胃癌关系和蛋白质氧化、DNA损伤、脂质过氧化作用

文摘

对象。本研究的目的是评估蛋白质氧化、DNA损伤、脂质过氧化反应在胃癌患者和探讨氧化应激与胃癌之间的关系。方法。我们研究了血清蛋白羰基(PC)的变化,先进的氧化蛋白质产品(AOPP)和3-nitrotyrosine (3 nt)水平,作为蛋白质氧化的指标,血清8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG),作为DNA损伤的生物标志物,和丙二醛(MDA)、共轭二烯(CD), 4-hydroxynonenal (4-HNE)和8-ISO-prostaglandin(8-PGF)血清中脂质过氧化指标在胃癌(GC)患者和健康控制。结果。与控制相比,一个显著的高值8-OHdG, PC, AOPP, 3 nt GC中观察到患者()。脂质过氧化的产物、MDA、CD, 4-HNE,和8-PGF GC患者相比显著降低的控制()。此外,氧化应激是相似的产品GC的幽门螺杆菌积极和消极子组患者。结论。GC患者表现为增加氧化蛋白质和DNA损伤,并降低脂质过氧化作用。评估氧化应激和抗氧化防御系统的增强可能是重要的治疗和预防胃致癌作用。

1。介绍

胃癌(GC)是人类最常见的疾病之一。第四常见的癌症,第二个最常见的原因是世界上死于癌症,占很大比例的癌症病例在中国近年来(1]。GC的发病机制并不完全理解。营养、微生物、遗传因素作用提出了多步、多因子的过程(2),氧化应激参与了GC发展的可能机制。

活性氧(ROS)的常规产品是各种重要的生化反应和ROS的生成是一个不可避免的后果的有氧生活。正常水平ROS的生理功能,而它是一种有毒物质,对细胞在高水平。生产过剩的活性氧通过内源性或外源性侮辱有害生物,称为氧化应激(3]。

氧化应激可以破坏细胞大分子,导致DNA和蛋白质改性和脂质过氧化作用4]。氧化应激产生的自由基与发展有关的几个疾病,如心血管疾病、癌症、慢性炎症(3- - - - - -7]。也知道ROS可能过度形成的慢性胃肠道疾病和有毒的正常细胞,这可能导致癌症的风险增加(6,7),但剩下的确切机制仍是阐明。

本研究的目的是探讨氧化应激和GC之间的关系。我们使用光谱光度测量的试验和酶联免疫吸附试验(ELISA)检测脂质过氧化水平的产品,如丙二醛(MDA)、共轭二烯烃(CD), 4-hydroxynonenal (4-HNE)和8-Iso-prostaglandin(8-PGF)和测量浓度的蛋白质氧化损伤产品,包括先进的产品(AOPP),蛋白质羰基(PC)和3-nitrotyrosine (3 nt)在胃癌患者和健康对照组。此外,我们决定8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG)内容,GC中产生的DNA损伤的病人,和健康的控制。在目前的研究中,我们首次提供证据表明蛋白质羰基之间的关系和胃癌的风险。

2。材料和方法

2.1。主题

这是一个年龄sex-matched病例对照研究。三十个新诊断患者GC招募实验小组,其中17患者幽门螺杆菌(Hp阳性⁺)和13 -(惠普⁻)。证实了诊断胃癌组织病理学检查和组织病理学。肿瘤分类根据其主要组织学模式进入肠道(),扩散()和腺癌()。病理阶段(TNM)决心根据最新修订的《分类的美国癌症联合委员会国际抗癌联盟(与)和(UICC)。七个病人与II期肿瘤,十三世肿瘤患者与阶段。剩下的13个病人UICC阶段III或IV胃腺癌。脲酶试验和病理检查确定幽门螺杆菌(HP)的感染。脲酶试验和组织学是积极的,也证实了HP感染的诊断。如果测试都是负的,病人被认为是惠普⁻。排除标准包括受试者服用抗氧化补充剂,定期使用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药物。其他排除标准包括糖尿病、高血压、动脉硬化、严重的肝脏疾病,白内障,肾功能衰竭,透析。所有患者招募从哈尔滨医科大学第三附属医院。两组属于同一民族。

三十健康,与主题,来到同一家医院的年度检查,也包括控制。对照组健康状况良好,确定病史问卷,体格检查,正常临床实验室测试的结果。没有一个控制受试者服用任何药物。所有科目给书面知情同意参与这项研究。

2.2。血液采样

静脉(10毫升)外周血样本收集隔夜空腹12小时后从每个主题。样本放置在冰和离心机在3500 rpm和15分钟4°C,和上层清液储存在−80°C和决心是在3个月内完成。每个病人的样本都运行在相同的试验。

2.3。实验室分析

AOPP被Witko-Sarsat量化描述等。8]。电脑在等离子体浓度测定用分光测定被雷茨尼克先生和封隔器9]。CD和MDA测定的分光光度测定(4]。血清8-OHdG用ELISA方法测定后,制造商的指示(高度敏感8-OHdG检查,日本控制老化研究所Fukuroi,静冈县)。3 nt (Hycult生物技术容积)、4-HNE 8-PGF(细胞生物学实验室,Inc .)和ELISA测定按照制造商的指示。简单地说,50 - 100μL血清添加到每个的微量滴定板和孵化2 h在37°C。二次抗体被加入到板和孵化37°C 1 h,游离enzyme-labeled二级抗体被删除,然后确定板的抗体绑定使用基质中含有3,3′,5、5′-tetramethylbenzidine。使用光谱光度测量的吸光度测量板读者(BIO-RAD)波长450 nm。3 nt,量化的8-OHdG 8-PGF, 4-HNE通过比较每个样本的光学密度的一个内部标准在不同浓度。

2.4。其他生化参数

血糖、甘油三酯和胆固醇测定使用常规临床化学分析。

2.5。统计分析

数据是平均数±标准差。本研究中所有实验数据统计分析与SAS 9.13。统计学意义是使用未配对学生的评估t以及。结果被认为是重要的时候。

3所示。结果

3.1。基线特征

GC患者和对照组的临床特点如表所示1。年龄和性别的患者没有显著不同的控制。最初的临床实验室测试值,如葡萄糖、胆固醇、甘油三酯和血压,两组之间也没有明显不同。更重要的是,所有的测试值在正常范围内。

3.2。结果血清中蛋白质的氧化损伤和DNA损伤产品

如表所示2,在GC AOPP患者显著增加的浓度比控制(与;)。血清3 nt在GC也显著增加患者与正常人相比(与,);所以是血清PC (与;)和血清8-OHdG (ng / mL和ng / mL,)。

3.3。结果血清中脂质过氧化的产物

如表所示3,有一个显著降低血清MDA在癌症患者(nmol /毫升)与正常人相比nmol /毫升,)。癌症患者的血清共轭二烯烃也明显降低比控制(与,)。所以4-HNE (与,)和8-PGF (与;)。

3.4。氧化应激的结果产品在幽门螺杆菌感染积极和消极的子组

我们把30个病人分为2组根据HP感染。如表所示4、产品之间的氧化应激是类似的HP感染胃癌病人的积极和消极的子组()。

4所示。讨论

胃癌是世界上最常见的肿瘤之一。有很多病理因素,如活性氧,参与癌症起始和发展的过程,就是明证,氧化应激中扮演一个重要的角色在胃癌的分子机制(3,4,6,7]。接触反应性氧或氮物种的蛋白质的氨基酸残基的结果修改,改变蛋白质的结构和功能(10,11]。生物标志物的蛋白质氧化通常应用在电池的氧化应激状态的标志进行了研究。İn这项研究中,我们检测到电脑的内容,AOPP, 3 nt,已经应用于生物标记的蛋白质氧化。尽管蛋白质氧化的主要目标和nitrative损伤体内,人们普遍认识到,氧化蛋白质在癌症的发病机制中扮演着重要的角色10]。

蛋白质氧化会导致氧化氨基酸的形成和改变氨基酸侧链含有活性羰基(12]。过氧亚硝基攻击蛋白质的主要产品是一个添加硝基酪氨酸残基的orthoposition生产硝基酪氨酸。3 nt已被用来作为生物标志物nitrative破坏体内的13,14]。此前曾报导过3 nt的存在在一些癌(15]。在我们的研究中,血清3 nt水平明显高于在GC的病人。这个结果是常数和其他研究人员的发现。Goto et al。16)和Bancel et al。17)发现,胃癌患者的3 nt水平升高。

蛋白质羰基是最受欢迎的生物标志物对于严重的蛋白质氧化损伤(18]。它可以通过氧化裂解生成的蛋白质通过酰胺化途径或谷酰基侧链的氧化,形成的肽的氨基端氨基酸被一个酮脂酰衍生物[10]。先前的研究表明,癌症患者有更高水平的电脑4,19]。但是霍克等人发现没有显著改变前列腺癌患者血清电脑在一个大的嵌套病例对照研究(20.]。在这项研究中,我们发现增加了胃癌的电脑水平。我们的结果表明,PC是一个潜在的生物标志物用于评估氧化应激在胃癌。

AOPP、产品的自由基对蛋白质的作用,描述了Witko-Sarsat et al。8第一次。AOPP的定义是dityrosine含有交联蛋白产品和被认为是可靠的生物标志物来评估蛋白质氧化的程度(21]。高架在肾功能不全患者和他们达到最高水平后病人的肾脏替代治疗(22]。增加水平还发现在癌症患者相关的氧化应激的标记(23,24]。我们发现AOPP的水平明显高于在GC的病人。根据我们的发现,Noyan et al。25]表明AOPP浓度明显高于血清标本中胃癌比正常控制。

在目前的研究中,我们已经确定的蛋白质氧化产品3 nt, AOPP,电脑。所有的蛋白质氧化产品明显高于GC的病人。这意味着在胃癌患者有严重的蛋白质氧化损伤。

活性氧可以导致DNA链断裂和基础的修改。例如,鸟嘌呤氧化残留8-OHdG是DNA的氧化核苷是最经常发现和研究DNA损伤。它被认为是一种新型生物标志物氧化DNA损伤体内,在诱变似乎扮演着重要的角色。高浓度的8-OHdG被证明在某些癌,包括胃癌(15,26- - - - - -28]。Farinati et al。27)和Hahm et al。28]显示显著增加8-OHdG HP-positive和消极的胃癌患者。有趣的是,胃粘膜的8-OHdG水平已被证明根除HP感染后大幅下降。在我们的研究中我们还发现,在胃癌血清8-OHdG增加。然而,在GC氧化DNA损伤越大,抗氧化活性受损的可能的结果,意味着一个重要的角色对氧自由基在胃致癌作用。因此,血清中8-OHdG的内容可以作为一个敏感的生物标志物对于GC患者,。

脂质过氧化是对膜脂质自由基发起攻击,生成大量的活性产品,已涉及肿瘤启动和推广。在这项研究中,我们选择了脂质过氧化的系列产品,MDA, CD, 8-PGF, 4-HNE,广泛使用,敏感,适用于大规模的研究。

MDA是一个产品主要是不饱和脂肪酸的分解成基本链通过氧化,这是研究最多的自由基反应。但是数据在文献中报道了MDA含量不同的人类癌症类型仍然是有争议的。一些研究人员报道,脂质过氧化增加,MDA水平先进的癌症患者。Arivazhagan et al。29日]报道增加了胃癌患者的红细胞MDA水平。Khanzode et al。30.)和Bakan et al。31日]报道增加了胃癌患者的血浆MDA水平与对照组相比。然而,一些其他报告不符合这些发现。Punnonen et al。32)发现血清MDA含量增加,但在人类乳腺癌组织MDA含量下降。Chang et al。4)和Biasi et al。33]报道降低血清MDA水平在人类结肠癌。基于et al。34]报道显著降低血清MDA水平N-methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG)全身的鼠模型中胃致癌作用。不符合一些,但与其他研究结果一致,我们的结果显示患者的血清MDA水平的降低与对照组相比(30.,31日]。

CD是初始形成的脂质过氧化。基于et al。34]报道水平显著降低血清CD在老鼠MNNG-induced胃癌。Chang et al。4]显示结直肠癌患者的水平显著降低血清CD。4-HNE是主要的,不饱和醛生产的膜脂质过氧化作用,它可能是一个潜在的脂质过氧化指标。基于et al。34)也报道水平显著降低血清4-HNE MNNG-induced胃致癌作用在老鼠模型中。İn目前的研究中,我们发现有降低血清中CD和4-HNE GC患者与对照组相比。

8-PGF,前列腺素是一种由非酶的isoprostane过氧化膜磷脂的花生四烯酸(35]。8-PGF是主要isoprostane biofluids化学稳定性和可衡量的,并且是一个可靠的生物标志物来评估的脂质过氧化反应的主题以外的广泛赞赏生物标志物,Camphausen et al。36发现它高不可攀的尿液检测8-PGF增加前列腺癌患者与正常对照组相比。我们发现8-PGF水平显著降低与控制。据我们所知,我们的研究是第一个报告测试血清8-PGF之间的关系,和胃癌的风险。

考虑到有一些矛盾的结果报告的脂质过氧化作用在癌症,在这项研究中,我们选择一个系列不同产品的脂质过氧化反应,包括MDA、CD, 4-HNE 8-PGF,调查GC和脂质过氧化的关系。我们发现,第一次,脂质过氧化作用的产品倾向于相同的下降趋势,与脂质过氧化的产物被显著降低血清胃癌患者与健康的控制。我们建议降低MDA的水平,CD, 4-HNE和8-PGF GC患者可能与肿瘤侵犯,符合斯莱特等提出的假说。37),他认为快速分裂的细胞往往会设置一个oxidant-antioxidant状态有利于他们的成长。快速增殖的肿瘤细胞显示抗脂质过氧化和抗氧化剂酶过表达。过氧化反应是有害的对细胞增殖通过活性氧的生产,剩下的确切机制瓦解。还需要进一步的研究来最终确定的脂质过氧化反应和癌症之间的相关性。

幽门螺杆菌相关胃炎的特点是增加生产自由基和过氧化损伤38,39]。生产引起的胃细胞和吞噬细胞ROS的惠普已经显示出体外,并增加胃粘膜已经验证的ROS水平HP-infected患者(40,41]。积极的协会已经证明HP感染与胃之间的腺癌与氧化应激(42]。

因此,我们调查是否HP感染也逐步积累相关氧化诱变事件可能在胃致癌作用中发挥重要作用。GC的8-OHdG水平明显高于对照组,但HP-positive之间没有发现显著差异和负样本尽管HP-positive GC 8-OHdG水平略高的患者。结果是符合的结果Farinati et al。43)和Noyan et al。25),AOPP的水平显著增加在胃癌患者相比nongastric癌症患者。然而,没有明显差异anti-HP免疫球蛋白阳性和阴性胃癌患者。我们还发现,AOPP的水平没有显著不同HP-positive和消极的胃癌患者。Goto et al。16)表明,3 nt的胃粘膜HP-positive组显著高于HP-negative组。但我们的研究结果表明,氧化应激之间的参数没有显著差异HP-positive和消极的胃癌患者。这些矛盾的结果表明,HP感染与胃之间的关系与氧化应激增加腺癌仍然不清楚。尽管大约一半的世界人口感染了惠普,感染的癌症的结果是非常罕见的。因此,是否为GC HP感染是主要的诱发因素仍让人怀疑根据当前文学之间的差异。

5。结论

总之,这里的结果证实氧化应激参与了胃癌,尽管没有显著差异在氧化应激之间的参数HP-positive和消极的胃癌患者。我们发现胃癌患者的蛋白质含量增加氧化和DNA损伤与对照组,但降低脂质过氧化作用的产品。的机制还有待充分披露。这将是值得进一步研究这些生物标志物和脂质过氧化水平之间的相关性和GC。评估氧化应激和抗氧化防御系统的增强可能是重要的治疗和预防胃癌。

作者的贡献

永胜马和林张了同样的工作。

承认

这项研究得到了黑龙江省博士后基金会LBH-Z10075。

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