文摘
氧化应激中起关键作用的病理生理学范围广泛的疾病,包括癌症。这种观点已经显著扩大最近发现活性氧发起的脂质过氧化作用导致的形成可能有毒的脂质醛物种如4-hydroxy-trans-2-nonenal (HNE),丙烯醛,丙二醛中间体激活不同的信号,调节细胞活性和功能障碍通过这一过程被称为氧化还原信号。脂质醛物种形成过程中同步酶途径导致蛋白质和DNA的转译后的修改导致细胞毒性和genotoxicty。脂质中醛物种,HNE已被广泛接受为大多数有毒和丰富在脂质过氧化脂质生成醛。HNE谷胱甘肽共轭已被证明对其进行有效管理redox-sensitive等转录因子NF -B和AP-1通过通过各种蛋白激酶级联信号。激活redox-sensitive转录因子及其核的定位导致转录诱导的几个基因负责细胞生存、分化和死亡。在本文中,我们描述了脂质醛转导机制激活NF -B信号通路可能有助于开发治疗多种炎症性疾病的预防策略。
1。介绍
脂质peroxidation-derived醛(lda)涉及大量的氧化应激炎症疾病如糖尿病、代谢综合征、血管和神经变性,肝脏和肾脏毒性、癌症、早产儿视网膜病变,老化,缺血(1- - - - - -12]。lda如丙二醛(MDA), 4-hydroxy-2-nonenal (HNE)和丙烯醛生成脂质过氧化物降解后后续免费radical-induced膜脂质过氧化反应,特别是多不饱和脂肪酸,在生物膜(13,14]。花生四烯酸存在于生物膜主要是易受自由基攻击由于不饱和键的存在和lda的主要来源。lda相比相对更稳定的自由基,如氧和羟基自由基和作为高活性分子亲电13]。定量,而HNE和MDA是最丰富的醛形成后脂质过氧化作用,丙烯醛是最被动的一个。然而,lda在一般情况下,有一种倾向,容易与亲核试剂包括硫醇和胺反应包含细胞大分子如蛋白质、核酸和导致细胞损伤和积累的化学改变大分子(15,16]。在各种疾病状态配合lda的蛋白质和核酸已确定;例如,HNE-protein加合物在有丝分裂中发现,大脑肿瘤组织坏死,凋亡细胞(17]。lda可以作为有毒二级信使将氧化还原信号传播导致细胞和组织损伤18- - - - - -20.]。
HNE产生花生四烯酸的过氧化反应是剧毒和最丰富的LDA活组织报道浓度达到10 nanomol / g组织(13]。其现场浓度在细胞生长中发挥着关键作用,死亡,和分化。HNE可以发挥生物效应的影响和改变细胞信号事件,修改和破坏蛋白质和DNA,最终导致细胞毒性和发病机理18,19]。类似的效果已报告为丙烯醛(21- - - - - -23]。在本文中,我们讨论了lda的产生机制和他们的角色在调节炎症信号激活redox-sensitive等转录因子NF -κB。
2。氧化应激和脂质过氧化作用
在需氧菌,品种的高活性化学实体形成的副产品氧气利用率是集体称为活性氧(ROS) (24,25]。ROS包括超氧化物阴离子羟基自由基(OH·),一氧化氮自由基(没有·),及其副产品(如过氧化氢,H2O2)。常数通量的活性氧引起的急性或慢性炎症性疾病或环境压力导致的适度增加细胞内ROS水平导致一个条件称为氧化应激(26]。真核细胞进化进化到以高效的方式调节氧化剂水平维持足够的抗氧化水平,诱导新基因表达和蛋白质改性,严格规范他们的氧化还原状态在一个狭窄的范围内27]。然而,如果持续接触氧化剂和其他有毒药物,过量的活性氧产生能够导致氧化损伤的《生物膜脂质过氧化等,氨基酸侧链的氧化(特别是半胱氨酸),蛋白质的形成使交联,多肽骨干氧化导致蛋白质碎片,DNA损伤、DNA链断裂(28,29日]。所有这些事件的形成脂质过氧化是极具破坏力的产品,因为它会导致广泛的自由基反应除了影响细胞膜完整性导致细胞功能丧失,最终导致严重的细胞毒性,可能会导致不可控的细胞生长(肿瘤)或细胞死亡(凋亡)30.,31日]。
脂质过氧化过程包括几个化学反应或步骤如启动、传播和终止(图1)[32]。脂质过氧化反应的第一步,开始,包括氢原子抽象如羟基自由基(·哦),烷氧基的(罗·)、过氧化氢(ROO·),。最初的反应·哦,多不饱和脂肪酸产生脂质自由基(L·),进而与分子氧反应生成脂质过氧化氢自由基(厕所·在传播反应。洗手间·物种然后获得从邻国脂肪酸分子和氢原子产生氢过氧化脂质(LOOH)同时生成第二个脂质激进(32]。LOOH可以进一步被裂解减少金属,如铁+ +,形成脂质烷氧基的激进(LO·)。此外,LOOH也可以分解成活性醛产品或lda包括MDA、HNE, 4-HHE,丙烯醛,减少金属的存在或抗坏血酸盐13,33,34]。连锁反应将烷氧基的和过氧化氢自由基促进脂质过氧化作用通过抽象额外氢原子从邻近的脂质分子33- - - - - -35]。这导致的破坏主要的细胞膜脂质块扰乱细胞膜造成改变的组装膜流动性和渗透性,改变离子运输和抑制代谢过程(36]。最后,第三步是终止涉及氢过氧化物的形成是通过过氧化氢自由基的反应α生育酚,亲脂性的连锁中断分子在细胞膜中发现。终止也可以实现当脂质自由基(L·)与脂质过氧化反应(厕所·过氧化)或当两个分子结合在一起,导致显得不反应的物种或羟化衍生物(LOH),分别是相对稳定的。的脂质过氧化物也可能与膜蛋白发生反应,导致终止(37,38]。传播反应是自我维持和有增无减,直到底物消耗或抗氧化剂和自由基的终止反应集饮料(38]。因此,作为一个自我维持的过程中,脂质过氧化反应增强原自由基的影响,导致广泛的组织损伤。
脂质过氧化反应,在细胞和组织氧化应激的指标,是一个定义良好的细胞损伤的机制。膜脂质过氧化反应已经显示生成有毒的和不稳定生物分子等活性羰基化合物包括lda。这些高活性亲电试剂容易反应细胞蛋白质和核酸,并激活信号级联分子和激活转录因子造成炎症(图2)。细胞有复杂的机制来处理超标的LDA LDA包括解毒的酶通过减少他们各自的醇类,例如,醛糖还原酶(AR)和醛还原酶或氧化酸,例如,醛脱氢酶。大多数的不饱和lda HNE和丙烯醛等也通过形成GS-LDAs代谢。一些glutathione-S-transferase (GST)同功酶如人类GSTA4-4 GST5-8可以显著促进HNE的接合。一些研究表明,监管消费税可以调节酶活性的细胞毒性与HNE [39- - - - - -41]。此外,lda也容易与细胞谷胱甘肽(GSH)反应形成GS-LDA配合进一步被还原成GS-lipid醇并运出细胞。最近,我们实验室广泛提出证据表明AR-catalyzed GS-LDAs可以调解redox-sensitive转录因子的激活。
3所示。NF -κB和细胞信号
NF -κB是一个家族的转录因子调节许多基因的表达,免疫中扮演很重要的角色和压力反应,炎症和细胞凋亡(42- - - - - -45]。有五个已知的蛋白质一起为子单元构成了转录因子NF -κb .这些单元p50(来自施敏原著),p52(来自p100) p65 (RelA):和RelB。这些子单元,广泛表达在哺乳动物细胞和高度保守的物种,可以形成为或异质二聚体形成生物活性分子的NF -κB,它把原子核在磷酸化和各种基因转录46]。激活NF -κB通过规范或不在经典里的路径是一个重要的机制来调节人体的免疫和炎症反应47]。各种病原体、氧化剂、细胞因子,趋化因子,生长因子通过特定的受体或一般氧化应激诱导的分子信号,最终导致激活redox-sensitive转录因子NF -κB (48]。一旦激活通过规范或不在经典里的通路,NF -κB进入细胞核,结合知识库DNA结合序列和各种细胞因子的基因转录,趋化因子和其他炎症标记物。大量基因的表达参与了细胞凋亡,细胞生长、生存、分化,免疫反应是由NF -κB,这是与数组有关的疾病,如自身免疫性、癌症和炎症性疾病。
4所示。脂质在NF -醛κB介导细胞信号
越来越多的证据表明,醛分子生成ROS-induced过程中内生的脂质过氧化作用参与大部分的病理生理效应与细胞和组织(氧化应激有关49,50]。尽管此前观点隐含,脂质过氧化作用的产品只有引起损害,最近进化模式表明,其影响可能会更加多样和依赖因素包括物种、浓度和蛋白质的目标(51- - - - - -53]。现在越来越多的研究表明lda在调节oxidant-induced细胞信号(54- - - - - -56]。脂质醛调节细胞功能的特定蛋白质共价和非共价相互作用[57- - - - - -59]。例如,蛋白加合物形成脂肪醛的反应与亲核的蛋白质组分,包括氨基酸残基,如半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸,导致形成席夫碱(60,61年]。迈克尔加成是另一种机制的蛋白质内收,硫醇盐组半胱氨酸残基与亲电反应碳存在于α- - - - - -β不饱和羰基。最简单的氧化产品含有活性基团,导致的β切断,包括4-HNE和丙烯醛。请参阅一些评论上可用的共价反应α- - - - - -β不饱和羰基与细胞生物分子(57- - - - - -61年)的详细信息。
lda可以调节各种信号通路由细胞因子,趋化因子,生长因子。HNE可以调节许多PKC同功酶原位取决于其浓度。例如,在鼠肝细胞低浓度HNE (0.1 1 uM)激活PKC beta1和beta2同功酶而更高浓度的HNE (1 - 10 uM)抑制PKCβ同功酶(62年]。此外,PKC三角洲活动是由低浓度抑制HNE (0.1 uM),增加了HNE高浓度(> 1嗯;(63年])。尽管目前尚不清楚如何不同受HNE PKC同功酶,可能HNE可能目标的上游信号PKC如PLC和DAG反过来可能激活PKC同功酶。除了PKC, HNE MAPK等也可以调节其他激酶ERK和物间接通过激活上游激酶或直接与激酶活性作用域。Parola et al。64年]表明HNE可以直接形成共轭物负责组蛋白修饰和随后的核易位。另一方面,歌曲等。65年)报道,HNE可以通过激活一个叫做压力激发了上游激酶激活物蛋白激酶激酶1 (SPKK1)。同样,通过激活MEK1/2 HNE激活ERK和P38MAPK通过激活MKK3/6 [66年,67年]。然而,目前尚不清楚如何HNE激活上游激酶ERK和MAPK。HNE也可以激活受体酪氨酸激酶,如表皮生长因子受体和PDGFR通过直接接合(68年]。
细胞信号通路激活lda包括共价的机制,包括绑定和受体蛋白共价机制,直接修改蛋白激酶。lda的直接互动与蛋白激酶SRC和PLC等可以改变细胞钙信号和改变现场还存在阳离子动员导致的激活参与了细胞的死亡。Vatsyayan et al。6]表明HNE除了细胞毒性,在低剂量它触发磷酸化的表皮生长因子受体(EGFR)和激活其下游信号组件ERK1/2和AKT已知参与细胞增殖。同样,Chaudhary et al。69年]认为HNE可以唤起信号防御机制自我调节其毒性,同时可能影响多个信号通路通过其与膜受体和转录因子的相互作用/阻遏蛋白[57]。德维威迪et al。70年)建议HNE浓度反对影响细胞死亡和增长。这份报告表明本构HNE水平所需的正常细胞功能和低水平的HNE促进增殖机械而高水平促进凋亡信号。此外,他们建议HNE可以通过膜受体调节ligand-independent信号如表皮生长因子受体或Fas (CD95)和可以作为传感器的外部刺激引起应激反应,建议HNE在细胞信号的一个重要的角色70年]。此外,我们的实验室提供了大量证据71年- - - - - -73年]GS-LDAs当酶降低AR,成为重要的第二信使来激活信号分子,最终激活了NF -κ通过未知机制(图B)3)。NF -的监管κB激活是lda的关键调节各种炎症性疾病。自NF -κB转录各种促炎细胞因子、生长因子、细胞生存的蛋白质,结构蛋白,和凋亡蛋白,调节细胞内的浓度lda可能新策略来防止炎症并发症。事实上,最近的研究表明,酶,调节lda代或参与新陈代谢可以防止LDA-induced炎症并发症的病理效应(2- - - - - -5,73年]。
5。激活NF -κB在氧化应激
增加氧化应激是一个标志引起的炎性疾病如感染、外源性物质,环境污染,和自身免疫性病因,ROS是细胞内信号的一个重要中介在各种条件下(74年- - - - - -79年]。一些证据显示,ROS介导redox-sensitive转录因子的激活,如NF -κB和AP1,进而刺激一系列的表达炎性细胞因子和趋化因子基因(80年,81年]。这些主要证据表明使用多种抗氧化剂抑制NF -κB激活,也就是柜台中作为抗氧化剂酶机制来降低NF -κB激活。过度的炎症介质引起细胞毒性和无节制的生产自分泌和旁分泌的方式。在各种redox-sensitive等转录因子NF -κB AP1分子、ERF2 NFAT,和ATF2激活ROS水平增加,NF -κB已被广泛研究,涉及许多氧化应激炎症性疾病(45- - - - - -49]。激活NF -κB在氧化应激已经注意到在许多炎症并发症。然而,如何活性氧激活各种蛋白激酶上游NF -κB不知道清楚。在前面的部分中,我们介绍了证据表明ROS-generated HNE和其他lda可能直接或间接激活上游包括酪氨酸激酶受体激酶(6,68年]。
我们和其他人也提出了许多证据表明ROS-induced脂质过氧化脂质醛等产品激活的信号级联,最终激活NF -κB (70年,73年,82年,83年]。事实上,ROS-induced脂质过氧化作用提出了主要因素在许多炎症性疾病的病理生理学。HNE,产生大量的氧化应激条件诱发病因包括细菌感染,外源性物质,环境污染,和自身免疫性疾病,是一种高度丰富的和有毒的脂质醛(84年]。丙烯醛是另一种高活性物种生成从内部和外面的。根据各自的浓度HNE和丙烯醛引起表型变化的结果。都是已知的各种上游激酶包括MAPK和PKC激活71年,82年,85年- - - - - -89年),从而调节或代谢的酶HNE介质氧化应激信号。修改多个细胞骨架蛋白和MAPKs和ROS-sensitive转录因子的激活HNE代谢酶已经被各种调查证明(71年,82年]。此外,生长因子和细胞因子诱导增加活性氧的生成可能是细胞生长的基本步骤,因为过度的抗氧化剂如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶(SOD)或治疗与防治等抗氧化剂(NAC)减少生长因子和cytokine-stimulated细胞生长或死亡(90年,91年]。许多研究的确表明,ROS本身可以作为有毒的使者,激活NF -κB和影响生长因子的细胞功能,细胞因子和其他分子(92年,93年]。这些证据清楚地表明,各种兴奋剂和氧化剂redox-sensitive激活转录因子包括NF -κB通过生成活性氧进而产生脂肪醛等二级信使,使磷酸化上游信号激酶。
6。氧化应激和脂质醛信号的调制抗氧化剂
在氧化应激炎症,抗氧化状态的组织经历严重的改变使细胞曝光过度氧化自由基。增加活性氧引起的脂质过氧化作用有增无减导致代进一步自由基和这样一个恶性循环继续导致疾病的建立和发展(94年]。细胞具有抗氧化系统,包括(a) SOD超氧化物阴离子的催化分解成氧气和过氧化氢;(b)过氧化氢酶,它催化过氧化氢转换成水和氧气,和(c)的酶类,催化过氧化氢的还原,有机氢过氧化物,peroxynitrate应对氧化发作(95年,96年]。此外,细胞也含有谷胱甘肽系统包括谷胱甘肽,谷胱甘肽还原酶,谷胱甘肽氧化酵素,谷胱甘肽年代转移酶,氧化还原平衡和防止氧化的挑战97年,98年]。然而,在压倒性的氧化应激这些机制成为无效的和细胞内稳态破坏(98年]。许多调查表明,补充抗氧化剂氧化stress-generated炎性疾病实验动物模型的成功阻止炎性改变(98年- - - - - -One hundred.]。许多抗氧化剂抑制氧化应激信号通路,有效阻止炎症在实验动物模型。例如,维生素C和E,防治(NAC),硫辛酸,谷胱甘肽,从植物类胡萝卜素和黄酮类,褪黑素,已被证明是有效的在实验模型的许多疾病,包括心血管,神经退行性、感染、糖尿病并发症、自身免疫、过敏的并发症。许多抗氧化剂进行临床试验(101年- - - - - -107年)防止疾病病理包括心血管和癌症。这些抗氧化剂但是没有成功地翻译为临床剂量临床使用,因为他们成为prooxidants并导致严重的副作用。这限制了使用的抗氧化剂治疗药物和使他们预防或预防性药物。在这种情况下,一种新药,可以抗氧化和抗炎,可以调节活性氧,和LDAs-induced信号可能是一个更好的方法来防止炎症并发症。我们的结果在不同的临床前模型AR抑制剂的使用表明,AR抑制剂如fidarestat可以这样的药物,可用于改善炎症性疾病包括心血管、败血症、感染和autoimmune-induced葡萄膜炎、过敏性哮喘、癌症和转移和血管生成(73年,108年]。这些令人鼓舞的观察帮助我们开发一个非常具体和有效的AR抑制剂,fidarestat,已测试糖尿病神经病变的iii期临床研究,发现对人类是安全的使用,作为一个潜在的抗氧化,抗炎,抗血管新生,antimitogenic,和chemopreventive药物预防炎症性疾病,如过敏性哮喘、结肠癌、葡萄膜炎。
7所示。脂质醛信号的基于“增大化现实”技术的中介作用
众所周知,在氧化应激中AR是过表达的由各种细胞因子,生长因子,木糖醇,如脂多糖(LPS)和高葡萄糖。过度的基于“增大化现实”技术增加的营业额ROS-generated lda (73年,108年]。lda容易反应细胞谷胱甘肽和形式GSH-LDA配合优秀的基于“增大化现实”技术的基板(109年,110年]。由于活性氧是已知的调解和调节细胞内信号在不同的条件下,一些活性氧的影响可以由ROS-derived lda和他们的谷胱甘肽共轭。我们有系统地调查的参与脂肪醛和他们的谷胱甘肽共轭信号级联的中介,发挥着重要的作用在许多疾病的病理生理学。从我们的研究结果表明,减少lda和他们的谷胱甘肽共轭的基于“增大化现实”技术对细胞毒性信号的转导[至关重要82年- - - - - -84年]。这是坚定地证实了各种证据包括AR亲和力差了葡萄糖(公里50 - 100毫米),在正常情况下只有一小部分(3%)的葡萄糖代谢的基于“增大化现实”技术(111年]。进一步,基于“增大化现实”技术的动力学和结构特性与其他glucose-metabolizing酶(112年,113年]。公里减少碳水化合物的催化低可能是由于高疏水性底物绑定域的基于“增大化现实”技术基本上防止有效减少葡萄糖的基于“增大化现实”技术,表明疏水醛可能是首选的基质。确实,我们已经明确表明,基于“增大化现实”技术的高效催化脂肪醛和他们的谷胱甘肽共轭(109年,110年]。例如,重组体人基于“增大化现实”技术已经被证明可以促进减少一系列大型的饱和和不饱和醛与葡萄糖(相比高出1000倍效率109年- - - - - -112年]。中长期长链(其他C-18)醛,哪些在脂质过氧化反应,生成最有效地催化了AR (109年]。特别是,基于“增大化现实”技术的更有亲和力的催化部位向GS-aldehyde轭合物比父醛。这是证实了定点诱变研究表明,AR活性位点氨基酸残基,有效地结合谷胱甘肽一半(109年]。进一步的分子建模AR-GSH模拟晶体结构证实,基于“增大化现实”技术都有一个特定GS-aldehyde结合位点的催化部位(112年]。因此,这些观察坚定支持,生理作用的基于“增大化现实”技术可以减少lda除了在多元醇葡萄糖代谢途径。
自lda已知调节细胞功能的调节氧化应激信号由NF -κB和AP1 [114年- - - - - -118年),我们假定基于“增大化现实”技术的调节细胞功能的调节氧化应激信号。索赔是支持的研究证明基于“增大化现实”技术抑制防止HNE -生长因子和细胞因子诱导的细胞毒性的培养细胞(73年,108年]。此外,我们的研究也表明,AR防止抑制内毒素、过敏原、细胞因子和生长因素激活NF -κB信号(图3)。在这些条件下,ROS水平增加,脂质过氧化反应,随后形成的脂质醛在扰乱细胞体内平衡发挥重要的作用。因此,我们的观察提出了依据小说角色的基于“增大化现实”技术的各种炎症性疾病的病理生理学过程由lda。
除了小说角色暗示调节信号的AR ROS-derived脂肪醛在炎性疾病,基于“增大化现实”技术的确切作用的中介细胞信号还不清楚。如何AR-catalyzed GS-LDAs激活PKC和PLC产品同功酶仍然需要调查。然而,我们已经表明,AR-catalyzed GS-DHN激活的产品各种激酶包括PLC、PKC和PI3K在培养细胞。激活这些激酶最终导致redox-sensitive转录因子的激活转录各种炎症基因负责疾病进展。AR-catalyzed反应产品的参与诱发氧化应激细胞毒性和炎症更明显的基于“增大化现实”技术的考虑到抑制防止炎症细胞因子和趋化因子的合成增加各种氧化剂有限合伙人等刺激,细胞因子,生长因子,高葡萄糖。这是我们HNE示范,进一步证实GS-HNE, AR-catalyzed减少GS-LDAs的产物,也就是说,GS-DHN促进VSMC增长体外(71年]。基于“增大化现实”技术抑制通过药理抑制剂或消融siRNA防止HNE - GS-HNE-induced VSMC增殖但对GS-DHN-induced变化没有影响。这些研究也表明lipid-aldehyde谷胱甘肽的形式配合(如GS-DHN)可能参与氧化应激炎症的信号。还需要进一步的研究来调查的确切机制GS-DHN-induced上游激酶的活化导致炎症基因的转录。然而,我们的观察开辟了一个新的研究领域在理解中介的基于“增大化现实”技术的作用氧化应激信号在许多炎症性疾病。
8。当前和未来的发展
氧化应激产生的脂质醛被观察到在许多炎症并发症包括心血管疾病、细菌性败血症、癌症、哮喘,目前全球巨大的临床挑战。许多研究人员提出了这方面的病理生理学的巨大的重要性,因此迫切需要开发新的治疗策略针对干预脂质aldehyde-mediated炎症信号在这些疾病。然而,一个更精确的说明脂质aldehyde-induced炎症信号是至关重要的对于理解病理生理学的多种疾病,包括感染、动脉粥样硬化、自身免疫和癌症。基于这些说明,可以开发一个更好的治疗干预控制患者的炎症反应。我们的广泛的研究近年来已经确定,氧化应激lda和GS-conjugates催化AR在中介中发挥重要作用的NF -κB-induced炎症信号通过PLC / PKC / IKK / MAPK通路。我们已经表明,在实验动物模型中,抑制GS-LDA代谢酶,特别是基于“增大化现实”技术,防止炎性疾病如葡萄膜炎、败血症、结肠癌、动脉粥样硬化、过敏性哮喘。这些结果有划定一个新颖的机制调节炎症和对于未来的研究奠定了基础,可能导致AR抑制剂的临床应用。此外,更好的理解的角色AR-catalyzed lda和GSH-conjugates signalosome和inflammasome信号通路将更好地揭示潜在的病理生理事件各种炎性疾病。
缩写
| 基于“增大化现实”技术: | 醛糖还原酶 |
| 阿里: | AR抑制剂 |
| ROS: | 活性氧 |
| lda: | 脂质peroxidation-derived醛 |
| MDA: | 丙二醛 |
| HNE: | 4-hydroxynonenal |
| 谷胱甘肽: | 减少谷胱甘肽 |
| GS-LDAs: | Glutathione-lipid-derived醛 |
| GS-HNE: | Glutathione-HNE共轭 |
| GS-DHN: | Glutathione-1, 4-dihydroxynonene共轭 |
| 有限合伙人: | Lipopolysacharides |
| NADPH: | 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 |
| PKC: | 蛋白激酶C |
| 公司: | 磷脂酶C |
| MAPK: | 增殖蛋白激酶 |
| NF -κB: | 核因子k B |
| AP-1: | 激活蛋白1 |
| 分子: | 营反应元件结合蛋白 |
| VSMC: | 血管平滑肌细胞 |
| SOD: | 超氧化物歧化酶 |
| 南京: | 防治作用 |
| AMD公司: | 年龄相关性黄斑变性 |
| 表皮生长因子受体: | 表皮生长因子受体。 |