文摘
活性氧(ROS)源于氧气和传统上被视为有毒的代谢副产物,导致损伤生物分子。现在成为广泛承认,ROS是关键调节器在各种生物过程和病理状态。ROS调解关键信号转导途径的可逆氧化某些信号组件和参与生长因子的信号传导,G-protein-coupled受体,切口,Wnt和其下游包括MAPK级联,JAK-STAT, NF -κB和PI3K / AKT。血管形成和发展是最重要的事件之一在胚胎发生和后鼻组织修复是至关重要的。在这篇文章中,我们将讨论如何ROS调节血管发展不同的步骤,包括平滑肌细胞分化、血管生成、内皮祖细胞的招募,血管细胞迁移。
1。介绍
活性氧(ROS)是一类分子来自氧的代谢(O2),具有高的化学反应活性。它们包括自由基,如过氧化物(),超氧化物阴离子自由基()、羟基自由基()和peroxynitrate(相会),nonradicals如过氧化氢(H2O2)、臭氧(O3)和次氯酸(HOCl)。传统上被视为有毒副产品的新陈代谢,活性氧引起脂质损伤,膜,蛋白质和DNA通过free-radical-mediated连锁反应。几十年来,许多研究表明,增加氧化应激在血管疾病的发病机制中起着核心作用,包括高血压、动脉粥样硬化和再狭窄。然而,最近的证据清楚地表明,中等浓度的ROS作为细胞内信号分子,从而介导不同的发育和生理过程。
ROS是重要的介质和信号修饰符在不同的生物过程。信号转导由活性氧,称为“氧化还原信号”,通常涉及可逆和氧化/降修改组件的信号通路。ROS产生针对不同刺激,包括生长因子、细胞因子、趋化因子、缺氧和剪切应力。反过来,许多重要的生物学途径或级联通过ROS调谐,GPCR、切口等(1)和Wnt -β连环蛋白(2),MAPK、JAK-STAT NF -κB和PI3K / AKT。转录因子如HIF1 -α、AP-1和NF -κB本身就可以直接修改redox-sensitive的方式,从而导致基因转录形象的改变产品。值得注意的,氧化还原挑空间管制和限制在特定亚细胞区。氧化还原信号的区分,确保其在基因调控和细胞特异性功能,ROS可以参与更有活力的细胞行为,需要细胞的不同部分一起工作,就像在细胞迁移的情况。
满足生物体的代谢对氧气和营养的需求,血管形成是最早和最重要的事件之一在胚胎发育期间。血管形成协调的步骤,包括分化和增殖的内皮细胞血管生成,血管萌芽和分支(血管),血管平滑肌细胞的分化和迁移(VSMCs)覆盖容器管(arteriogenesis) [3,4]。在这些过程中,活性氧可以加强通过促进血管生成响应信号的多种血管生成因素,如血管内皮生长因子(VEGF)和检验,并提高低氧诱导因子(HIF)的活动。血管修复和再生,以应对组织损伤或血管内操作也涉及血管生成。产后新血管形成往往伴随着新生内膜的形成,这些修复过程涉及高度管制措施,包括祖细胞动员和分化、血管细胞迁移和VSMCs表型转换,ROS作为不可或缺的球员。在这篇文章中,我们将讨论如何ROS调节血管形成和发展的各种措施,包括平滑肌细胞分化、血管生成,血管内皮祖细胞招聘、和血管细胞迁移。
2。ROS源和氮酶家族
ROS生成通过一连串的生物反应后过氧化物的形成,可dismutated自发过氧化氢或超氧化物歧化酶在催化反应。超氧化物peroxynitrate还可以与一氧化氮反应形式。多个酶系统包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶类(Nox)家庭、黄嘌呤氧化酶,线粒体呼吸链,非耦合以挪士,髓过氧化物酶(MPO)、脂肪氧合酶,环氧酶、细胞色素p450,血红素加氧酶与ROS的生成。在这些酶系统,血管系统中活性氧的主要来源,然而,是氮氧化物。
首先表现为吞噬细胞如巨噬细胞和中性粒细胞,NADPH氧化酶2被发现(也称为gp91phox Nox2)负责抗菌防御。与绑定到其他监管子单元,即p40phox, p47phox, p67phox Rac, NADPH氧化酶类组装复杂的能够产生活性氧杀死细菌内化“呼吸爆发”。随后,越来越多的生物化学和功能有证据表明存在NADPH oxidase-like活动nonphagocytic细胞,最终导致整个发现NADPH氧化酶类的家庭。NADPH氧化酶的催化亚基组成的家庭是称为Nox1-5 Doux1 Duox 2,两个组织者子单元p47phox Noxo1,两个激活单元p67phox Noxa1,和其他监管子单元像p22phox p40phox和约束力的合作伙伴Rac。不同的氮氧化合物表现出组织分布和显示不同的功能。在脉管系统、Nox1 Nox2、Nox4 Nox5主要表达。在内皮细胞,Nox2 Nox4负责基底ROS生成(5),但调解不同刺激下独特的激活模式(6]。
氮氧化物的家庭成员都是跨膜蛋白含有守恒的结构:c端NADPH绑定域名,一个黄素腺嘌呤二核苷酸(时尚)绑定域名,六个跨膜域,和四个高度保守的heme-binding histines第三和第五个跨膜域(7]。基于预测域结构,氮氧化物亚型可分为三组:(1)Nox1-4显示在氨基酸序列同源性高达60%,预计包含六个跨膜α对糖基螺旋和一个NADPH-binding域;(2)Nox5 Nox1-Nox4但相同的基本结构包括一个额外的钙结合四类ef - hand图案在其n端;(3)Duox1和Duox2 Nox5相似,但是包括额外的氨基端过氧化物酶同源域在细胞外膜的网站。
过氧化物是由一个复杂的反应,一旦发生NADPH胞质羧基末端是有界的。电子转移发生最初从NADPH减少FADH2时尚。然后单电子转移发生在血红素组,然后通过一个氧气必须绑定到外部血红素组膜的另一侧。每一个NADPH减少创建两个超氧化物分子。
3所示。ROS和干细胞功能参与血管形成和发展
3.1。胚胎干细胞
干细胞具有无限自我更新能力和力量的分化成专门的细胞类型。干细胞的迅速发展的研究领域,特别是在诱导多能干细胞的出现(万能),拥有更大的潜力为组织工程和再生医学。干细胞的命运,是否复制的方式来区分,是由各种细胞外信号和严格监管的胞内信号的作用ROS最近被发现。
胚胎干细胞(ESCs),源自囊胚的内细胞团,多能产生任何细胞类型从所有三个主要微生物层。越来越多的证据表明,活性氧生成和信号参与ESCs分化。一个直流电场脉冲应用于早期细胞内ROS增加拟胚体,促进心肌细胞分化;这种效应可以阻碍自由基拾荒者(8]。后来证实NADPH氧化酶类是至关重要的驱动cardiomyogenesis通过MAPK心脏转录因子的激活和核易位肌细胞增强因子(MEF2C) [9,10]。有趣的是,机械应变心血管分化也利用Nox-derived ROS家庭作为一个信号传感器(11]。类似的ROS在促进干细胞分化的证据也证明在许多其他类型的细胞,包括平滑肌细胞(12- - - - - -14],endothelia细胞[15),骨骼肌(16),神经元(17),脂肪细胞(18),软骨细胞(19]。
3.2。干细胞造血干细胞利基和维护
干细胞利基,定义为局部组织微环境,包括细胞和非细胞组件,集成了全身和局部信号调节干细胞生物学(20.]。氧张力代谢环境的一个组成部分,似乎发挥了作用。胚胎早期发生在女性生殖系统低氧环境的不到5%,这似乎是哺乳动物胚胎发育的最适浓度(21]。事实上,人类的ESCs(为)是最好的多能在1 - 4%氧张力增强拟胚体的形成和保存增殖能力(22]。为开始自发分化培养在21%的氧气。
最合适的干细胞利基是造血干细胞(hsc)。肝星状细胞与长期重建活动(LT-HSCs)主要存在于骨髓的骨内膜的地带,那里的血液灌注是非常有限的,氧张力可以低至1%23,24]。这样的低氧条件帮助肝星状细胞保持slow-cycling增殖率和增强移植能力,保护他们免受潜在的氧化应激在更多的氧化组织(20.]。肝星状细胞ROS驻留在一个较低的low-oxygenic成骨细胞的利基有更持久的自我更新活动比高活性氧(25]。
基因敲除研究提供更多的证据ROS在调节HSC命运和功能。和FoxO1/3 /老鼠显示缺陷在肝星状细胞静止维护和肝星状细胞疲惫,因为,至少部分,ROS水平增加26,27]。抗氧化剂可以reextend治疗肝星状细胞寿命和恢复这些有缺陷的细胞的细胞周期。另一个基因敲除研究发现AKT1 /肝星状细胞保留在静止伴随着活性氧含量较低,可获救后区分药物增加活性氧分化(28]。也证实了这一观点果蝇通过激活,ROS主要造血祖细胞分化polycomb[差别FoxO和物,对这些29日]。此外,在心脏和胚胎干细胞,生理需要的细胞内ROS水平维持基因组稳定通过激活DNA修复途径30.]。因此,微调的ROS水平对干细胞功能至关重要;低分化所需的足够的活性氧,活性氧对具备干细胞维护和静止。
3.3。内皮祖细胞
产后新血管形成在缺血性侮辱对组织修复,至关重要,涉及从先前存在的血管和血管生成新创血管生成形成新的血管。公司有证据表明,各种干细胞/祖细胞从骨髓动员参与的过程,在其中endothelia祖细胞(epc)受到了特殊的关注。然而,内皮祖细胞的命名和描述是相当明确的,实际上,许多细胞谱系声称含有内皮祖细胞分化成血管细胞没有直接证据(31日,32]。我们仍然使用术语EPC为了方便引用不同的标记内皮祖细胞在不同的研究。
正如上面所讨论的,一个适当的水平的ROS对肝星状细胞衰老和分化很重要。更重要的是,从骨髓造血祖细胞释放还取决于ROS信号,粒细胞集落刺激因子(g - csf)诱导内皮祖细胞的动员(本来吗+c - kit+林- - - - - -细胞)和其他祖细胞强烈阻止抗氧化剂N-acetyl-L-cysteine (NAC),以及他们的趋化迁移到基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1) [33]。在后肢缺血模型中,Nox2基因敲除小鼠显示减少ischemia-induced流恢复受损的内皮祖细胞(c - kit+Flk1+细胞)动员,这两个可以拯救野生型骨髓移植(34]。动员氮氧化物内皮祖细胞(本来就+flk-1+林- - - - - -在缺氧条件或促红细胞生成素)也封锁了刺激,由于有缺陷的生产灭活SHP-2 ROS,通常脱去磷酸下游EPO STAT5信号,使其失去活性(35]。此外,氮氧化物c - kit+林- - - - - -骨髓干细胞向受损的迁移和肌动蛋白极化SDF-1-directed趋化作用[34]。
在骨髓、矩阵退化和改造为祖细胞蛋白酶是重要的出口和释放的细胞因子VEGF和可溶性Kit-ligand (sKitL) [36,37),指导激活和趋化内皮祖细胞的迁移。生产Nox2-derived ROS可以由瘦素激活绑定在骨髓细胞的受体(ObR) (38]。ROS,矩阵metalloproteinase-9 (MMP9)然后调节、脱落和释放sKitL增强内皮祖细胞(本来+Flk1+细胞)动员。此外,协会的内皮祖细胞和有针对性的船还可能涉及到ROS,自从ROS-dependent表达血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)表达内皮细胞能促进有效的招聘和扩散LSKCD34(林- - - - - -本来就+cKit+CD34- - - - - -)造血细胞39]。
4所示。ROS和内皮细胞(EC)功能参与血管形成
血管生成和血管生成核心事件在胚胎发育期间代谢底物的供应。产后的血管生成,名叫新血管形成,也有意义在缺血等各种病理生理状态,影响伤口愈合和癌症进展。血管生成是一个罚款管理过程涉及多个步骤包括EPC动员和分化,EC细胞增殖和迁移,和矩阵重构,几乎所有的发现被氧化还原信号调制。事实上,Nox2基因敲除小鼠显示新血管形成在后肢缺血受损40)和他们的ECs减少VEGF-induced增殖和迁移41]。
4.1。EC迁移
内皮细胞和祖细胞趋化和mechanotactic刺激后迁移到一个正确的地方覆盖部分血管受伤或形成新的渠道。这个高度动态的过程涉及复杂的细胞外矩阵单元,和交互作用,包括化学传感信号的梯度,打破细胞间连接,细胞外基质的降解,突出板状伪足,细胞骨架重塑(42]。血管生长因子VEGF或也有确凿的证据,而公用事业ROS信号转导和指导细胞迁移(43- - - - - -45]。
开始迁移,静止的内皮细胞排列在父容器需要打破他们的细胞间连接,其中主要的血管内皮粘附组件——(VE)钙粘蛋白(46]。VE-cadherin直接形成二聚体和绑定β连环蛋白(或者plakoglobin) p120,后两个绑定α连环蛋白与肌动蛋白细胞骨架。称为IQGAP1支架蛋白,肌动蛋白结合,β连环蛋白,剪辑- 170、Rac Cdc42,钙调蛋白,和许多其他cytoskeleton-associated蛋白质47),可以将VE-cadherin和VEGFR静止内皮细胞(43,48]。VEGF刺激,IQGAP1结合更热切地激活VEGFR,同时招募Rac1和氮氧化物子单元启动活性氧产量(43,49]。桥接IQGAP1 VEGFR进一步协助T-cell-specific适配器——(TSAd)依赖激活c - src激酶(50,51),进而磷酸化IQGAP1 [51)和增强活性氧产量可能通过招募更多的氮氧化物子单元(52,53)或激活一个Rac1-guanine核苷酸交换因素(GEF) Vav2 [54]。半胱氨酸在IQGAP次磺酸形成国产ROS也可能共享一个角色55]。ROS-dependent VE-cadherin和连环蛋白的磷酸化导致拆卸VE-cadherin-catenin复杂和EC交界分解(48,56- - - - - -58]。β-连环蛋白可以直接由VEGF-induced FAK磷酸化激活(59),而p120磷酸化thrombin-activated PKC -α(60),所有促进附着路口离解并最终促进EC迁移。有趣的是,磷酸化的胞质尾VE-cadherin通过促进VEGF-VEFGR-Src-Vav2-Rac-PAK轴β-arrestin2依赖其内化和细胞间连接的拆卸61年),进而提升EC迁移(见图1)。
(一)
(b)
(c)
迁移细胞在前缘不断重组创建焦复合物是暂时性的骨骼形成丝状伪足或lamellipoda。本地化生产的ROS的函数在精确的亚细胞车厢至关重要。内皮细胞迁移所使用的一种范式是由不同的支架缆索Nox子单元或适配器不同子结构(62年]:IQGAP链接Nox2在前缘(肌动蛋白网络49];WAVE1新兵p47phox并结合Rac1 Rac1效应PAK,产生活性氧和形成膜褶边(63年];TRAF4与焦接触脚手架Hic5 p47phox,促进p47phox-TRAF-Hic复杂的形成和PAK1-dependent ROS生产焦复合物(64年]。小说蛋白质Poldip2 VSMC可以联想到p22phox激活Nox4 RhoA,因此加强局部粘连和应力纤维促进细胞迁移65年]。甚至癌症期间利用这一战略品种podosomes入侵。在结肠癌细胞,p47phox-related适配器蛋白质酪氨酸激酶衬底(谢谢)4和Tks5招募p22phox和促进Rac -和Nox1-dependent ROS生成invadopodia [66年,67年]。因此,划分氧化还原信号是至关重要的一个移动的高度动态特性细胞。
4.2。EC细胞增殖和生存
内皮细胞增殖产生更高层次的超氧化物和过氧化氢比静止细胞(68年]。ROS由Nox2 Nox4增强EC细胞增殖和生存通过激活受体酪氨酸激酶和磷酸化p38的ERK和一种蛋白激酶(5,68年,69年]。在内皮细胞,Nox2沉默诱导激活凋亡标记半胱天冬酶(3/75),而Nox4过度抑制他们的活动期间血清剥夺(69年),这表明ROS源自两氮氧化物亚型对凋亡的影响。
应力条件下诸如能源不足,细胞启动prosurvival机制,在溶酶体降解破坏细胞质组件和回收新改造的构建块,这一过程称为自噬(70年]。活性氧一直报道的信号中介自噬(71年)和增加内皮细胞生存在细胞应激反应72年]。抑制线粒体活性氧的生产减少活化蛋白激酶(AMPK)的激活,这是参与chemerin或者2-Deoxy-D-glucose (2 dg)诱导内皮细胞自噬(72年,73年]。此外,ROS-mediated期间为EC迁移和管形成自噬是至关重要的血管生成(73年,74年]。ROS调节自噬的分子机制至少部分是由于直接半胱氨酸蛋白酶的失活,Atg4,网站的自噬小体的形成,从而促进lipidation Atg8自噬小体的处理(75年]。过度的氧化压力,另一方面,促进细胞凋亡通过激活死亡相关的通路,称为二型程序性细胞死亡(PCD)。在持续肺动脉高压(PPHN),肺动脉内皮细胞的自噬(PAECs) proapoptotic和形成一个正反馈循环Nox-derived ROS (76年]。
5。ROS、VEGF信号和低氧诱导因子激活血管生成
5.1。VEGF信号
多个信号通路激活在血管生成过程中VEGF等各种因素,PDGF,检验,切口,Wnt TGF -βGPCR受体激动剂,VEGF作为主导的球员。VEGF对其行动通过绑定到VEGF受体2 (VEGFR-2,也称为FLK1 / KDR)在ECs,导致胞质酪氨酸残基,后者autophosphorylated驾驶PI3K / AKT等下游通路和MAPK促进EC细胞增殖和迁移。VEGF促进活性氧的生产通过Rac-1-mediated NADPH氧化酶激活(41,43),也会增加mitochondria-derived H2O2(77年]。反过来,ROS加强VEGFR磷酸化(41)和下游需要证监会、FAK PI3K和ERK信号(78年]。ROS也可以通过上调VEGF分泌和VEGFR表达诱导转录因子HIF-1 [79年- - - - - -81年]。
活性氧的作用主要在调制信号属性可逆氧化失活蛋白质酪胺酸磷酸酶(PTP),脱去磷酸途径抑制信号的组件(82年,83年),包括受体本身(33]。VEGFR2,应用PTP1B density-enhanced phosphatase-1 (DEP-1) / CD148是主要负磷酸酶,并在本地可以灭活caveolin-enriched脂质筏的H2O2extracelluar所产生的超氧化物歧化酶(ecSOD),从而促进VEGFR2信号(84年]。此外,增长factor-activated Src激酶不仅可以刺激NAPDH ROS生产,但也使磷酸化和灭活ROS降解酶的酶类(这种破坏),建立一个当地的H2O2梯度灭活邻近蛋白质酪氨酸磷酸酶和维持酪氨酸受体信号(85年]。最终,这种VEGF-ROS信号通路促进EC迁移和扩散(图2)。
5.2。低氧诱导因子
缺氧,血管新生血管发展的知名nonchemical信号和病理状态,还利用氧化还原调制来调节其应答器,低氧诱导因子(HIF)。低氧诱导因子属于PER-ARNT-SIM (PAS)的家庭基本helix-loop-helix (b-HLH)转录因子和有三个成员:HIF-1, 2和3所示。低氧诱导因子是一个异质二聚体组成的一个氧敏感的低氧诱导因子α子单元和一个持续稳定的低氧诱导因子β亚基。在正常氧、低氧诱导因子由prolyl脯氨酸残基的羟化羟化蛋白(博士),从而生成一个结合位点的冯Hippel-Lindau (VHL)肿瘤抑制蛋白,这对低氧诱导因子启动泛素蛋白酶体途径α退化(86年]。
urotensin-II引起的血管生成,一个强有力的血管活性肽作用,包括前馈之间增强诱导蛋白质和Nox2 [87年]。快速增加nox2-derived ROS在提升HIF-1 urotensin刺激α领先水平,HIF-1更具约束力αNox2启动子。然后Nox2转录增强和ROS生成进一步激活HIF-1,从而保持一个积极的反馈循环的血管生成。在另一项研究中,产生的ROS Nox4在心肌细胞可以稳定HIF-1α和促进VEGF释放增加心肌血管生成在超负荷的压力81年]。在缺氧条件下,氮氧化合物很容易引起的低氧诱导因子表达,参与细胞的迁移和增殖能力。虽然这只在肺动脉平滑肌细胞,观察到有理由期待类似的作用,内皮细胞血管生成。细胞内ROS如何提高或稳定HIF最近被发现了。一方面,通过NF - ROS调节转录激活κB (88年)和转化通过PI3K / AKt激活/ 4 e - bp1途径[89年),增加低氧诱导因子生产。另一方面,ROS耗尽细胞抗坏血酸盐,博士的代数余子式活动,抑制低氧诱导因子α羟基化和VHL绑定(81年,90年,91年),抑制HIF退化(见图3)。低氧诱导因子活动增加促进血管生成。
6。ROS和SMC功能参与血管形成
血管平滑肌细胞,血管作为一个重要的组成部分,功能收缩或放松血管,调节血压和分配血液流动。平滑肌细胞显示惊人的可塑性,可以进行表型开关,去分化从静止收缩状态高度洄游合成状态,针对血管损伤或各种疾病状态(92年,93年]。在本节中,我们将讨论如何活性氧调控SMC分化、增殖和迁移。
6.1。SMC分化
新生VSMCs源自发散源在哺乳动物血管的发展过程中,包括神经嵴,proepicardium,间皮,二次心脏领域,亚14:18,mesoangioblasts [94年]。在受伤的脉管系统,干细胞/祖细胞引起平滑肌细胞在血管形成neointima修复(95年]。胚胎干细胞可以分化成SMC在生长因子(例如,PDGF和TGF -β)、机械力和某些细胞外基质(即。第四,胶原蛋白)[96年,97年)通过激活不同的信号通路或基因项目如integrins-PDGFRβ串音(96年7),组蛋白脱乙酰酶(98年],转录因子Sp1 [99年),核蛋白质chromobox同族体蛋白3 (One hundred.),和异构核核糖核蛋白A2 / B1 (101年]。重要的是,在SMC分化和表型调制,ROS介导Nox4, Nrf3, Pla2g7或其他监管机构也起着根本性的作用12- - - - - -14,102年]。
TGF -β平滑肌细胞的prodifferentiation因素。它激活期间Nox4 SMC从胚胎干细胞分化13]。Nox4-derived ROS上调血清反应元素的表达和磷酸化(SRF)和驱动SRF可能促使为SMC核基因转录(13]。此外,Nox4表达式是增强核因子erythroid2-related factor3 (Nrf3) [12),帽的一员“N”领家族的转录因子。Nrf3可以招募myocardin / SRF复杂CArG盒SMC-specific基因的启动子区域和直接绑定到SMα一个和SM22α启动子。我们的研究还演示了第一次的微调Nrf3-Pla2g7——(磷脂酶A2,第七组)Nox4-ROS轴在SMC从胚胎干细胞分化中扮演着关键角色在体外和在活的有机体内(14],坚定地确认其功能的重要性ROS信号SMC分化和发展(见图4)。
如上所述,VSMCs可以表现出广泛的表型多样性和可塑性和调制的众多环境因素包括生长因子和细胞因子、炎性细胞介质和脂质。维护分化或收缩VSMCs表型可以增强PDGF, TGF -β、基质金属蛋白酶和活性氧(92年]。Nox4对于平滑肌标记是必要的表达和收缩型应力纤维VSMCs,通过SRF磷酸化和基因transactivation通过p38 MAPK通路(103年,104年]。值得注意的是,Nox4本地化的改变应力纤维分化VSMCs焦粘连在增殖细胞(103年)让人想起Nox4易位在SMC分化成核(13]。Nox4在不同细胞的亚细胞转移国家强调了区分的重要性ROS信号为特定的功能(62年]。
6.2。SMC增殖
在正常的血管形成和病理条件如高血压和再狭窄,血管smc进行表型开关迁徙或增生性表型,以应对各种生长因子和炎症介质的刺激。这些因素,包括PDGF [105年),Angⅱ(106年),尿激酶纤溶酶原激活物(107年),血红素(108年],urotensin II [109年),TGF -β(110年),甲状腺激素(111年),可以激活氮氧化物和随后的活性氧产量,促进平滑肌细胞增殖。与生长有关的下游信号通路在不同的氮氧化合物的种类和各种不同的刺激。例如,PDGF-induced SMC增殖由Nox5涉及JAK / STAT通路(105年),虽然和二刺激导致p38和Akt激活通过Nox1肥厚性反应(112年]。
6.3。SMC迁移
平滑迁移细胞的既存的抵押品arteriogenesis小动脉的网络是一个重要的步骤,并提供机械支持和成熟的血管收缩性。过程的驱动力包括流体剪切应力和生长因子,如PDGF FGF, TGF -β。由于细胞迁移共享许多相似之处,我们已经讨论了ECs,这里我们只总结一些共同特征,突出独特的方面ROS如何影响VSMC迁移。
首先,某些信号组件控制迁移受到活性氧的调制,虽然具体途径可以是不同的。例如,c - src等各种受体激动剂激活AngII, PDGF,凝血酶,ROS-dependent [113年- - - - - -116年]。这一重要信号节点直接影响下游瀑布像c-Src-PDK1-PAK114年)或c-Src-EGFR-PI3K / ERK (113年,116年),所有影响细胞的能动性。碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),然而,激活PKC和PI3K / Akt代替c - src在平滑肌细胞,但是终极物激活仍然需要Nox-derived ROS (117年)(见图5)。
(一)
(b)
第二,迁移取决于降解细胞外基质和cell-matrix损失,和附着力。这通常需要金属蛋白酶(MMP)的分裂活动。类似于表达下调ROS的角色VE-cadherin endothelia细胞,N-cadherin脱落在扰乱细胞间连接VSMCs还包括ROS。由Nox1-dependent transactivation表皮生长因子受体,激活pro-MMP-9分裂N-cadherin促进SMC迁移(116年]。另一个潜在的重要的MMP亚型由SMC MMP2,可与转录因子诱导FoxO3a urotensin-II。Urotensin驱动Nox4-dependent激活物和随后phosphorylative隔绝蛋白质的失活14-3-3,从而允许FoxO3进入细胞核转录增强MMP2 [109年]。在高血压和急性冠脉综合征等病理状态,MMP的版本增加了VSMC可能链接到细胞外基质异常重组,疯狂的VSMC迁移和斑块破裂。然而,这也可以介导虽然Nox-derived ROS (118年,119年]。
第三,在细胞迁移,不断重组的细胞突起(lamellipoda丝状伪足,应力纤维,和焦复合物)和骨骼受到活性氧的调制,间接通过ROS-dependent激活下游效应器激酶,小GTPase cytoskeleton-associated蛋白质。此外,VSMCs等细胞收缩,收缩机制是调节ROS的另一个重要的目标。Nox1y / -VSMCs mDia1表达降低,RhoA适配器蛋白质,和减少cofilin磷酸化,监管者的肌动蛋白解聚作用[120年]。Cofilin服务器来增加肌动蛋白丝的营业额和对维护和突出的板状伪足至关重要。Cofilin由LIM激酶磷酸化和灭活(LIMK)和p-cofiln可以脱去磷酸和激活磷酸酶Slingshots-1L (SSH-1L) [121年),由监管蛋白隔离14-3-3。Nox1氧化产生的ROS 14-3-3,从而释放SSH-1L激活cofilin和随后的细胞骨架重塑移民(122年,123年)(见图6)。此外,ROS增加细胞内钙2 +通过Ca动员部分2 +涌入,从而增强VSMC收缩(124年]。
7所示。的角度来看
在多年的努力下,活性氧是越来越被认为是关键的调制器的各种生理功能和病理生理状态。跨物种最近的证据表明,活性氧的甚至更普遍和重要的角色,包括生殖细胞系规范在玉米125年),根增殖和分化过渡拟南芥(126年),在斑马鱼和伤口检测127年]。上面我们已经讨论了如何ROS调节血管发展的不同方面,包括干细胞和SMC分化、血管生成、VEGF信号endothelia祖细胞招聘、和血管细胞迁移。尽管如此,更多的细节关于ROS信号和病理生理功能仍有待学习,例如,如何平衡ROS水平不损伤生物分子但修改正常信号;ROS是如何指定和局限,以及活性氧在细胞核中修改表观遗传变化。重要的是,不同形式的ROS像H2O2和O2 -可能显示相反的效果。还需要进一步的研究来阐明各自的行动,和如何协调不同ROS之间的过渡细胞实现特定的功能。更加敏感和特定工具也需要检测和可视化的活性氧物种。
ROS长久以来被视为有害分子在心血管疾病,包括全身和肺高血压、动脉粥样硬化、心脏肥大,心脏衰竭。然而,一些最近的基因敲除和超表达研究Nox4建议Nox4-derived ROS血管保护作用[81年]。因此,ROS的监管和功能系统似乎比我们以前认为的更复杂和有趣的。更好的理解不同的生理/病理生理状态如何对血管系统的影响可能解决矛盾128年- - - - - -130年]。最后,深入理解ROS如何影响血管的正常发展的机制,特别是SMC和EC分化的干细胞,将承诺一个更光明的未来对心血管再生医学治疗。
确认
这项工作是由中国国家自然科学基金资助(30900571,30900571,81270180),科研基础返回学者、中国教育部([2010]1174号),钱江人才工程浙江省科学技术厅(2010 r1066),科学研究基金会学者回来,浙江省人力资源局、中国(J20100112),中国高校科学基金,和技术部门浙江省格兰特Y2090411。