通过抑制小胶质细胞激活Tetrahydroxystilbene配糖体变弱神经炎症

文摘

神经炎症密切与神经系统疾病的发病机制。神经炎症是小胶质细胞激活的标志。在激活小胶质细胞能够生产各种促炎的因素以及这些因素的积累导致的神经损伤。因此,抑制microglia-mediated神经炎症可能具有潜在的治疗神经系统疾病。2、3、5、4′-Tetrahydroxystilbene-2-O -β-D-glucoside(次数),从一个活跃的组件蓼属植物multiflorum,据报道,对人类健康有益的大量的药理特性包括抗氧化、自由基清除自由,抗炎,antilipemia和心血管效应。最近,TSG-mediated神经保护作用已经好了。然而,神经保护动作次数不知道microglia-induced神经炎症。在目前的研究中,小胶质细胞BV2细胞系应用调查次数能够具有抗神经炎性反应的效应。结果表明,次数减少LPS-induced microglia-derived释放肿瘤坏死因子等促炎的因素α,il - 1β,没有。此外,次数减毒LPS-induced NADPH氧化酶激活和随后的活性氧(ROS)的生产。进一步的研究表明,次数抑制LPS-induced NF -κB信号通路激活。一起,次数对microglia-mediated神经炎症发挥神经保护,建议次数可能存在一个有前途的神经系统疾病治疗中获益。

1。介绍

中枢神经系统(CNS)的特点是一个免疫特权网站由于缺乏淋巴浸润和炎症能力有限与血脑屏障的存在1]。最近,存在越来越多的涉及神经系统疾病的发病机制,包括创伤、中风,脑部感染、缺血、神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),亨廷顿氏病(HD),多发性硬化症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症2]。神经炎症的标志被认为是神经胶质细胞的活化,尤其是小胶质细胞(3]。小胶质细胞是中枢神经系统内的主要免疫细胞居民,作为第一道防线保持体内平衡在脑损伤或疾病发生(4]。广泛的刺激干扰大脑生理稳态和触发器小胶质细胞激活。一旦激活,小胶质细胞能够产生大量的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)、白介素1β(il - 1β)、一氧化氮(NO)、活性氧(ROS)。这些microglia-derived炎性因子的释放和积累被认为提高神经损伤,特别是在神经退行性疾病(5]。然而,受损的神经细胞分泌神经毒素溶性因素,反过来,诱导小胶质细胞激活(6]。综上所述,一个恶性循环导致长期存在和进步创建神经退化7]。因此,抑制小胶质细胞激活可能具有潜在的治疗neuroinflammation-related神经障碍。

2、3、5、4′-tetrahydroxystilbene-2-O -β-D-glucoside(次数),一个活跃的组件从块茎干根中提取的蓼属植物multiflorum据报道,有利于人类健康和作为抗老化剂(8]。最近的研究表明,次数呈现大量的药理特性包括抗氧化、自由基清除自由,抗炎,antilipemia,心血管效应(9]。此外,TSG-mediated神经保护作用已经好了。次数展览一个重要对缺血性脑损伤神经保护,在体外和在活的有机体内研究[10]。淀粉样蛋白-全身的学习和记忆缺陷鼠模型,次数对anti-AD属性通过突触结构和功能的保护11]。同时,次数可以对抗与年龄有关α-核蛋白海马的过度应用转基因AD小鼠模型(12]。然而,神经保护动作次数的神经炎症,尤其是小胶质激活,不知道。

在目前的研究中,小胶质细胞BV2细胞系应用调查次数能够具有抗神经炎性反应的效应在脂多糖(LPS)诱导小胶质激活,进一步阐明可能机制TSG-mediated神经保护属性。

2。材料和方法

2.1。试剂

次数获得国家控制药品和生物制品研究所(中国,北京)。有限合伙人(大肠杆菌应变O111: B4)和荧光探针dichlorodihydrofluorescein二乙酸(DCFH-DA)从Calbiochem购买(美国圣地亚哥,CA)。超氧化物歧化酶(SOD)和麻省理工都可以从Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州,美国)。WST-1购买从Dojindo实验室(盖瑟斯堡,医学博士,美国)。SYBR绿色聚合酶链反应(PCR)掌握混合和RNeasy包买来应用生物系统公司(英国柴郡)和试剂盒(瓦伦西亚、钙、美国),分别。试剂盒试剂和材料细胞培养获得表达载体(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)。Anti-gp91和anti-p47抗体购自BD转导实验室(美国加利福尼亚州圣何塞)和北部生物技术有限公司(美国纽约普莱西德湖),分别。Anti-CD11b抗体来自Abcam Inc .(美国Cambridge, MA)。其他主要的抗体细胞信号技术的产品(美国贝弗利,MA)。

2.2。细胞培养

鼠小胶质BV2细胞系都从细胞培养中心,获得基本医疗科学研究所、中国医学科学院(中国,北京)。杜尔贝科的文化保存修改鹰中/ F12 DMEM / F12培养基补充heat-inactivated 10%胎牛血清的边后卫,100 U /毫升青霉素,100μg / mL链霉素在37°C调湿大气中5%的有限公司₂和95%的空气。在治疗时,细胞培养改变治疗中含有2%的边后卫,100 U /毫升青霉素,100μ克/毫升链霉素。

2.3。MTT试验

通过MTT测定细胞生存能力评估。简单地说,细胞分离和播种1×10⁵在96孔板/好。24小时孵化后,细胞治疗与不同浓度的次数(20 - 80μ有或没有有限合伙人(1米)μg / mL)治疗肝癌和额外的孵化24 h后的解决方案(0.5毫克/毫升)37°C 4 h。然后,培养基被移除,并与200细胞细胞溶解μL DMSO和动摇了15分钟。的光密度值随着甲瓒产品在每个测量使用自动标在570海里。

2.4。实时rt - pcr检测

总RNA提取纯化试剂盒试剂和RNeasy板。PCR引物设计使用ABI底漆表达软件(应用生物系统公司,促进城市、钙、美国)。引物序列是TNFα:TCGTAGCAAACCACCAAGCA (F), CCCTTGAAGAGAACCTGGGAGTA (R);il - 1β:CACCTCTCAAGCAGAGCACAGA (F), GGGTTCCATGGTGAAGTCAACT (R);诱导一氧化氮合酶(间接宾语):GTGCTAATGCGGAAGGTCATG (F), CGCTTCCGACTTTCCTGTCT (R)β肌动蛋白:TCCTCCTGAGCGCAAGTACTCT (F), GCTCAGTAACAGTCCGCCTAGAA (R)。总RNA逆转录酶是由亲相对地转录和Oligo-dT引物。SYBR绿色PCR反应混合液进行实时PCR分析。相对mRNA表达组之间的差异是通过测量周期时间(Ct)值归一化β肌动蛋白相同的样本。相对mRNA表达每组中进行,通过设置计算LPS-treated组为100%。

2.5。肿瘤坏死因子α,il - 1β和亚硝酸盐测定

肿瘤坏死因子的水平α和il - 1β释放细胞文化上层清液测定的酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒研发系统(明尼阿波利斯,美国)。没有生产评估通过检测亚硝酸盐的积累的内容与格里斯试剂培养基。简单地说,细胞被播种在1×10⁶/在24-well盘子和治疗次数有或没有有限合伙人。药物治疗24 h后,培养基是收获,与同等容积的格里斯试剂混合(N -乙二胺盐酸盐(1-naphthyl) 0.1%, 1%磺胺和2.5% h₃阿宝₄)。混合物是孵化在黑暗中在室温下10分钟。540海里的吸光度测定使用微型板块分光光度计。样品中的亚硝酸盐浓度测量基于亚硝酸钠标准曲线。

2.6。超氧化物测定

过氧化物生产检测通过SOD-inhibitable四唑盐WST-1的减少。细胞培养在96 -孔板与汉克的洗两次平衡盐溶液(hbs)无酚红。然后,细胞被孵化与车辆控制在37°C和次数在哈佛商学院30分钟紧随其后的哈佛商学院有或没有SOD (50 U /毫升)每个好连同WST-1(1毫米)在哈佛商学院和有限合伙人。在450 nm决心通过吸光度SpectraMax +微型板块每5分钟1 h分光光度计。不同的吸光度观察SOD存在与否的被认为是超氧化物的数量生产。

2.7。细胞内活性氧测定

细胞内ROS生产使用DCFH-DA试验测定。细胞被播种在96孔板和暴露于DCFH-DA 1后面h次数为30分钟,然后用LPS处理预处理。孵化后37°C的额外的30分钟,荧光检测,在485 nm励磁和530海里排放通过SpectraMax双子座x荧光标。

2.8。免疫印迹分析

亚细胞分数提取,细胞在低渗的细胞溶解裂解缓冲和均质。细胞溶解产物被加载到蔗糖梯度裂解缓冲和离心机1600 g×15分钟。上层清液的蔗糖梯度离心后收集的胞质分数在150000 g×1 h。颗粒在低渗的溶菌作用随着缓冲区和收集膜分数。对整个细胞溶解产物提取,细胞培养与冷洗PBS和细胞溶解里帕细胞裂解缓冲。细胞溶解产物在冰上孵化了30分钟,然后离心机在12000 g×30分钟。蛋白质含量是由BCA量化分析。膜被封锁5%脱脂牛奶,然后用以下抗体:孵化anti-CD11b, anti-p47, anti-gp91, anti-phospho-p65, anti-p65, anti-phospho-IKK, anti-IKK,反β肌动蛋白和辣根过氧化物酶(合)共轭二次抗体。污点电影发展与增强的ECL试剂。

2.9。统计分析

从三个独立的数据提出了均值±SEM实验一式三份。统计学意义分析了单向方差分析使用GraphPad棱镜软件(GraphPad软件公司,圣地亚哥,美国)。方差分析显示显著差异时,两两比较意味着被Bonferroni的访问事后 以及与修正。的值被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。次数没有神经毒性BV2细胞

BV2细胞被使用次数(20 - 80μ米)30分钟后跟有限合伙人(1μg / mL) 24小时申请。MTT测定细胞进行了可行性分析。如图1车辆控制之间的差异并不大,次数(20 - 80μ米),有限合伙人(1μg / mL),有限合伙人+次数(20 - 80μ米)治疗。

3.2。次数抑制LPS-Induced小胶质激活

BV2细胞被使用次数(80μ米)前30分钟有限合伙人(1的应用μg / mL)。二十四小时后,收集细胞总蛋白和蛋白表达CD11b,β小胶质细胞整合素标记,代表小胶质激活神经炎症期间,被免疫印迹试验检测。如数据所示2(一个)和2 (b)次数预处理抑制LPS-induced小胶质激活。

3.3。次数减毒LPS-Induced BV2细胞的炎症反应

BV2细胞被使用次数(20 - 80μ米)为30分钟,然后用LPS刺激(1μg / mL) 12 h。促炎因子的mRNA表达被实时rt - pcr测定。如图3(一个),有限合伙人导致TNF的mRNA表达明显增加α,il - 1β,伊诺BV2细胞。次数预处理明显抑制TNF的成绩单LPS-induced升高α,il - 1β,进气阀打开。此外,有限合伙人治疗后24 h, TNF的生产α,il - 1βBV2培养基中,没有检测到ELISA和格里斯试剂,分别。如数据所示3 (b),3 (c),3 (d)预处理,次数显著减少LPS-induced TNF的生产α,il - 1β,没有BV2培养基。

3.4。生产和NADPH氧化酶激活次数抑制LPS-Induced ROS

BV2细胞被使用次数有限合伙人治疗前30分钟。如数据所示4(一)和4 (b),有限合伙人显著引起细胞外超氧化物和细胞内活性氧的增加产量,这可以通过次数减毒预处理增加。此外,NADPH氧化酶激活被免疫印迹试验研究有限合伙人治疗后6 h。如数据所示4 (c)和4 (d),有限合伙人显著诱导的易位NADPH氧化酶亚基p47从胞质膜,和次数预处理可以改善LPS-induced增加p47易位。

3.5。次数抑制LPS-Induced NF -κB信号通路的激活

BV2细胞被使用次数(80μ米)为30分钟,然后用有限合伙人孵化6 h。整个细胞溶解产物收集,免疫印迹试验用于NF -κB信号通路活化分析。如数据所示5(一个)和5 (b),有限合伙人显著引起磷酸化p65、IKK和次数预处理降低LPS-induced NF -κB信号通路激活。

4所示。讨论

目前的研究表明,次数对microglia-mediated神经炎症产生神经保护。次数抑制LPS-induced小胶质激活和释放的促炎的因素。此外,NADPH氧化酶的抑制和NF -κB信号通路激活参与TSG-produced能够具有抗神经炎性反应的影响。

越来越多的证据表明小胶质激活和随之而来的释放促炎和肿瘤坏死因子等细胞毒性因子α,il - 1β,不,和前列腺素E合酶2(铂族元素₂)被认为有助于神经退行性疾病13- - - - - -15]。后期的大脑分析显示,水平的提高神经障碍患者促炎介质进行调查(16]。因此,抑制小胶质activation-induced神经炎症可能是一个潜在的神经保护治疗策略。本研究发现次数抑制LPS-induced TNFα,il - 1β小胶质细胞释放的,没有生产。这些结果与之前的研究一致,次数抑制基质金属蛋白酶表达和炎症在食源性动脉粥样硬化大鼠(17)和抑制cyclooxygenase-2 RAW264.7巨噬细胞细胞酶活性和表达(18]。

小胶质细胞释放的促炎的因素中,ROS发挥关键作用在各种neurotoxins-induced神经毒性(19,20.]。ROS包括超氧化物、羟基自由基、过氧化自由基和过氧化氢是高活性、和过度生产这些自由基导致脂质过氧化反应和DNA损伤,进一步导致细胞功能障碍和死亡(21]。因为神经元氧化应激是相当敏感,氧化应激损伤被认为有助于神经损失在神经退行性疾病22]。了多方面的证据表明,ROS作为第二信使来编码,提高大多数促炎因子的基因表达23]。重要的是,超氧化物可以与没有形成剧毒过氧亚硝基反应诱导神经退化(24]。此外,NADPH氧化酶被公认为关键ROS-producing酶在炎症和广泛表达于各种免疫细胞如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、中性粒细胞(25]。NADPH氧化酶激活后,胞质单元(p40、p47 p67,和Rac1)把membrane-binding细胞色素组成的b558第22位和催化亚基gp91组装功能氧化酶和催化氧气的减少超氧化物自由基(26]。大量研究表明,药物抑制和NADPH氧化酶的基因删除保护有限合伙人,鱼藤酮,百草枯,1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)全身的神经退化(27]。因此,NADPH氧化酶可能是一个潜在的治疗目标neuroinflammation-related神经系统疾病的治疗。最近的研究报道,次数可防止6-OHDA-induced PC12细胞凋亡通过其抗氧化应激的行为(28]。这项研究暗示次数产生神经保护通过p47的易位的抑制胞质膜和随后的小胶质细胞的活性氧产量。

这项研究还发现,次数抑制LPS-induced小胶质细胞NF -κB信号通路激活。这是强烈建议NF -κB信号通路是一个重要的监管机构存在的29日]。最优NF -κB激活需要磷酸化的NF -κB亚基p65蛋白通过IKK和各种各样的NF -的激活κ我抑制剂κBs (30.]。此外,NF -κB激活看见患者的大脑中神经退行性疾病和神经系统疾病的动物模型31日]。有趣的是,标志着colocalization的p65 CD11b-labeled活化的小胶质细胞在后期PD患者的大量黑人特别指出(32]。因此,抑制NF -κB激活抑制小胶质细胞激活和随之而来的释放促炎因子和最终有利于神经保护33]。此外,越来越多的证据表明,活化的小胶质细胞NADPH氧化酶转移电子在分子氧的质膜NADPH然后诱导活性氧的生产。这些自由基不仅毒害神经的神经元,而且,反过来,进入小胶质细胞诱导下游信号通路如NF -κ[B级联途径激活microglia-mediated神经炎症34,35]。另一方面,NADPH氧化酶的抑制ROS清除,改善了NF -的激活κB通路,这表明之间有一个相声NADPH oxidase-generating ROS和NF -κB通路(36]。在这里,TSG-inhibited NF -κB途径激活可能源于NADPH氧化酶的抑制活性和随后的活性氧产量。

总之,本研究表明,通过抑制小胶质激活次数介导神经炎症和随后的促炎因子的释放。这些神经保护作用可能与减毒的激活密切相关的NADPH氧化酶和NF -κB信号通路。本研究扩展了抗炎活动次数,暗示次数可能会成为一个有前途的候选人neuroinflammation-induced神经系统疾病的治疗。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(没有。81102433),程序在大学长江学者和创新研究团队(没有。PCSIRT1197),在大学新世纪优秀人才计划(没有。ncet - 12 - 0662)为选中的海外华人学者和技术基础。

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