文摘
血管疾病是最突出的死因,和炎症和血管功能障碍是血管疾病的病理生理学的主要发起者。脂质过氧化作用的产品,如丙烯醛等α,β不饱和醛,牵扯炎症介质和血管功能障碍。α,β不饱和醛是有毒的,因为他们的高反应活性的亲核试剂和能力形成蛋白质和DNA加合物未经代谢活化。这种强烈的反应会导致亲电应力破坏正常的细胞功能。此外,α,β据报道,不饱和醛诱导氧化应激导致内皮功能障碍,redox-sensitive机制,诱导cyclooxygenase-2和细胞因子等炎性变化。本文概述了脂质过氧化反应产品的影响,α,β不饱和醛,在炎症和血管功能障碍。
1。介绍
血管疾病,慢性炎性疾病与血管损伤由于脂质和蛋白质氧化(1),是最常见的原因的死亡率和发病率在世界上几乎所有的地方2]。病因包括多种因素之间的相互作用,如高脂血症,高血压,糖尿病,肥胖,感染,和吸烟3]。这些风险因素导致氧化应激通过增加活性氧的水平(ROS) (4]。
大量研究表明,脂质过氧化(法律流程外包)产品与炎症相关的疾病的发展,如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和血管性疾病,(包括动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏症和中风)(5- - - - - -8]。法律流程外包产品的积累在人体组织细胞和组织功能障碍的主要原因,可以作为氧化应激相关疾病的生理介质(5,9]。在法律流程外包产品,活性α,β不饱和醛被认为有助于血管疾病和其他氧化与压力相关的疾病通过共价修改影响关键蛋白质和蛋白质功能(10]。这些产品也可以通过修改脂蛋白促进动脉粥样硬化可引起心肌细胞损伤,影响代谢酶(11]。在本文中,我们关注的分子证据支持的角色α,β不饱和醛生成脂质过氧化在炎症和血管功能障碍。
2。α,β不饱和醛
在本文中,我们集中精力的作用α,β不饱和醛从外源性血管疾病(如吸烟)和/或内源性(例如,法律流程外包)来源。α,β可以生成不饱和醛在炎症,因为法律外包由不同的加速氧化压力,如香烟smoke-generated ROS、活性氮物种(RNS)和自由基12]。在法律流程外包,各种活性氧/ RNS氧化膜脂质,特别是多不饱和脂肪酸,导致自由基链式反应和随后形成的副产品,如α,β不饱和醛。α,β不饱和醛是高活性和可能导致粥样硬化和致癌受伤血管壁形成DNA加合物,分别。
丙烯醛(ACR), 4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE)和巴豆醛(CRA)是最被动的和有毒α,β不饱和醛(图1)。这些法律外包产品可以修改亲核氨基酸残基侧链,如半胱氨酸的巯基组、组氨酸的咪唑组和氨基酸赖氨酸组(13]。据报道,最近的研究详细的化学和这些醛使用量子力学的相对亲电性参数(14,15]。这些强大的亲电的一代醛和随后的内收的蛋白质的亲核试剂可能病理生理的影响。这些醛与各自的组织水平升高相关蛋白加合物在疾病过程中,涉及氧化损伤(16,17]。此外,这些活性醛加合物的形成与破坏的细胞信号和线粒体功能障碍(14]。
(一)
(b)
(c)
2.1。丙烯醛(ACR)
ACR是出现在相对大量(10 - 140μ在香烟烟雾和g /香烟)与血管疾病的发病机理18]。ACR也不完全燃烧过程中产生的木材、塑料、汽油、柴油;动物和植物油的加热;和内源性法律外包造成的氧化应激(19]。ACR具有很强的亲电反应对亲核试剂;因此,它会破坏蛋白质的氧化还原控制功能通过不可逆内收,导致细胞毒性。此外,ACR可能发挥作用在心血管和神经退行性疾病的发病机制17]。这对法律流程外包是一个重要的氧化应激生物标志物,和ACR水平增加在衰老和疾病,如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病(20.,21]。最近的一些研究表明ACR暴露在动脉粥样硬化(22)、高血压(23),血脂异常(24),梗死[25]。
2.2。巴豆醛(CRA)
CRA丰富的环境中,也产生了内生在脂类代谢时(26]。CRA报道出现在许多的食物,如鱼、肉、水果和蔬菜,和各种酒27]。它作为一个产品形成的法律流程外包和也在燃烧过程中产生的含碳燃料和其他材料(28];香烟是CRA的另一个重要来源(31 - 169μ克/公斤体重)(29日]。CRA诱变没有在许多细胞代谢活化系统(30.在啮齿动物[]和诱发肝肿瘤29日]。CRA的毒性是由其引起的强烈反应亲电羰基(31日]。许多研究表明,CRA直接或与谷胱甘肽(GSH)保持酶的轭合物,从而减少谷胱甘肽水平(32]。先前的研究表明,CRA可以调节生物反应通过各种下游信号通路,导致细胞氧化应激(33]。
2.3。4-Hydroxy-2-Nonenal (4-HNE)
4-HNE,强烈反应α,β不饱和醛,是内源性的扩散最终产品法律流程外包和氧化应激是一种已知的标记。4-HNE强有力的烷化剂,与DNA和蛋白质反应,从而生成各种类型的加合物(31日,34]。这些加合物能诱导应力信号通路和细胞凋亡34]。据报道,香烟烟雾提取物(CSE)导致4-HNE生产直接或间接通过法律流程外包在不同细胞类型。在另一项研究通过Kode et al。35),CSE导致氧化应激增加存在剂量依赖的相关性在不同细胞系和4-HNE水平小气道上皮细胞(SAECs)。CSE-induced不同细胞株的细胞毒性已被归因于增加内源性4-HNE的生产。
Kumagai等人表明4-HNE可能是一个主要的炎性介质的开发和进展(血管硬化36]。4-HNE神经终端产生毒性的报道形成加合物,起到至关重要的作用在阿尔茨海默病(37]。此外,研究表明,4-HNE与其他一些病理条件下,如慢性阻塞性肺病(38),急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [39),和动脉粥样硬化40]。
3所示。α,β不饱和醛在血管疾病的发病机理
血管疾病是一个复杂的炎症性疾病,包括几种类型的炎症细胞,多种炎症介质、氧化应激。α,β不饱和醛诱导氧化应激引起炎症和损伤细胞,redox-sensitive机制,促炎介质。许多研究的结果α,β不饱和醛在血管疾病的发病机制(表1)。
3.1。α,β不饱和醛和氧化应激
氧化应激引起的α,β不饱和醛血管疾病的发病机制中起着重要的作用通过对内皮细胞的直接损伤,以及通过redox-sensitive机制。α,β不饱和醛氧化应激增加内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞进而诱发刺激促炎血管表型的各种基因的转录。细胞氧化应激和炎症是与许多疾病的发病机制,包括中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化。无功α,β不饱和醛可以诱导细胞内过氧化氢生产内皮细胞(52]。α,β不饱和醛往往引发活性氧的形成或作为氧化剂,加强细胞内氧化应激(53]。亚当斯jr .和Klaidman报道,ACR是由黄嘌呤氧化酶产生氧自由基和氧化的谷胱甘肽ACR也引起氧自由基形成加合物(54]。ACR耗尽内源性谷胱甘肽本身是一个关键组成部分的内源性抗氧化防御系统,从而增加了活性氧水平(55]。此外,它已被证明,4-HNE介导内皮一氧化氮合酶(以挪士)拆开和过氧化物生成通过改变四氢生物蝶呤()内稳态56),并诱发ROS生成通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶取决于5-lipoxygenase的活动(5-LO) [57]。
维持血管系统中的氧化还原平衡是至关重要的因为无报酬的氧化应激导致内皮功能障碍和血管疾病。氧化应激是上游越来越被视为一个主要组件的信号级联参与许多细胞功能,如细胞增殖、炎症反应、粘附分子刺激,和化学引诱物生产。内皮细胞氧化应激的机制导致血管炎症和动脉粥样硬化的发展报告(58]。
3.2。α,β不饱和醛和抗氧化酶
氧化(亲电)应力诱发NF-E2-related因子2 (Nrf2) /抗氧化反应元素(是)介导的第二阶段解毒和抗氧化酶的表达和激活其他stress-inducible基因(59]。α,β不饱和醛吸引电子,可以灭活硫醇盐的亲核活性位点或硒代半胱氨酸酶,如谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)通过共价键31日]。GPx的失活α,β不饱和醛参与细胞氧化还原状态的失衡(60]。硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)/硫氧还蛋白还原酶(TR)系统中起着至关重要的作用在许多生理功能,如氧化还原调控、细胞凋亡、免疫调节在不同的生物体。内皮细胞暴露于ACR显示TR的快速失活,导致氧化细胞损伤的增加(52]。ACR-stimulated人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)的诱导热休克蛋白72 (Hsp72)被认为是一个防御系统独有的HUVECs [61年]。一些研究结果表明,高度亲电子化合物,如ACR,将有可能增加Nrf2-mediated基因表达,包括cytoprotective抗氧化亚铁血红素oxygenase-1 (HO-1)巨噬细胞(62年和内皮细胞63年]。此外,4-HNE和CRA诱发HO-1表达内皮细胞(53,64年]。HO-1,病原在血红素代谢酶,被认为是一个重要因素,对动脉粥样硬化的保护维管组织发挥抗氧化,抗炎,抗增殖、抗凋亡和血管扩张性对血管的影响。因此,增加HO-1表达式在各种细胞治疗α,β不饱和醛可以作为氧化损伤的适应性反应。
3.3。α,β不饱和醛和炎症
α,β不饱和aldehyde-induced毒性报道发生是因为细胞谷胱甘肽的耗竭,后来导致细胞诱导活性氧的生产故障(55,65年]。ROS也显示诱导生产各种硬化的因素,包括炎症介质。
3.3.1。α,β不饱和醛和核因子Kappa-Light-Chain-Enhancer激活B细胞
的核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NF -κB) / Rel家庭复杂redox-sensitive转录因子发挥作用的各种快速反应基因的表达与炎症和免疫反应有关。此外,NF -κB激活可能扮演一个角色发展的慢性炎性疾病,如风湿性关节炎、阿尔茨海默氏症和动脉粥样硬化。
很多研究表明的结果α,β不饱和醛可以通过调制NF -调节炎症κB信号(55]。ACR可能影响NF -κB激活,间接地通过减少细胞谷胱甘肽含量减少或直接绑定到活性半胱氨酸亚基的我κB激酶(IKK) (55]。ACR NF -的影响κB可能是特异性和其他监管机制也可能参与进来。李等人报道,ACR诱导我κB在大鼠肺泡巨噬细胞表达细胞,产生影响,导致抑制NF -κB激活(66年]。然而,Haberzettl等人表明,细胞因子ACR-induced增产伴随着NF -κB激活(67年]。另一个α,β不饱和醛、4-HNE可能在调制NF -也扮演了一定的角色κB激活通过ACR的机制类似。有人建议,4-HNE诱发5-LO通过表皮生长因子受体(EGFR)表达介导的激活NF -κB / extracellular-regulated激酶(ERK)途径在小鼠巨噬细胞68年]。
3.3.2。α,β不饱和醛和炎性介质
环氧合酶(COX) 2是一个诱导同种型的考克斯的关键酶,调节和促炎前列腺素(PG)的持续生产和在炎症也起着至关重要的作用。在正常情况下,cox - 2表达严格监管,但显著诱导炎症期间通过各种兴奋剂。伯利等人表明cox - 2表达促进动脉粥样硬化炎症(69年]。由于慢性炎症在动脉粥样硬化中起着重要作用,cox - 2可能参与动脉粥样硬化的发展。
ACR的内皮细胞是一个脆弱的目标和相关的醛。几项研究已经报道,接触ACR导致内皮损伤(18]。内皮细胞暴露于ACR表现出时间剂量依赖性刺激的cox - 2表达和增强PG合成的21]。增加PG在治疗后内皮细胞合成ACR反映增加功能性cox - 2蛋白的水平。此外,cox - 2的感应ACR发生通过激活蛋白激酶C (PKC), p38增殖蛋白激酶(MAPK),和营地反应元件结合蛋白(分子)通路;有人建议,ACR中扮演一个重要的角色通过炎症反应在动脉粥样硬化的进展包括cox - 2的表达。据报道,4-HNE强烈导致巨噬细胞cox - 2表达(36]。这些数据表明,4-HNE堆积在巨噬细胞、泡沫细胞功能作为炎症介质在刺激炎症反应过程中发挥作用,导致血管硬化的进展。
此外,Haberzettl et al。显示,ACR的治疗增加了生产的白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),interleukin-8(引发)内皮细胞(67年]。这些发现表明新的促炎和ACR的粥样硬化方面毒性和从内部产生的可能性ACR有助于对内皮损伤和炎症。因为细胞因子的诱导,如肿瘤坏死因子-α、il - 6和引发,在动脉粥样硬化中起着至关重要的作用,生产这些细胞因子可能是动脉粥样化形成的一个重要特点。此外,ACR治疗诱导内质网(ER)压力,引发了展开的蛋白质反应(67年]。
据报道,激活巨噬细胞产生和分泌基质金属蛋白酶(MMP) 9降低动脉粥样硬化斑块成分。最近的一项研究O ' toole et al。报道,MMP-9分泌增加ACR-stimulated人类巨噬细胞(70年]。此外,小鼠巨噬细胞暴露于ACR展出5-LO超表达,随后的促炎白三烯(LT)积累,和增强MMP-9生物合成(71年]。这些数据支持接触氧化剂或急性炎症的可能性事件可以触发斑块破裂。秋叶等al.showed 4-HNE加速金属蛋白酶- 1生产在人类冠状动脉平滑肌细胞(hCSMCs) [72年]。金属蛋白酶- 1(胶原酶)打通本地胶原蛋白类型我和三世,是动脉粥样硬化病变的主要结构要素,表明增加胶原酶的水平是一个重要的事件在动脉粥样硬化的进展。
4所示。结论
脂质peroxidation-derivedα,β不饱和醛已被证明在血管疾病起着重要的病理生理作用。α,β不饱和醛外生和/或内源性来源,高活性分子亲电反应和修改两个蛋白质和DNA导致毒性。这些醛与氧化应激血管病理作为氧化还原信号介质导致细胞和组织损伤。此外,α,β据报道不饱和醛诱导等抗氧化酶失活GPx TR,激活NF -κB信号通路,通过激活炎症反应的刺激炎性信号通路(图2)。在一起,这些研究的结果提供了一个更好的理解LPO-derived的参与α,β不饱和醛在血管功能障碍在血管疾病及其可能的作用。理解炎症性血管功能障碍的机制由LPO-derivedα,β不饱和醛可能有助于揭示负责血管疾病和病理因素在发展中这些疾病有效的治疗策略。
承认
这项研究是由韩国卫生技术研发项目的资助,卫生和福利部,大韩民国(A111834)。