文摘

起主要作用的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶家族的酶催化生产超氧化物和其他活性氧(ROS)。这些活性氧,反过来,扮演一个关键的角色使者在细胞信号转导和细胞循环,但是当他们生产过剩会导致氧化应激(OS)。氧化应激在肾脏肾损伤和炎症的主要原因,引起各种病理障碍。在这次审查中,我们讨论了假定的草酸生产氧化应激的作用通过活性氧的生产NADPH氧化酶类亚型的表达在不同的细胞肾脏的位置。多数肾细胞产生活性氧,最近的数据表明NADPH氧化酶的直接调节基因表达之间的相关性,ROS和炎症。肾组织的表达多个NADPH氧化酶亚型最有可能将影响未来使用不同的抗氧化剂和NADPH氧化酶抑制剂减少操作系统和肾组织损伤hyperoxaluria-induced肾结石疾病。

1。介绍

在本文中,我们针对关注草酸的假定的角色( )导致氧化应激(OS)生产的活性氧(ROS)通过不同亚型的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶存在于肾脏。首先,我们提供一个背景,不同类型的hyperoxaluria和地址的因素参与草酸,草酸钙(草酸钙)诱导损伤的肾脏。第二,我们旨在解决角色和其他不同类型的活性氧和自由基,当生产过剩导致操作系统和肾脏中的不同标记的简要描述中增加操作系统。第三,我们讨论不同亚型的NADPH氧化酶,其位置、功能,表达在不同的细胞类型。第四,我们地址NADPH氧化酶在肾脏的病理生理作用和NADPH氧化酶(氮酶)的监管。最后,我们讨论的作用抗氧化剂用于肾治疗和所涉及的不同的NADPH氧化酶抑制剂阻止NADPH氧化酶催化生产超氧化物减少潜在的操作系统和肾脏损伤。

草酸,草酸的共轭碱(C2H2O4),是一个天然的新陈代谢的产物,在高浓度会引起动物死亡和不经常在人类由于其腐蚀对细胞和组织的影响(1]。它是一种植物性食物中的常见成分,如坚果、水果、蔬菜、谷物、豆类,盐和酯的形式存在(2- - - - - -4]。草酸可以结合多种阳离子,如钠、镁、钾和钙形成草酸钠,镁草酸,草酸钾,和草酸钙。所有上面的草酸,草酸钙是最不溶于水,而所有其他相当可溶性(5]。在正常的比例,它是无害通过肾脏排泄从人体通过肾小球滤过和分泌小管(6,7]。草酸浓度更高,导致各种病理障碍如hyperoxaluria,肾结石(草酸钙晶体形成和积累的肾脏),和肾钙质沉着症(肾钙化)1,5,8,9]。Hyperoxaluria被认为是草酸钙的主要风险因素类型的石头(10)近75%的草酸钙组成的肾结石(9]。这些草酸钙晶体形成时,可以在尿液中排出或保留在尿路的不同部分,导致肾小管阻塞,肾小球损伤不同种类的细胞,管状肾和肠道隔间,破坏细胞的功能和导致肾损伤和炎症,减少和肾功能受损11,12],终末期肾病(ESRD) [13,14]。过度排泄尿液中草酸被称为hyperoxaluria和相当数量的患者慢性hyperoxaluria经常有草酸钙肾结石。依赖食物摄入量,一个正常健康的人预计将有一个常规尿草酸排泄介于10-40毫克/ 24小时(0.1 - -0.45更易与24 h)。任何超过40 - mg / 24小时(0.45 - -0.5更易与24 h)被认为是临床hyperoxaluria [15,16]。Hyperoxaluria一般可以分为三种类型:初级,二级,特发性。主要hyperoxaluria人类通常是由于基因缺陷造成的突变的基因,可以进一步细分为三个子组,类型》。在一个常染色体隐性遗传模式和结果增加草酸合成由于glyoxalate代谢的紊乱。无法删除乙醛酸。主要hyperoxaluria I型(PH值I)是主要的三个子组的最丰富的hyperoxaluria (70 - 80%)13),不正确的分类造成的肝酶alanine-glyoxylate转氨酶(AGT)核内体,而不是过氧化物酶体。AGT函数依赖于磷酸吡哆醛蛋白和转换glyoxalate甘氨酸。我由于缺乏AGT的PH值情况下,glyoxalate或者减少草酸乙醇酸盐或酯和氧化。在某些情况下的PH值,AGT存在但误导线粒体仍然处于不活跃状态。PH值我仅限于肝脏代谢缺陷的过氧化物酶体和AGT不能解毒glyoxalate在过氧化物酶体。主hyperoxaluria II型(PH值(二)结果肝酶的缺乏乙醛酸还原酶/ hydroxypyruvate还原酶(GRHPR)活动通常在胞质中找到。在研究中,不同群体之间的尿草酸排泄显示浓度88 - 352毫克/ 24小时(1 - 4更易与24 h) PH值我和88 - 176毫克/ 24小时(1 - 2更易与24 h)对PH值二世(13,17,18]。在某些情况下,有自然发生的AGT和GRHPR活动,但仍可能有PH值类型III由于阴离子交换剂SLC26A6和突变DHDPSL [13,19- - - - - -21]。所有三种类型的PH值显示症状从婴儿到青少年阶段,多数表现出临床症状在5年酸碱我15年二世,在新生儿和第三年的PH值(18]。PH值约35%的患者我可能没有注意到由于误解,缺乏或微妙的症状,直到出现肾功能衰竭(13]。

在二级hyperoxaluria主要hyperoxaluria相比,似乎是因为食用富含high-oxalate水平的食物或接触大量的草酸/草酸前兆。草酸定期日常消费由西方人群不同高度从44到351毫克/天(0.5 - 4更易/天),但可能超过1000毫克/天(11.4更易/天)当草酸丰富的食物(如菠菜或大黄)食用超过(3,22- - - - - -24]。极高值高达2045毫克/天也被报道由于季节性消费的食物组成的马齿苋,苋、苋菜、菠菜(25]。有不同的因素影响人体吸收食物中的草酸如草酸在肠道生物利用度消耗,草酸在数量和可访问性的阳离子,如钙(Ca2 +)和镁(毫克2 +草酸在肠道,前体及其草酸对饮食的影响,继承了吸收能力,清空肠胃的体液,在小肠运输时间,草酸降解微生物的可访问性等Oxalobacter formigenes(15,22- - - - - -26]。进一步亚型hyperoxaluria是特发性hyperoxaluria自发与未知的原因。先前的研究已经表明,特发性草酸钙结石患者有能力吸收更大数量的草酸比正常个体(27- - - - - -29日]。这可能是对为什么一些自闭症儿童有高hyperoxaluria的状态。

之前的研究表明,草酸饮食通常只占10 - 20%的尿草酸(9),但可高达~ 50%,随着草酸是存储和进一步的体内代谢2]。不同的研究表明,富含草酸的食物引起的瞬态hyperoxaluria,因此有时很难检测24小时尿样本(4,30.]hyperoxaluria的另一个机制是脂肪吸收不良,也称为肠hyperoxaluria。它可以产生两个不同的原因:(一)更大的访问的草酸在肠道黏膜造成更多的二羟基胆汁酸glycocholic和牛磺胆酸和(b)等相互作用的脂肪酸钙腔中,增加可溶性草酸的数量当很少有不溶性草酸钙复合物形成31日]。这种情况已被证明是与心脏搭桥手术的小远端肠道或切除术和其他病理生理障碍严重脂肪痢发生,例如,在胰腺功能不全,在儿童和成人腹腔云杉。此外,有jejunoileal搭桥手术的患者也往往发生肠hyperoxaluria率更高。额外的吸收不良的原因包括胆道梗阻、过度生长的细菌,和盲目的循环综合征(31日]。

2。草酸,草酸钙引起的损伤

研究表明,草酸,草酸钙导致肾损伤导致肾脏的炎症和其他病理生理条件(32- - - - - -35]。尿液中草酸含量穿过过度饱和限制,导致草酸钙结晶,一水草酸钙(COM)沉积导致的肾细胞和组织损伤,最终导致终末期肾功能衰竭(35]。许多研究表明,草酸,草酸钙晶体导致细胞的死亡在体外分析(32,36,37]。

草酸glyoxalate离子生成在肝脏的新陈代谢,但由于低溶解度进行低浓度在质膜(38]。之前的研究表明,草酸很快被近端小管细胞和高浓度的尿液中草酸可以由秘书通路(39,40]。从身体中草酸排泄的主要途径是通过尿排泄;然而,老鼠的一项研究表明,大量的草酸由胃肠道系统也可以被删除时肾功能衰竭(41]。

现在众所周知,草酸钙晶体造成伤害的细胞和组织造成损伤细胞膜,生产脂质介质(前列腺素,白细胞三烯),和过多的活性氧的生产,所有这些导致氧化剂和抗氧化剂之间的失衡,线粒体的故障(42,43]。研究表明,草酸钙晶体诱导细胞膜磷脂酰丝氨酸不平衡和更大的神经酰胺的生产,信号的细胞死亡42- - - - - -44]。草酸钙也会引起红细胞溶血(45),草酸钙晶体损伤也可能是由于丰富的释放活性氧和其他分子氧自由基产生,最终导致氧化应激。我们的审查提供了一个洞察草酸和CaOX-induced肾损伤由于不同类型的许多酶复合体产生的活性氧和线粒体特别关注NADPH氧化酶类导致氧化应激。

3所示。活性氧(ROS)和氧化应激

活性氧化学活性分子和分子氧自由基产生,如果生产过剩,造成破坏组织和细胞的不同组件。然而,如果产生的生理平衡,ROS已被证明在正常细胞信号转导途径发挥原则的作用,包括细胞凋亡、基因表达和激活不同的细胞信号级联。他们是由不同的持续活跃的氧化酶类,如NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、脂氧合酶,环氧酶,hemeoxygenase,线粒体的电子传递链在细胞呼吸(1,46]。细胞ROS主要包括超氧化物阴离子( ),一氧化氮自由基( )、氢氧自由基( )和过氧化氢(H2O2),所有这些都是由不同的信号通路1,46]。超氧化物阴离子,前体的更加强大和复杂的氧化剂,主要是由吞噬细胞的呼吸爆发被认为是最重要的自由基生成器在活的有机体内(47]。这些活性氧可能与化学反应和酶生成额外的氧化物种或变得无效的和非酶的酶细胞间和细胞内反应(48]。 与一氧化氮(NO)反应生成过氧亚硝基( ),是一种高活性和有毒的硝酸盐氮含量物种的蛋白质导致nitrative压力,增强血小板聚集和血管收缩的血管49]。由于这个反应,生物利用度的没有,细胞间通讯,这导致有利影响,如降低血压(50]。过氧化物是高活性,半衰期较短,不能穿过细胞膜,因此采取了清除酶,超氧化物歧化酶(SOD),将其转换为过氧化氢(H2O2)。过氧化氢是更稳定的超氧化物相比,它扩散虽然脂质双分子层。过氧化氢(H2O2)进一步行动的另一个清除酶,过氧化氢酶(CAT),可以使水和氧气(图1)。在金属催化反应,称为Haber-Weiss反应,过氧化氢产生一个短暂的,周期很短,更被动的氢氧自由基。另外,在铁的存在2 +高活性氢氧自由基( ),形成(芬顿反应)。髓过氧物酶过氧化氢氧化后,产生了另一个极其活性氧,次氯酸(HOCl)。次氯酸是一个强大的氧化剂,它可以改变脂质结构和功能、细胞和蛋白聚糖的其他膜组件。它作用于硫醇膜蛋白质组,导致chlorinative压力(49]。研究表明,次氯酸,连同次溴酸(HOBr)和hypothiocyanous酸(HOSCN)由中性粒细胞抗菌防御作用[48,51]。这些活性氧在正常情况下作为介质在不同的细胞信号和监管途径包括增长和扩散,激活或抑制不同的分子,在调节不同的转录活动。信号分子所控制的这些ROS包括磷酸酶、Ras,磷脂酶、钙信号,丝氨酸/ theonine激酶和蛋白质酪氨酸激酶。ROS也调节不同的核核因子等因素κB (NFκB),转录因子激活蛋白1 (AP-1)等不同的基因原癌基因,c-fos,c-jun(1)ROS也参与发起和实施的程序性细胞死亡(凋亡)。在正常情况下,这些活性氧和活性氮物种(RNS)出席平衡与其他抗氧化剂和在需要时只生成,然后积极通过各种清除酶和抗氧化剂。他们在各种生理过程发挥重要的监管作用,包括先天免疫,redox-dependant调制的信号通路,代数余子式生产的激素。


图1
生产的ROS和不同的反应。ROS 1自由电子所示红色和2自由电子所示蓝色。ROS,当生产过剩,导致损伤细胞的不同组件。过量生产过氧化氢(H2O2和过氧亚硝基 )导致单线态氧的生产(1O2)。图中所示的其他激进分子超氧化物( ),一氧化氮(•)、二氧化氮(•没有2)、羟基自由基(·OH)、谷胱甘肽(谷胱甘肽),硫氰酸二硫化谷胱甘肽(GSSG), ( ),hypothiocyanous酸(HOSCN),次氯酸(HOCl)和chroramine (R-NHCl)。从[图修改1,46]。

ROS,当过度繁殖,会导致氧化应激。大多数的细胞反应通过增加水平的细胞水平的抗氧化剂,但过多的氧化剂在生物系统导致氧化还原状态的改变,朝着一个更多的氧化52,53]。氧化应激或大量的活性氧导致永久损伤大分子也导致重要redox-dependant干扰信号流程(54]。氧化应激引起中断的一氧化氮(NO)信号通路(55]。没有有抗炎和血管舒张功能,但在过量的活性氧,被转换成过氧亚硝基56,57),一个强大的氧化剂,导致氧化等小分子抗氧化剂谷胱甘肽、半胱氨酸、四氢生物蝶呤(58]。四氢生物蝶呤导致解偶联有限存在内皮一氧化氮合酶(以挪士),进而改变这种酶从NO-producing, vasoprotective superoxide-producing酶,酶氧化应激(59,60]。过氧亚硝基是非常有害的,会阻碍活动或完全禁用有用的抗氧化酶,如超氧化物歧化酶,glutaredoxin,谷胱甘肽还原酶(58]。过氧亚硝基会导致锌的氧化硫醇盐中心没有合酶导致减少形成的61年]。没有减少可导致炎症和重塑增长不同的生物分子。研究表明,活性氧引起的变化确认由于氧化蛋白质,如激酶和磷酸酶和核转录因子的激活κB (NFκB)中扮演重要角色的规定对感染的免疫反应(62年]。NFκB是主要参与转录调节不正确会导致炎症、癌症和自身免疫性疾病。激活NFκB也会导致粘附分子的表达,如ICAM-1(细胞间细胞粘附molecule-1) VCAM-1(血管细胞粘附molecule-1)和E selectin内皮(63年]。NFκB激活也会导致血管平滑肌细胞的增殖和迁移(64年]。在这方面,ROS也激发不同的胞质分子复合物称为inflammasomes酶活性由caspase-1的激活。Inflamasomes参与成熟和乳沟等细胞因子il - 1β这是参与炎症反应(65年]。

有各种各样的肾脏中增加氧化应激的标记。这些包括增加肾排泄的脂质过氧化反应标记,但这增加肾排泄不是ROS增加的证据。研究表明,有更大的排泄8-Isoprostane PGF2α长期输液的,丙二醛(MDA)和2在大鼠(66年,67年]。也一项研究表明,动物分泌显著大量的硫代巴比土酸活性物质(TBARS)尿液中,脂质过氧化反应的副产物生成,表明肾脏的氧化应激68年]。的存在α谷胱甘肽S-transferase (α销售税)动物的尿液也被证明是一个迹象表明肾脏的氧化应激(68年]。氧化应激是由于过多的活性氧产量和减少抗氧化剂的自由基导致生产有害细胞的所有组件包括蛋白质,脂类和DNA。氧化应激也会导致中断正常的信号流程。β牛乳糖(加)和N -乙酰基- - - - - -β-glucosaminidase(唠叨),肾上皮损伤的标志,也显示增加排泄尿液中(69年]。之前的研究也显示出更大的尿MDA,血浆MDA,和尿NAG活性但减少谷胱甘肽(GSH),细胞谷胱甘肽过氧化物酶(cGPx),蛋白质硫醇、和维生素E活动观察诊断出患有肾结石的病人显示尿MDA降低,血浆MDA,增加维生素E与柠檬酸钾补充剂后(60毫克当量/天为1个月)1]。还有一个ROS-dependant增加产品,如增加肾硝基酪氨酸免疫反应性的肾脏萎缩(70年),2 k, 1 c老鼠[71年]。也可以采取直接的测量ROS髓质(如过氧化物生产72年)和H的生产2O2由一个和1型receptor-dependant机制在老鼠帮助我们估计在肾脏的氧化程度不平衡(73年]。这些上述标记提供操作系统和肾损伤估计,但进一步的研究和验证所有标记的操作系统将大大增加我们对角色的理解操作系统在对肾脏造成损伤。

4所示。亚型的NADPH氧化酶

到目前为止,七种不同亚型的NADPH氧化酶已被描述。这些是NADPH氧化酶1 (NOX1), NADPH氧化酶2 (NOX2), NADPH氧化酶3 (NOX3), NADPH氧化酶4 (NOX4), NADPH氧化酶5 (NOX5),双氧化酶1 (DUOX1)和双氧化酶2 (DUOX2)。这些亚型组成不同的核心催化亚基:p22phox, p47phox, p67phox, p40phox, DUOX激活1 (DUOXA1) DUOX激活2 (DUOXA2),氮氧化物催化剂1 (NOXA1)和氮氧化物组织者1 (NOXO1)(图2)。这些监管子单元参与不同的功能。虽然p22phox、DUOXA1 DUOXA2负责的增长和表达氮氧化物和DUOX核心单位在生物膜,P67phox, NOXA1参与酶的激活和p40phox p47phox, NOXO1酶的不同单元的空间组织74年]。RAC1和RAC2(小gtpase)也可能参与NADPH氧化酶的活化在某些亚型,本身。大部分的亚型生成过氧化物除了NOX4 DUOX1, DUOX2氧化酶类直接生成H2O2(75年,76年]。NOX2或gp91phox (91 - kda糖蛋白),以前被称为促有丝分裂的氧化酶1 (mox-1),连同p22phox (22-kDa蛋白质)的两个组件flavocytochrome b558年,heterodimeric积分膜蛋白(77年]。NOX2催化亚基产生过氧化物,是一种蛋白质由六个跨膜域和胞质C - n端(78年]。研究表明,NOX2与NOX3结构相似度最高(58%),其次是NOX1 (56%)。NOX4和NOX5远程与NOX2相似显示约37%和30%,分别为(77年]。NOX5有更多与DUOX结构相似的子单元都有EF手图案(钙结合图案)77年]。NOX1同种型已被证明是关心redox-dependent细胞信号传导和调节基因表达(79年),主要在结肠上皮细胞中表达80年]。然而,其他研究显示NOX1在血管平滑肌细胞(VSMC)正弦内皮细胞、子宫、前列腺、破骨细胞、胎盘、视网膜的周,和小胶质细胞(78年]。NOX2表达式是建立在吞噬细胞(81年- - - - - -83年),但也被观察到nonphagocytic细胞,如神经细胞,造血干细胞,平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞,肝细胞,中性粒细胞(78年,81年]。NOX3同种型是内耳中表达显著,胎儿肾脏、大脑和头骨(84年),而NOX3已被证明是有利本地化在耳蜗和前庭上皮细胞以及螺旋神经节(78年]。NOX4同种型或肾NADPH氧化酶(RENOX)是高度表达在肾脏和在不同的细胞类型包括神经元,平滑肌细胞,脂肪细胞,角质细胞,造血干细胞,黑素瘤细胞,成纤维细胞,破骨细胞,内皮细胞。NOX4是主要的同种型的内皮细胞(85年- - - - - -88年]。NOX5同种型被发现在身体的不同部位,如睾丸血管平滑肌,卵巢,淋巴结,子宫肌层、胰腺、脾、和前列腺89年- - - - - -91年]。NOX5参与细胞生长和到目前为止5亚型,即NOX5α,β,δ,γ,ε,被发现89年- - - - - -92年]。其他亚型的氮氧化物,DOUX1 DOUX2最初确定为甲状腺氧化酶类被广泛发现在甲状腺93年),但也在前列腺和气道上皮细胞。DUOX1表达在支气管和气管气道上皮细胞,而DUOX2唾液腺上皮细胞中发现,胃,和刷状缘细胞各种直肠腺体如盲肠和结肠s形(94年]。所有这些氮氧化物亚型扮演了一个重要的角色在ROS的生成和氧化应激。这些酶参与许多病理生理过程非常重要的细胞信号等不同的功能,调节基因表达和细胞分化。

(一)
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(b)
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(d)
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(e)
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(f)
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图2
七种不同的氮氧化物isoforms-NADPH氧化酶复合物。氮氧化物同种型表达相对监管在不同的转录,转录后和翻译水平在某些病理生理条件。大多数的NOX亚型与NOX2结构相似,但在NOX3最大。NOX4肾脏中最丰富的各种细胞。NOX4是既定的活动,不需要任何单元。NOX5直接激活钙。所有的复合物的核心单元(NOX1-NOX5 DUOX1 / DUOX2)所示蓝色;他们的膜结合单元(p22phox DUOXA1和DUOXA2)所示绿色;作为组织者的胞质单元(p40phox NOXO1和p47phox)显示为红色;激活子单元的NADPH氧化酶复合物在细胞溶质(p67phox和NOXA1)所示橙色; small GTPases (RAC1 and RAC2) are shown in grey; EF hand motifs are shown in yellow which bind with calcium to regulate the activity of NOX5, DUOX1 and DUOX2 (see text for details).

5。NADPH氧化酶类的肾脏

研究表明,NADPH氧化酶的肾脏可能有特定的病理生理作用;因此,它存在于不同细胞间的肾脏(图3)。哺乳动物肾脏由不同的细胞数量包括间质细胞,有窗的内皮细胞,肾小管上皮细胞的近端和远端肾单位段,肾小球足细胞、树突状细胞、皮层成纤维细胞(95年,96年]。先前的研究已经表明,活性氧的主要供应商超氧化物的形式 肾皮质中NADPH氧化酶,而在肾髓质黄嘌呤氧化酶也使得类似的贡献 一代连同NADPH氧化酶(97年]。NADPH氧化酶的不同单元也被证明是大量存在于致密斑(MD),厚提升亨利循环(TAL)、间质细胞、血管、肾小球和肾小管的自发性高血压大鼠(月)98年]。之前的研究在人类肾小球系膜细胞(HMC)已经认识到α和β细胞色素b的子单元558年和45-kDa黄素蛋白(99年]。人类肾小球系膜细胞产生活性氧,如超氧化物和表达不同的NADPH氧化酶亚基像p22phox p67phox, p47phox [One hundred.]和Nox4 [101年,102年]。研究表明,厚厚的提升亨利循环(TAL)外髓地区表达不同NADPH氧化酶亚基,如p40phox p47phox, p22phox, Nox2 [103年]。足细胞或内脏上皮细胞出现肾脏的肾小球毛细血管的扮演了一个重要的角色在肾小球毛细血管壁的功能。研究表明在培养人类的足细胞ROS的产生和ROS生成NADPH氧化酶和不同亚基的NADPH氧化酶p67phox等p47phox, Nox2,和p22phox足细胞中表达,在肾脏的肾小球(104年]。Nox4已被证明是最常见的氮氧化物同种型表达在肾脏上皮细胞(105年,106年)和分布的微脉管系统、肾小球系膜细胞,肾元段(102年,105年,107年]。Nox1、Nox2 Nox4也被证明是表达在肾皮质66年,108年]。Chabrashvili等人表明p67phox的表达,p22phox, p47phox在肾皮质66年,98年]。同一组区分NADPH氧化酶亚基在肾皮质致密斑,特定的肾元段TAL,皮层和髓导管、远曲小管,肾小球和肾微脉管系统(66年,98年]。P47phox也被称为嗜中性粒细胞胞质因子- 1 (Ncf-1)被发现存在于内皮细胞、肾小球足细胞和p22phox亚基在肾间质成纤维细胞98年]。这些研究给我们一个了解不同发现NADPH氧化酶亚基的作用,表示不同立地的肾脏,使NADPH氧化酶复杂的一个最重要的贡献者肾脏的氧化应激。


图3
不同亚型的NADPH氧化酶复杂在肾脏的不同部分。表达的Nox亚型所示的皮质和髓质肾单位和不同细胞数量在肾小球(有关详细信息,请参阅文本)。

6。监管NADPH氧化酶(氮酶)表达在肾脏

现在也接受了,大量的活性氧产量哺乳动物细胞来源于NADPH氧化酶(NOX)吞噬细胞(Phox),尤其是中性粒细胞和巨噬细胞,促进呼吸(即破裂。,大量的活性氧的生产和利用大量的O2)[109年]。通常,NADPH氧化酶非功能但可以快速激活当一个细胞接触不同的炎症生物分子或微生物导致代除了线粒体ROS生产。胞质NADPH氧化酶是所有的捐赠者NADPH氧化酶亚型与分子氧作为最终电子受体。氧气分子的电子转移导致的氧化酶酶超氧化物的释放NOX1, NOX2, NOX5亚型(110年]。DUOX1, NOX4等氮氧化物亚型和DUOX2氧化酶类不直接释放超氧化物阴离子作为他们的主要活性氧;相反,他们释放过氧化氢(75年,76年]。NADPH氧化酶复杂的由膜单元Nox2 (gp91phox)和p22phox以及监管胞质子单元p67phox p47phox, p40phox,和小gtpase蛋白质,RAC [111年]。

研究表明,NADPH氧化酶激活Angⅱ注入大鼠肾脏导致p22phox表达的增加和Nox1在肾皮质的减少为Nox4和SOD的存在66年]。此外,高盐摄入增加氧化应激增加NOX2和p47phox亚基的表达和降低SOD表达(108年]。的长期影响肾脏血管紧张素已被证明导致NADPH氧化酶的活化,增强p22phox表达式,在清除酶SOD,降低导致肾皮质组织缺氧,肾血管收缩,和高血压67年]。Nox1亚基在rat-cultured已被证明是调节血管平滑肌细胞(VSMC), PDGF和二世和血清112年的差别),而研究表明对这些Nox4肾皮质灌注的Angⅱ(108年]。Angⅱ可以上调p67phox表达兔子periadventitial成纤维细胞(113年)和小鼠主动脉(114年]。这些研究成果提供一个简要了解血管紧张素的作用在不同亚基的NADPH氧化酶和NADPH氧化酶的表达在肾脏的规定。

7所示。抗氧化剂治疗肾

抗氧化剂已经被证明,以减少氧化应激。与维生素E治疗肾脏(α生育酚)删除了甘露醇的草酸钙晶体沉积的可能性大鼠肾脏注入草酸钠(115年]。此外,抗氧化剂如蛋氨酸、维生素E和硒,谷胱甘肽单酯抑制草酸钙晶体的hyperoxaluric鼠肾脏(116年- - - - - -118年]。然而,最近的研究表明,它是不容易去除氧化应激水平增加的抗氧化剂如维生素E在临床试验119年- - - - - -121年]。这些迥然不同的观察结果不能被视为证据反对抗氧化剂几个临床试验涉及高危患者终末期肾病非常先进和剂量的维生素E差别极大的试验。抗氧化剂浓度是非常重要的在控制氧化应激的高速率常数ROS和其他分子之间的反应,如没有,某些氨基酸和核酸。反应没有和ROS之间发生的速度 米−1年代−1快6倍的大小比超氧化物之间的反应和维生素E (122年,123年]。体内维生素E还面临着一个高度氧化环境会导致快速切除减少形式的抗氧化剂。看起来,减少氧化应激的最好的方法是通过目标酶负责ROS的生成,可能针对NADPH氧化酶利用NADPH氧化酶的抑制剂。

8。NADPH氧化酶抑制剂

识别NADPH氧化酶抑制剂是一个持续的活跃领域,主要集中在物质阻碍特定NADPH氧化酶的催化过氧化物的生产。NADPH氧化酶抑制剂通过干涉NADPH氧化酶的组装复杂的互动与他们的子单元,阻止电子转移减少活性氧的生产(124年]。表1还列出了一些化学物质,减轻氧化应激通过抑制ROS生产NADPH氧化酶类。此外,表1还描述了行动的模式和不同的肽和nonpeptide抑制剂药物的影响。这些化学物质包括,但不限于,Apocynin, diphenyleneiodonium氯(DPI), pefabloc, proline-arginine丰富的抗菌肽(PR-39)和新肽抑制剂开发特别是目标NADPH氧化酶类,如gp91 ds-tat和小说nonpeptide VAS2870 [125年]。两个最研究NADPH氧化酶抑制剂Apocynin DPI。Apocynin,也称为4-hydroxy-3-methoxy苯乙酮或acetovanillone,是迄今为止最著名的NADPH氧化酶的抑制剂。从根中提取的大麻1883年由Schmiedeberg [126年),发现阻止p47phox协会与膜结合p22phox亚基NADPH氧化酶复杂的白细胞,单核细胞、内皮细胞和也是一个清道夫的H2O2(127年]。在高浓度,显示阻止Nox4, Nox5 [128年对Nox2),使其更有效,Nox4, Nox5依赖NADPH oxidase-dependant活动。Apocynin已表现出反向激活NADPH氧化酶系统的大鼠肾脏引起hydroxyl-l-proline (HLP)治疗即使面对hyperoxaluria的高水平,揭示Apocynin作为抑制剂的作用以及在抗氧化剂归纳活动(129年]。

表1
NADPH氧化酶的抑制剂。

最常用的NADPH氧化酶的抑制剂是diphenyleneiodonium氯(DPI),也称为dibenziodolium氯。其作用方式是通过电子从电子运输车和创建一个激进的哪些块合适的转运体的电子通过共价绑定步骤(124年]。关于NOX亚型,DPI的作用似乎是特异性的对任何同种型和部分或完全抑制不同类型的酶如伊诺,黄嘌呤氧化酶,NADPH氧化酶(124年]。

9。总结

在这次审查中,我们讨论引起的肾损伤由于hyperoxaluria草酸,草酸钙晶体。草酸,草酸钙可导致肾损伤由于破坏细胞膜,ROS-induced氧化应激和线粒体功能障碍。我们把重点放在氧化应激引起的不同亚型的NADPH氧化酶产生的ROS,因为它已经发现,这些不同亚型的NADPH氧化酶是最重要的贡献者之一ROS和氧化应激的不同亚细胞本地化生产的肾脏。这些NADPH氧化酶复合物在宿主防御起到至关重要的作用,各种信号通路导致调节基因表达,和蛋白质功能在正常条件下的氧化平衡。当这种氧化平衡被干扰时由于环境和/或生理过程,诱导损伤的潜在的NADPH氧化酶类微生物和细胞使监管至关重要,不仅通过正常的生理活动,而且外生抑制剂。化学物质抑制ROS的生成提供了相当大的益处超过一般抗氧化剂如维生素E,这似乎是低效率的各种属性,包括生物利用度下降。似乎,因此,为了降低NADPH氧化酶的功能和下游效应,主要应该关注阻止NADPH氧化酶亚基的组装。众所周知,主要经营各种肽和non-peptide抑制剂通过扰乱协会NADPH氧化酶复杂的装配。特别应该关注针对组织者亚基,也就是说,p47phox或NOXO1子单元。其他分子单元疗法可能是激活单元如p67phox和NOXA1 Rac。 Thus, the main focus should be to develop an inhibitor with increased efficiency and specificity of binding with the protein subunit. Comprehensive studies are needed on the molecular subunit structures to be targeted and their effects on interactions with other subunits present downstream in the NADPH oxidase complex.

确认

这项研究是由美国国立卫生研究院的资助。RO1-DK078602和佛罗里达中心大学的结石病的研究。