色素c (Cyt c)从线粒体释放细胞溶质(29日,30.]。
早期的实验观察表明,Ngb与线粒体之间有密切联系。Ngb视网膜中高度表达,及其在光感受器分布与线粒体的亚细胞定位,也就是说,丛状层和内部环节消耗的大部分视网膜氧气(31日]。后来的研究进一步显示Ngb的角色在维持线粒体功能响应的侮辱。例如,Ngb超表达的质粒转染(pcDNA3-Ngb)(2 - 8折Ngb蛋白增加)促进细胞存活与β-淀粉样蛋白毒性和减毒beta-amyloid-induced PC-12培养细胞中线粒体功能障碍(32]。Ngb超表达的鸡β肌动蛋白启动子在Ngb转基因老鼠也消除了低氧诱导线粒体聚合和神经元死亡(33]。我们的实验室已经证明Ngb过度(约2.7倍Ngb蛋白增加Ngb转基因小鼠)改善线粒体功能培养小鼠皮层神经元(34]。我们表明,ATP水平的下降速度明显改善了Ngb过度缺氧/复氧后在早期的时间点。在另一项研究中,海拔由Ngb Ngb表达质粒转染(pDEST40-Ngb)(约4倍Ngb蛋白增加)在SH-SY5Y细胞系导致显著降低氧化应激引起的H2O2和增加细胞内ATP水平(35]。此外,Ngb超表达的质粒(pDEST40-Ngb)转染细胞生存能力和增加抑制缺氧/ reoxygenation-induced人工培养的神经元细胞ATP损失(36]。所有这些数据显示的函数Ngb在保护线粒体ATP生产,一般通过维持线粒体功能或特定影响线粒体呼吸;然而,确切的机制仍不明确。
Ngb蛋白主要定位在胞质(37),在O支持的作用2绑定和传感和参与细胞信号,例如,其可能的功能为guanine-nucleotide-dissociation抑制剂(GDI) [38]。然而,越来越多的证据显示,Ngb不仅是局部细胞溶质,也与线粒体密切相关。例如,Hundahl等人发现亚细胞定位Ngb的神经元细胞溶质,线粒体和核用免疫细胞化学和电子显微镜(39]。额外的证据包括观察colocalization Ngb与神经元一氧化氮合酶(nNOS),间接建议nNOS以来Ngb与线粒体的存在于线粒体和细胞溶质(40]。我们最近进行酵母两种混合试验确定Ngb-binding蛋白质,其中之一是细胞色素c (Cyc1),亚基的线粒体复杂III (41]。支持这一发现,我们最近的研究清楚地表明,Ngb身体局部的线粒体主要培养皮层神经元利用免疫印迹、免疫细胞化学、immunoelectron显微镜,尽管线粒体Ngb只有一小部分(~ Ngb总数的10%),以及Ngb的主要部分是在细胞溶质(~ 90%)42]。在这项研究中,anti-Ngb抗体的特异性是验证通过preabsorption重组Ngb和二级抗体仅以确保结果的可靠性。此外,最近的一项研究进一步证实,Ngb内局部视网膜神经元的线粒体(43]。作者治疗线粒体分数和蛋白酶K (PK)表明,大量的Ngb对PK-induced蛋白质水解,因此表明Ngb是真正融入到线粒体。他们进一步表明Ngb击倒可以减少线粒体复合体I和三世的活动(43]。这些研究表明Ngb可能发挥作用在ATP生产通过绑定与呼吸配合物和影响他们的活动。
尽管之前的证据Ngb与线粒体的亚细胞定位和协会,Hundahl et al。44)最近提出了一个临界点,充分验证了anti-Ngb抗体检测Ngb至关重要的亚细胞定位和功能,和最可靠的验证方法是使用Ngb-null老鼠,这是只有很短的时间内前(45]。在这方面,应采取警告当试图解释之前报道的亚细胞定位Ngb免疫染色检测出来。的物理和功能关联Ngb与线粒体可能不是结论性的到目前为止但应该进一步研究使用完全anti-Ngb抗体进行验证。
2.2。Ngb和线粒体ROS生成,氧化应激
除了公认的Ngb在ATP生产的作用,有可能是Ngb也可能参与线粒体呼吸的另一个方面,也就是说,ROS(活性氧)生产。这个假设是支持的事实Ngb可以绑定一氧化氮(NO)除了O2(46]。ROS产生的线粒体呼吸当一部分电子泄漏通过复杂的我和III氧气,产生超氧化物自由基阴离子(超氧化物阴离子,)[47]。超氧化物阴离子产量增加的速度,当电子运营商港电子过剩,例如当氧化磷酸化在病理条件下抑制。超氧化物阴离子可以转化为H2O2锰超氧化物歧化酶(MnSOD)或CuZnSOD膜间隙。一系列的活性物种可以进一步来自超氧化物阴离子和H2O2,包括活性羟基自由基(OH•)和碳酸盐岩激进的阴离子(),共组成一个家庭的活性氧(ROS) (48]。另一个反应性物种,过氧亚硝基(),是由超氧化物阴离子的反应与一氧化氮(NO)在活的有机体内(49)或合成过氧化氢和亚硝酸盐(50),可以与其他分子发生化学反应,使其他类型的活性氮物种(RNS)的方法。快速增长的ROS已经证明在缺血性中风,在缺血和再灌注(51,52]。活性氧可以发起破坏核酸,蛋白质,脂类在线粒体和胞质(53]。蛋白质受损ROS通过氧化或各种氨基酸侧链的硝化反应,生成谷氨酸和aminoadipic semialdehydes [54]。此外,几个酶等是抑制活性氧,导致受损ATP合成(55]。
在正常生理条件下,活性氧是保持在一个安全水平通过酶或非酶的抗氧化机械。ROS-scavenging酶主要包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和抗氧化蛋白(插件可以),而非酶的抗氧化剂包括抗坏血酸(维生素C),生育酚(维生素E)及谷胱甘肽(GSH) (56]。有趣的是,ROS可以作为信号分子,调节抗氧化基因的表达,为ROS水平提供反馈调节机制。例如,在培养小鼠肌肉细胞系,H2O2暴露导致基因转录和抗氧化基因SOD酶活性增加,GPx,和猫57]。此外,另一项研究表明,抗氧化剂酶GPX和血红素oxygenase-1 (HO-1)被重复调节缺血/再灌注(I / R)在小鼠心脏,这upregulation依赖于ROS (58]。
提出了Ngb ROS清除功能。我们之前的研究表明,Ngb过度(~ 2.7倍增加Ngb转基因小鼠)显著降低缺氧/复氧后超氧化物阴离子的生成主要培养小鼠皮层神经元相比wild-type-controls [34]。此外,除了O2绑定,Ngb还可以绑定任何[59),可以防止NO-induced神经毒性(60),这表明Ngb可能中和活性氮物种(RNS)的神经毒性效应,这可能是另一个Ngb的神经保护机制。此外,Ngb过度(~ 2.6倍增加Ngb转基因小鼠)与显著降低ROS / RNS CA1地区生产和脂质过氧化,减少CA1神经损伤小鼠模型的缺血再灌注损伤(61年]。然而,这种效应的机制仍不清楚。可能归因于直接绑定Ngb与这些活性物种之间或Ngb和线粒体呼吸链组件之间的交互,如线粒体复杂三世,证明了我们的最近的研究(11,42),但它也可以是一个通过一般改善线粒体功能的间接影响。最近的一项研究使用重组人类Ngb (rhNgb)证实,Ngb有直接的抗氧化能力,可以有效地清除各种自由基,包括[2,2′-azino-di - (3-ethyl-benzthiazoline-6-sulfonic酸)](abt)阳离子,超氧化物阴离子、过氧化氢、羟自由基(62年]。rhNgb的能力清除超氧化物阴离子不但是比得上相等数量的维生素C (Vc)(从2.5 - -12.5μg / mL),但远比谷胱甘肽的优越。此外,rhNgb清除过氧化氢的能力甚至高于Vc 10点μ克/毫升(62年]。
抗氧化治疗已经作为潜在的治疗中风的调查。活性氧清除能力的化合物如硫辛酸和谷胱甘肽前体,NAC (n-acetyl-cysteine),据报道降低中风梗塞体积在动物模型(63年- - - - - -65年]。其他有效的自由基拾荒者包括nxy - 059、药物不良反应,和白藜芦醇,这已经被证明预防中风和脑损伤动物模型和临床试验正在进行此项测试(66年- - - - - -69年]。同样,ATP恢复也可以有针对性,可能间接地为开发治疗对中风。例如,烟酰胺在小鼠模型的缺血再灌注保护提供一种储备的NAD +和恢复ATP水平(70年]。另一项研究表明,组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂保护老鼠从OGD-induced视神经损伤,部分通过保持ATP水平(71年]。此外,辅酶Q10(辅酶q),复杂的I和II的电子受体等,是脑缺血神经保护在大鼠模型中,可能通过ATP生产和抗氧化保护财产72年]。理想情况下,它将更有效的治疗目标不止一个保护机制。Ngb以来在这方面,有多个保护机制包括保持ATP和清除活性氧,发展的内生Ngb upregulation战略可能是一个潜在的更有效的治疗神经紊乱,这有必要进一步研究[11]。
2.3。Mitochondria-Mediated细胞死亡信号和Ngb
除了Ngb的角色保护线粒体ATP生产和清除活性氧,Ngb也被假设是信号分子。例如,人类发现铁Ngb (met-Ngb)结合蛋白的G蛋白亚基(G)和施加guanine-nucleotide分离抑制剂(GDI)活动38]。铁Ngb三磷酸鸟苷抑制GDP的交换,从而阻止了G亚基从绑定到Gβγ复杂和激活下游信号转导通路,防止氧化应激(38,73年]。
线粒体在细胞死亡和生存扮演关键角色信号以响应受伤。线粒体膜破坏的直接效应物包括一群prodeath bcl - 2家族蛋白质如伯灵顿,贝克,报价,荡妇,坏,和彪马等。伯灵顿和贝克通过通道直接造成线粒体膜破坏线粒体外膜的形成。报价和彪马功能在促进伯灵顿和贝克通道的形成,而坏和Bim抑制prosurvival bcl - 2和Bcl-xL74年]。
后线粒体膜破坏,proapoptotic分子如Cyt c和凋亡诱导因子(AIF)释放到胞质和启动caspase-dependent和独立的细胞死亡,分别。发布Cyt c细胞溶质启动大会的apoptosome绑定Apaf 1,进而激活半胱天冬酶9。半胱天冬酶9继续激活半胱天冬酶3和半胱天冬酶7 (75年]。在caspase-independent凋亡,如果把成核,它启动了染色体缩合和DNA碎片,细胞凋亡的关键一步76年]。其他proapoptotic蛋白质从线粒体释放包括procaspases、EndoG Smac /暗黑破坏神和Omi / HtrA2 [77年]。
线粒体ROS也积极参与细胞死亡信号通路。早期的证据表明线粒体ROS的参与在细胞死亡源自肿瘤坏死因子——的研究全身的细胞毒性(78年]。越来越多的证据后使用抗氧化剂或ROS-overproduction方法研究揭示ROS的中心角色在细胞死亡信号通路,包括程序性细胞死亡(PCD) [79年]。
Ngb可能发挥监管作用,神经元缺氧等信号通路在回应的侮辱。汗等。33]表明,Ngb超表达在神经元主要文化从Ngb-transgenic鼠标减少低氧诱导microdomain极化和线粒体聚集,刺激神经元的早期反应。随后,Cyt c从线粒体释放细胞溶质,通常认为是由于线粒体渗透性转换孔开放注射(mPTP药物)(80年),其次是激活caspase-dependent或独立的细胞凋亡途径。在我们的实验室的研究表明Ngb AAV-Ngb超表达的转导(约4倍Ngb级别增加)与注射减少mPTP药物打开和减少Cyt c在主要培养小鼠皮层神经元释放氧气/葡萄糖剥夺(OGD)和复氧(未公开的数据)。这表明Ngb在注射OGD-induced mPTP药物的抑制作用,这可能是Ngb神经保护的机制之一。减少Cyt c释放Ngb过度可能部分归因于注射抑制mPTP药物由Ngb开放。然而,其他机制也可能参与进来。例如,一个在体外生物化学研究表明亚铁Ngb可以迅速降低铁Cyt c,将铁Cyt c亚铁Cyt c [81年]。自从Cyt c从线粒体释放主要是铁的形式(82年),只有铁Cyt c,但不是亚铁Cyt c,据报道,是活跃在启动细胞凋亡(83年),因此Ngb亚铁可能防止细胞凋亡启动通过减少铁Cyt c。此外,计算模型证实Ngb的绑定Cyt c和随后的氧化还原反应可以阻止细胞凋亡蛋白酶激活(984年,85年]。可能Ngb-Cyt c绑定也是诱发Cyt c从线粒体释放减少,这还有待进一步调查。
应该强调,Ngb不仅是至关重要的氧化还原状态调节Cyt c-mediated细胞凋亡也在其他Ngb的功能有着重要的意义。例如,Ngb亚铁比铁更有利没有清除Ngb [46]。因此,重要的是保持Ngb的氧化还原循环。虽然NAD (P) H-dependent Ngb-reductase活动被发现在人类脑组织匀浆(86年),酶(s)负责这个活动还没有确定(87年]。更先进的研究在未来Ngb还原酶系统是非常必要的,这将大大提高我们理解Ngb的监管机制的功能。
钙是许多细胞功能包括细胞凋亡的关键信号分子(88年]。胞质钙的主要来源是内质网(ER) (89年]。钙参与调节线粒体形态和释放proapoptotic蛋白质。死亡后刺激,可以释放ER和软质为线粒体钙,导致线粒体肿胀和碎片和随后Cyt c版本(90年]。有趣的是,据报道,Cyt c从线粒体释放细胞凋亡的启动可以把到ER和绑定到肌醇(1、4、5)联结受体(高级警官3R);这个绑定导致更多的钙释放ER和胞质钙水平增加,进而导致协调释放Cyt c从线粒体和细胞凋亡信号放大91年]。Ngb也可能在细胞凋亡中发挥作用通过调节胞质钙水平刺激反应。据报道,Ngb超表达的质粒转染(pDEST40-Ngb)明显阻塞缺氧/ reoxygenation-induced胞质钙水平增加培养神经细胞系(36]。这种效应可能是通过调节膜转运蛋白或钙释放,值得进一步研究。
此外,Ngb间接调节凋亡监管机构可以防止细胞凋亡。例如,Ngb超表达的质粒(pDEST40-Ngb)转染SH-SY5Y细胞防止H2O2持续激活mito-K伤三磷酸腺苷频道和一种蛋白激酶磷酸化(35]。磷酸化Akt (p-Akt)抑制AIF和Cyt c的释放,从而抑制细胞凋亡(92年),因此p-Akt Ngb的影响可能在调节细胞凋亡Ngb的另一种方式。的责任人Ngb在ATP生产、ROS清除,mitochondria-mediated综述了细胞凋亡信号图1。
大量的研究表明,战略目标细胞凋亡在各种中风动物模型(神经77年]。例如,特定抑制剂caspase-3和caspase-9改善脑组织损失和改善神经结果在大鼠或小鼠中风模型(93年- - - - - -95年]。它是合理的假设一个战略目标mitochondria-mediated细胞死亡通路的上游监管机构将提供神经保护比监管机构针对下游。一个重要的上游调节器是c-Jun n端激酶(物)。物可以使磷酸化支架蛋白14-3-3,导致线粒体伯灵顿的易位(96年),这进一步导致抑制prosurvival Bcl-xL和bcl - 2 (97年]。物抑制使用药理抑制剂(96年D-JNKI-1[]或小肽抑制剂98年]表明长期神经保护长达14天的局部缺血再灌注的动物模型。基于Ngb在抑制细胞凋亡的潜在影响,针对细胞凋亡抑制,Ngb upregulation中风的可能是一个更有效的治疗策略和相关的神经系统疾病,由于Ngb可能通过多种机制赋予神经保护包括保护ATP和清除活性氧。一个可能的战略目的是筛选内生Ngb上调化合物作为潜在的治疗方法对脑损伤包括中风(11]。
3所示。分子之间的相互作用Ngb和线粒体
除了参与正常的线粒体功能的蛋白质,如电子传递链的蛋白质成分(等),线粒体也港大量蛋白质在细胞质中,但最初局部转移到线粒体死亡刺激的反应。其中一些是细胞凋亡信号传导蛋白像prodeath bcl - 2家族成员(74年]。此外,新兴的数据表明,线粒体也Ngb等宿主内源性神经保护分子,这可能也有助于Ngb的神经保护42]。
我们先前描述,Ngb在线粒体中扮演重要角色的功能,比如ATP生产、ROS生成和凋亡信号。进一步剖析Ngb神经保护的分子机制,我们实验室最近进行的筛选蛋白质交互合作伙伴的鼠标Ngb使用酵母2台混合动力试验。我们确定了几个Ngb-binding蛋白质,包括钠/钾atp酶β1,细胞色素C (Cyc1)、泛素C, voltage-dependant阴离子通道(VDAC),和更多的41]。有趣的是,在这些Ngb-binding蛋白质,VDAC和Cyc1线粒体蛋白质生物学上重要的神经功能和生存。Cyc1是一个亚基的线粒体复杂三世,这是至关重要的为线粒体ATP生产和代超氧化物阴离子(99年]。Cyc1也是病态的角色在氧化应激反应One hundred.)和调节hypoxia-inducible-factor-1 (Hif1)激活引起的缺氧。VDAC是线粒体通透性转换孔的关键调节器注射(mPTP药物)开放101年]。作为一个支持Ngb与线粒体蛋白质绑定,我们最近的研究清楚地表明,Ngb在线粒体可以本地化,这定位增加了OGD /复氧[42]。此外,Ngb超表达是与增加Ngb的线粒体分布,表明线粒体的本地化Ngb可能重要的神经保护。Ngb的线粒体定位是由另一个最近的研究进一步证实了在视网膜神经元43]。然而,在线粒体Ngb的详细的功能及其与线粒体蛋白质绑定需要进一步调查。绑定Ngb Cyc1和复杂的三世可能的机制之一Ngb在线粒体呼吸和ATP生产中的作用。Ngb绑定与VDAC注射在调节mPTP药物可能会有一些影响,正如我们所发现,Ngb超表达可以抑制注射OGD-induced mPTP药物打开和后续Cyt c版本(未发表的数据)。综述了这些潜在Ngb神经保护机制图1。
4所示。假定的Ngb参与线粒体动力学?
线粒体是非常动态的细胞器进行反复核裂变和核聚变交换他们的内容。线粒体也在积极地运送到亚细胞的网站,需要一个高水平的能量。此外,线粒体是通过mitophagy维护的质量有缺陷的线粒体是选择性地退化。在线粒体功能障碍动态广泛涉及神经退行性疾病,如帕金森症(102年]。自从Ngb在线粒体能源生产过程中发挥作用,可以影响线粒体缺氧引起的聚合(33),它可能是值得研究的可能角色Ngb在线粒体动力学。
4.1。简要介绍线粒体动力学
适当的核裂变和核聚变所需维护正常的线粒体功能。线粒体分裂是由两个关键蛋白质,dynamin-related蛋白1 (Drp1)和Fis1 [103年),而线粒体融合需要两个家庭dynamin-like蛋白质,进行Mfn2 Mfn1 /和OPA1104年]。新兴的证据与线粒体核裂变或核聚变缺陷与神经退行性疾病(105年,106年]。抑制线粒体分裂的击倒Drp1或超表达Mfn1减轻NO-induced神经元细胞死亡,表明线粒体裂变在神经元死亡的作用[106年]。最近的一项研究显示,Drp1和Opa1都调节缺血半影但减少缺血性核心区域后短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)在老鼠身上107年),这表明一个连续可挽回的缺血半影线粒体核裂变和核聚变。
对线粒体运输是至关重要的亚细胞突触前终端等地区高的能源要求(108年]。线粒体是沿着微管运输跟踪,这是由ATP-dependent“电动机”蛋白质,主要驱动蛋白家族成员和动力蛋白(109年,110年]。驱动蛋白不直接通过该适配器绑定与线粒体蛋白质包括TRAK1 TRAK2 MIRO1, MIRO2 [111年,112年]。线粒体运输和空间分布在神经元与神经元突触活动和生存能力直接相关(113年]。例如,缺氧/复氧培养皮层神经元受损的线粒体运动和形态(114年]。
适当和及时的退化和衰老线粒体受损线粒体质量控制是至关重要的。不正常的线粒体是通过mitophagy,流程,选择性地消除了线粒体自噬(115年]。的关键调解人mitophagy包括帕金和PINK1 (PTEN-induced假定的激酶1)(116年- - - - - -118年]。最近报道,缺血预处理诱导帕金易位在心肌细胞线粒体和增加泛素化,因此促进mitophagy [119年]。帕金淘汰赛废除了缺血性preconditioning-induced mitophagy和心脏保护效应(119年]。Mitophagy也参与神经退化。一个例子是在退化浦肯野神经元,遗传性共济失调的常见特性在人类和老鼠,mitophagy被发现异常增强,表明一个重要的角色的正确监管mitophagy神经元功能(120年]。
4.2。潜在Ngb参与线粒体动力学?
一个早期的研究表明,Ngb超表达可以消除低氧诱导线粒体聚合(33]。线粒体聚合是一个事件的上游Cyt c从线粒体在细胞凋亡过程中,释放和线粒体运输很可能是参与这个过程(121年汗),因此研究et al。33]建议Ngb也可能扮演一个角色在缺氧/缺血条件下线粒体运输。作为Ngb的间接证据的作用线粒体运输、安等人发现Ngb超表达可以改善H2O2全身肌动蛋白凝结,暗示Ngb的势函数保持细胞膜的完整性(35]。由于肌动蛋白细胞骨架需要短期线粒体运动和线粒体固定在神经元122年),这些数据进一步表明Ngb的间接作用线粒体运输。进一步的研究是有价值的,在线粒体动力学Ngb的功能进行调查。
5。总结
总之,Ngb是一种内源性神经保护分子对中风和神经紊乱有关,但在很大程度上仍未定义的神经保护机制。线粒体是神经元死亡和生存的关键球员决心在中风和相关的神经紊乱,影响多种病理生理过程包括能量代谢、细胞内稳态,细胞死亡信号通路。已经证明,Ngb保留线粒体ATP生产,减少活性氧生成,参与mitochondria-mediated细胞死亡信号。然而,详细的分子Ngb和线粒体蛋白质之间的相互作用仍有待进一步的阐明,将有利于理解Ngb的神经保护和发展的机制Ngb和mitochondria-targeted疗法对中风和神经紊乱有关。
确认
这项工作是由国家卫生研究院的基金支持部分R01-NS049476和RO1-NS065998王(x)和博士后奖学金(12 post9720007)从美国心脏协会(z . Yu)。作者非常感谢Eng h·罗博士对他有益的讨论。他们声明没有利益冲突。