一氧化碳可防止肝缺血/再灌注损伤通过ROS-Dependent Akt信号和抑制糖原合成酶激酶3β

文摘

一氧化碳(CO)在生理和病理生理状态可能发挥重要作用在细胞信号通路的调控。公司可以防止器官组织缺血/再灌注(I / R)损伤的调节细胞内氧化还原状态和通过抑制炎症,凋亡和增殖反应。然而,有限的保护作用的细胞机制器官I / R损伤仍不完全清楚。在这项研究中,温暖肝脏I / R损伤的小鼠模型是用来评估的作用糖原合酶激酶3 (GSK3)和磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)端依赖信号通路在公司对炎症和损伤的保护作用。GSK3通过抑制PI3K / Akt通路CO-mediated保护中发挥了至关重要的作用。公司处理增加了一种蛋白激酶的磷酸化和GSK3-beta (GSK3β)在肝脏I / R损伤。此外,政府LY294002 PI3K的抑制剂,破坏公司的保护作用和减少phospho-GSK3水平β在I / R损伤。这些结果表明,预防肝损伤GSK3通过维护β磷酸化作用,这可能是PI3K / Akt介导的信号通路。我们的研究提供了额外的支持有限的治疗潜力GSK3器官损伤和标识β作为治疗目标公司在肝脏损伤的改善。

1。介绍

肝缺血/再灌注(I / R)损伤是引起重大的发病率和死亡率在肝移植后,出血性休克,延长肝切除癌症。肝脏I / R损伤的病理生理学包括初始细胞损伤由于缺血以及延迟reperfusion-initiated后肝功能异常和inflammation-induced肝细胞损伤(1]。在I / R损伤,toll样受体4 (TLR4)激活导致中性粒细胞浸润和可能通过增加促炎细胞因子促进肝损伤。I / R损伤可引起慢性炎症和疾病通过TLR4激活(2]。

TLR4活化脂多糖(LPS)可以抑制cytoprotective血红素oxygenase-1 /一氧化碳(HO-1 / CO)系统(3]。有限公司的反应产物HO-1活动,已被证明有强大的抗炎,抗增殖和凋亡的影响,从而模拟cytoprotective HO-1的影响(4]。有限公司应用于低浓度时,可以给予抗炎作用在巨噬细胞,保护内皮细胞和肝细胞与细胞毒性药物(5,6]。同样,外源性应用气体有限公司还可防止冷肝脏I / R损伤体外隔离肝脏灌注模型(7]。虽然公司吸入或使用CO-releasing分子药理应用程序(生长)据报道,改善I / R损伤在各种动物模型7- - - - - -9),分子机制的cytoprotective影响HO-1 / CO系统在肝脏I / R损伤尚未深入研究。

最近的研究表明,抑制糖原合成酶激酶3β(GSK3β)通过Ser9磷酸化可以带来心血管效应在心肌梗死(10,11,改善肝脏I / R损伤(12]。GSK3β最近活动在许多研究在炎症反应的调控至关重要。Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3 K) / GSK3 Akt-dependent抑制β活动在单核细胞可以调节TLR-dependent激活(13,14]。尽管肝脏I / R损伤已被抑制GSK3改善报告βGSK3的分子机制β授予cytoprotective影响肝脏I / R损伤通过TRL4调制尚未深入研究。

在这项研究中,我们建立一个信号通路,公司可以给予抗炎保护肝脏内稳态。我们证明GSK3抑制β活动通过PI3 K / Akt-mediated途径的差别导致了对这些TLR4-dependent促炎细胞因子,il - 10的upregulation。我们的结果进一步验证有限公司作为药理cytoprotective剂的使用对肝脏I / R损伤和识别GSK3β作为公司的主要治疗目标行动在肝脏。

2。材料和方法

2.1。动物

雄性C57BL / 6野生型小鼠(WT)在8 - 10周的年龄从东方购买生物(首尔,韩国)。动物被保存在一个特定的无菌设施。动物研究是通过韩国蔚山大学动物保健和使用委员会。

2.2。细胞培养

人类肝癌细胞系(HepG2)和小鼠巨噬细胞细胞系,原始264.7,在DMEM培养(Gibco,宏伟的岛,纽约)。所有媒体补充10%胎牛血清和100单位/毫升penicillin-streptomycin混合物(Gibco)。

2.3。一氧化碳的治疗

评估吸入的保护作用有限公司动物被随机分配接受预处理与室内空气或室内空气补充250 ppm (ppm)有限公司12小时在一个密封的曝光室前的实验。老鼠被暴露于公司250 ppm 1小时和6小时后再灌注。

2.4。小鼠肝脏I / R损伤模型

我们使用的小鼠模型的温暖肝缺血再灌注(紧随其后15]。防止损伤的剪辑用于中断动脉/门户向头部地肝脏叶静脉血液供应。在90分钟的剪辑就被撤掉了;老鼠牺牲再灌注不同时间点。虚假的野生型(WT)控制经历了同样的过程,但没有血管闭塞。老鼠被暴露于压缩空气或一氧化碳(CO),在250 ppm (ppm)。公司或室内空气给老鼠肝脏缺血和再灌注期间前一夜之间。在一些实验中,PI3 K抑制剂LY294002(σ,圣路易斯,密苏里州,0.5毫克/公斤,i.p。)或车辆(10% DMSO在PBSi.p。)是前30分钟缺血性的侮辱。

2.5。肝细胞损伤分析

检测血清丙氨酸转氨酶(盐),从外周血血清收集。ALT活性,肝细胞损伤的指标,测量使用EnzyChrom丙氨酸氨基转移酶测定工具包(生物测定系统,海沃德,CA)。

2.6。肝脏组织学

肝组织病理学观察,部分neutral-buffered固定在10%福尔马林溶液,然后在梯度酒精脱水。固定的组织是嵌入在石蜡和切成4μ米厚的部分。组织部分是安装在普通玻璃幻灯片,deparaffinized二甲苯、乙醇浓度的减少水化,苏木精和伊红染色())。整体病理变化,包括免疫细胞浸润和肝细胞坏死,被诊断为根据先前描述的方法(16]。

2.7。免疫组织化学

的检测p-GS (S641)和p-GSK3β通过免疫组织化学方法(S9), tyramide信号放大(TSA)生物素系统(优秀的,沃尔瑟姆,MA)根据协议使用推荐的制造商。短暂,阻塞后,部分首先被孵化与anti-p-GS (S641)或anti-p-GSK3β(S9)抗体(细胞信号技术,丹弗斯,MA)。隔夜孵化后,部分被洗,然后用生物素化的孵化anti-rabbit免疫球蛋白抗体,接下来与streptavidin-horseradish过氧化物酶(合),然后与biotinyl tyramide扩增试剂。沉积的biotin-tyramide组织部分可视化streptavidin-HRP和衬底diaminobenzidine(轻拍;默克公司,达姆施塔特,德国);然后被苏木精复染色的部分。

2.8。免疫沉淀反应

制备核提取物进行了使用核/胞质分离设备(BioVision苗必达,CA)。蛋白质在细胞溶解产物与anti-CBP抗体免疫沉淀反应3 h在4°C,其次是孵化Dynabeads蛋白G一夜之间在4°C。使用sds - page蛋白在免疫沉淀反应解决,西方墨点法anti-phospho-NF——紧随其后κB p65 anti-phospho-CREB抗体(圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯,CA)。

2.9。sds - page分析和免疫印迹

收获肝组织和细胞和哺乳动物细胞溶解裂解缓冲含有磷酸酯酶和蛋白酶抑制剂。与BCA等量的细胞溶解产物测定蛋白质测定试剂(皮尔斯生物技术,罗克福德,IL)。溶菌产物煮在缓冲区包含示例β巯基乙醇为5分钟。蛋白质接受了sds - page和转移到聚乙二烯二氟化物膜(通用电气医疗集团,皮斯卡塔韦,新泽西)。与5%的脱脂牛奶PBS阻塞后,膜被孵化与适当稀释的抗体在4°C隔夜如下:多克隆兔anti-phospho糖原合酶激酶(Ser9),兔子anti-phospho糖原合酶(Ser641),鼠标anti-glycogen合成酶激酶,兔子anti-glycogen合成酶,兔子anti-phospho分子(Ser133),兔子anti-phospho Akt (Ser473),兔子anti-HMGB1(细胞信号技术,丹弗斯,MA),兔兔anti-CBP, anti-phospho-NF -κB-p65 (Ser276)β肌动蛋白(圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯,CA)。然后洗膜和0.05% PBS-Tween 20和孵化的1/5000稀释HRP-conjugated二级Abs在室温下1 h。免疫反应性检测使用ECL检测系统(通用电气医疗集团,皮斯卡塔韦,新泽西)。电影被暴露在多个时间点,以确保图像没有饱和。

2.10。实时和半定量rt - pcr

总RNA制备使用试剂盒试剂(表达载体,卡尔斯巴德,CA)。3微克的总RNA被用来合成第一链cDNA利用oligo-dT引物(试剂盒,CA)和M-MLV逆转录酶(Promega,麦迪逊,WI)根据制造商的指示。合成cDNA受到pcr扩增。半定量rt - pcr进行使用聚合酶(Solgent、大田、韩国)。实时PCR进行使用SYBR绿色PCR反应混合液(试剂盒,瓦伦西亚,CA) ABI 7500快速实时PCR系统(应用生物系统公司、大纽约岛)。PCR引物对如下:TNF: 5′AGA CCC柠檬酸CAC柠檬酸手枪猫CTT颈- 3′,5′TTG CTA CGA CGT GGG CTA CA-3′, il - 6: 5′CGA TGA TGC行动TGC AGA AA-3′, 5′-TGG AAA TTG GGG标签棉酚GG-3′和il - 10: 5′CAG TAC AGC CGG棉酚广汽AA-3′, 5′CAG CTT CTC ACC CAG GGA 3′。

2.11。髓过氧物酶测定

中性粒细胞封存在肝脏被量化测量组织MPO活性。组织MPO分析样品在液氮冷冻后切除的动物和被解冻,均质和离心除去不溶性材料。MPO活性测定使用鼠标DuoSet髓过氧化物酶联免疫试剂盒(研发系统、明尼阿波利斯、MN)根据制造商的指示。分析了上层的夹心ELISA MPO水平。MPO水平器官提取表示为ng /毫克的蛋白质。

2.12。统计分析

所有数据都表示为平均数±标准差。实验组差异比较使用学生的双尾未配对t以及。

3所示。结果

3.1。一氧化碳吸入通过AKT-GSK3保护肝脏缺血/再灌注损伤β激活小鼠

一氧化碳(CO)被证明能起到防护作用的各种组织模型I / R损伤(8,9,17]。我们分析了公司对小鼠肝脏中肝细胞功能的影响受到90分钟热缺血再灌注6小时时紧随其后。如图1(a),含盐量小鼠接受肝脏I / R是减少动物使用CO气体,而室内空气(3225±891 U / L与1091±230 U / L,分别)。图1(b)表明,肝细胞坏死(面板(一)——(C))和免疫细胞浸润(面板(D) - (F))中观察到air-treated I / R组显著降低吸入。此外,髓过氧化酶(MPO)活动,反映出肝脏嗜中性粒细胞的活动,是减少一氧化碳吸入组,而air-treated组肝脏I / R后(5.371±0.902纳克/毫克与10.468±1.700纳克/毫克,分别地。)(图1(c))。HMGB1以来,炎症细胞因子,能促进肝损伤后I / R损伤(18,19),我们检查了HMGB1表达肝脏I / R模型。如图1(d), I / R的增加引起肝HMGB1表达与骗局相比控制老鼠。一氧化碳吸入明显减毒HMGB1的表达在I / R损伤相比air-treated老鼠受到I / R(图1(d))。

先前的报道表明,HO-1派生公司可以激活PI3 K-Akt途径[20.),从而赋予保护心脏I / R损伤(21]。调查是否公司Akt信号在肝细胞系,我们评估了磷酸化(p)的表达一种蛋白激酶和GSK3β一种蛋白激酶,这是消极的监管。如图1(e),公司增加了一种蛋白激酶的磷酸化和GSK3β在HepG2细胞。相反,公司减少了GS的磷酸化,GSK3的衬底β。

先前的研究表明,内生和外生公司可以增加细胞ROS生成(22]。活性氧可以发挥至关重要的作用在维持体内平衡的保护宿主免受过度炎症反应(23]。因为激活磷脂酰肌醇3-kinase (PI3 K) / Akt通路ROS信号可以在细胞适应函数(24,25),我们试图确定CO-mediated ROS生成可以增加LPS-induced一种蛋白激酶的磷酸化和GSK3。如图1(f),我们使用了活性氧清除剂N-acetyl-cysteine (NAC)来确定一种蛋白激酶的磷酸化和GSK3β被ROS生成调制。治疗公司GSK3 Akt LPS-induced磷酸化和显著增加β。抑制ROS的生成与南汽减毒有限合伙人/ Akt CO-induced磷酸化和GSK3β。这些结果表明,CO刺激LPS-dependent PI3 K / Akt-GSK3β磷酸化通过增强活性氧产量。

因此,检查公司是否激活PI3 K / Akt信号在肝脏I / R损伤,我们检查的表达p-Akt小鼠接受肝脏I / R。有显著增加的p-Akt CO-treated小鼠接受肝脏I / R损伤在再灌注1小时相对于air-treated控制,这是持续直到再灌注(图6小时1(g))。这些发现暗示Akt-GSK3β轴可能参与CO-mediated保护肝脏I / R模型。

3.2。有限的保护作用在肝脏缺血/再灌注损伤依赖于GSK3活动的失活

I / R刺激GSK3先前所触发β磷酸化在小鼠肝脏作为自律机制(12]。鉴于GSK3抑制β参与改善肝脏病理,我们假设GSK3吗β抑制可能代表底层CO-mediated肝脏保护的机制。GSK3评估的潜在作用β在CO-mediated肝脏保护,我们分析了影响GSK3有限公司βSer-9磷酸化和糖原合成酶(GS)磷酸化在ser - 641, GSK3的衬底β。如图2(一个)显示,小鼠暴露在一氧化碳吸入GSK3磷酸化的增加β在缺血肝脏,而虚假的控制和吸入空气组。相反,GS磷酸化水平降低缺血性老鼠被吸入,与空气吸入组。根据以前的报告(26),GS磷酸化的减少,仅发生在I / R刺激是由于GS磷酸酶激活通过I / R。因此,短暂的缺血诱发GS激活和糖原的合成在活的有机体内。这些观察表明,发生这种情况通过不同的机制比的增加pGSK3 -β,观察治疗。

先前的研究已经表明,公司涉及的cytoprotective影响p38 MAPK信号(7]。一致,我们发现磷酸化p38 MAPK增加了公司吸入小鼠的肝脏中接受肝脏I / R,相比之下,air-treated控制老鼠(图2(一个))。然而,物磷酸化并不是被有限公司

我们使用免疫组织化学检查CO-mediated肝脏保护是否与GSK3抑制有关。如图2 (b),与GSK3 CO气体增加吸入β在缺血性肝和减少GS磷酸化,磷酸化而air-inhalation组。与免疫组织化学数据一致,TNF -的mRNA水平下降α、il - 6和CXCL10都发现在老鼠的肝脏受到CO-inhalation相比air-inhalation组(图2 (c))。肿瘤坏死因子-α和il - 6蛋白生产也抑制了公司(图2 (d))。抗炎细胞因子il - 10显著增加了公司吸入对小鼠肝脏I / R损伤(数据2 (c)和2 (d))。

3.3。公司依赖GSK3抑制和衰减的肝损伤涉及PI3 K信号在老鼠身上

PI3 K-Akt途径已被证明在体外GSK3调节β磷酸化通过TLR4的激活(26]。我们使用LY294002,不可逆PI3 K-specific抑制剂,解决的功能作用在CO-mediated肝脏cytoprotection PI3 K / Akt信号。事实上,LY294002-treated老鼠显示GSK3磷酸化水平明显降低β在肝脏I / R(图3(一个))。盐含量持续增加中发现老鼠对待PI3 K抑制剂有或没有吸入(图3 (b)11791±940 U / L和9012±3657 U / L,职责),相比之下,公司仅吸入(2423±1145 U / L,)(图3 (b))。不像老鼠使用公司最小的肝损伤(图显示3 (c),面板(D)),老鼠给PI3 K抑制剂显示显著的肝细胞坏死,细胞质液泡化,正弦拥堵(面板(C))。动物肝脏PI3 K抑制剂处理后公司吸入显示中度到重度肝细胞变化(面板(E))。如图3 (d),MPO水平升高PI3 K inhibitor-treated老鼠(12.458±1.947纳克/毫克),相比之下,DMSO控件(7.864±0.891纳克/毫克,)。相比之下,公司吸入组肝脏显示降低MPO活性(3.738±1.203纳克/毫克),与集团受到PI3 K抑制剂治疗后吸入(9.964±3.099,)。因此,PI3 K / GSK3 Akt-dependentβ磷酸化,治疗的目标公司,作为自律的肝内稳态机制来限制过度I / R-induced组织损伤。

3.4。GSK3 CO-Mediated抑制通过PI3 K / AKT信号调节LPS-Mediated炎症反应在体外

先前的报道表明LPS刺激单核细胞可能导致Ser9 GSK3磷酸化β在PI3 K / Akt-dependent途径(27),这种途径会使TLRs-dependent炎症反应。调查我们的细胞机制在活的有机体内结果,我们分析是否相互关联PI3 K / Akt通路的激活可以通过GSK3 TLR4-dependent调节炎症反应β抑制在体外。首次使用PI3 K LPS-stimulated巨噬细胞抑制剂(LY294002),然后处理有限公司释放分子(CORM2)。免疫印迹分析显示治疗CORM2大幅度增加LPS-induced一种蛋白激酶的磷酸化,GSK3β,其下游目标,营地的反应元件结合蛋白(分子)。然而,预处理PI3 K GSK3抑制剂(LY294002)抑制磷酸化β一种蛋白激酶,在分子LPS-stimulated巨噬细胞处理CORM2(图4(一))。此外,GSK3β失活的CORM2显著降低TNF -α和增加il - 10基因表达在应对有限合伙人(图4 (b))。CORM2 TNF -的调节效应α和il - 10表达被LY294002抑制。这些结果说明CO-induced GSK3β失活是由PI3 K / Akt介导的信号通路,从而调节TLR4-driven炎症反应。

3.5。负调节GSK3活动影响NF -的关联κB p65与CBP分子,会调节il - 10的生产

我们下一个试图验证GSK3 CORM2-induced磷酸化的细胞机制β导致的upregulation抗炎细胞因子il - 10。先前的研究已经发现,分子GSK3的目标β作为重要的转录因子调节单核细胞il - 10生产(28]。GSK3β会调节分子的激活和dna结合活性(28]。GSK3β增加了NF -有约束力κB p65共激活剂的CREB-binding蛋白质(CBP),导致促炎基因活化,对分子的绑定CBP相竞争,后者调节il - 10表达(27]。

我们试图确定是否GSK3βCORM2失活的影响和NF -分子的能力κB p65与CBP联系起来。如数据所示4(一)和4 (b)LPS-stimulated生264.7细胞增加了p65协会与CBP相对于如果控制细胞。然而,LPS-stimulated细胞使用CORM2显示相当大的减少与CBP(图p65协会4 (c)的绑定),而分子CBP强有力地增强(图4 (d)),与GSK3一致β抑制。

4所示。讨论

在当前的研究中,我们确定GSK3β抗炎作用的通路作为小说的治疗目标公司的肝脏I / R损伤模型。GSK3的β途径曾被确认为一种重要的炎症调控的目标。GSK3β是一个proline-directed对丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化的底物,包括糖原合成酶(GS)以及许多细胞内信号通路包括SMAD3成分,βNOTCH2,连环蛋白分子,和其他人29日- - - - - -31日]。GSK3。差别最近的研究表明,对这些β会调节炎症反应和保护从内毒素休克小鼠26]。在这个模型中,GSK3β抑制与增加cAMP-response元素绑定(分子)蛋白DNA结合活性,导致增加生产的抗炎细胞因子il - 10和减少NF -κB-dependent生产炎性基因(26]。最近的研究表明,抑制GSK3β通过il - 10改善肝脏I / R损伤介导的免疫调节机制(12]。在心肌梗死,GSK3抑制与药理抑制剂已被证明具有保护作用,可能与抑制线粒体渗透性转换孔开放的10]。

一氧化碳(CO),这可以通过吸入或药理应用交付与球茎,继续展示承诺作为抗炎治疗在几个器官I / R损伤的模型。例如,吸入有限公司授予在啮齿类动物肺组织保护I / R损伤,减少细胞凋亡的标志就是明证,取决于MKK3 / p38 MAPK通路的激活(8,9]。额外CO-mediated保护机制在肺I / R包括脱抑制纤溶的促炎因子Egr-1差别轴和对这些32]。此外,一些研究表明,预处理与公司捐助化合物可以改善肺transplant-associated I / R损伤与肝HSP70表达增加(33),会导致炎症反应的抑制通过downregulation MEK / ERK1/2信号通路(7]。

在动物模型中,公司已被证明能够防止肿瘤坏死因子引起的急性肝损伤α挑战(6),可提供抗炎的保护肝脏I / R损伤模型(7,17,34]。公司保留肝脏功能体外灌注在一个孤立的肝脏受到冷缺血损伤模型,在一定程度上通过上调p38 MAPK通路(34]。公司已被证明能够防止在正交的I / R损伤大鼠肝移植的表达下调炎性介质,包括肿瘤坏死因子α和伊诺表达(17]。此外,公司所提供的保护,在这个模型中也伴随着STAT1的调制/ STAT3和MEK / ERK1/2抑制信号通路(7]。

ROS已被证明参与炎症反应的counter-regulation有限合伙人通过调制治疗巨噬细胞il - 10的生产(23]。另外,公司可以采取行动通过抑制细胞色素c氧化酶导致的低水平的活性氧(ROS),间接自适应信号通路(35]。我们的数据表明,GSK3有限公司使其失去活性β通过一个机制,包括增加ROS-induced Akt磷酸化。这些结果提供的证据表明,有限的保护作用是通过氧化还原机制介导的激活可导致自适应路径。

phosphatidylinositol-3-kinase (PI3 K) / Akt通路代表另一个多功能信号通路,促进细胞在不利条件下生存。先前的研究已经涉及PI3 K / Akt通路cytoprotective效应的有限公司为例,肺动脉内皮细胞缺氧/复氧期间,公司治疗防止细胞凋亡通过上调p38 MAPK和PI3 K / Akt-dependent STAT3通路。公司所提供的保护,在心脏I / R损伤模型在活的有机体内也被证明是依赖p38 MAPK的激活和PI3 K / Akt通路。

PI3 K / Akt通路已被确定为一个重要的监管机构GSK3信号。GSK3 PI3 K / Akt-dependent抑制β单核细胞的活动调节TLR-dependent激活炎症反应(13,14]。PI3 K / Akt通路的激活导致GSK3 Ser9依赖的磷酸化β信号通路,抑制NF -κB核易位期间被证明有助于心脏保护心肌I / R损伤(11]。符合这些观察,我们的在活的有机体内数据表明,公司激活GSK3 PI3 K / Akt信号促进β通过抑制磷酸化在Ser9肝脏I / R损伤。此外,我们表明,这个途径的激活疗法是一个至关重要的中介公司所提供的保护,对肝脏损伤和炎症在I / R损伤的老鼠。

GSK3β可以调节不同TLR4-dependent信号导致调制的反/促炎细胞因子的平衡。LPS刺激单核细胞已被证明导致Ser9 GSK3的磷酸化β在PI3 K / Akt-dependent途径(26),会使TLRs-dependent炎症反应。肝热缺血和再灌注(I / R)损伤和炎症大多TLR4-dependent,而TLR4似乎边际作用早期肝脏炎症反应(36]。GSK3β抑制与hepatoprotection通过增强抗炎细胞因子il - 10的表达。GSK3一致,我们的结果表明,β失活有限公司结果在巨噬细胞il - 10 upregulation通过增强的机制涉及分子核co-activator CBP的绑定,领导和绑定的抑制NF -κB核共激活剂p65 CBP。

总之,我们的结果建立一个信号通路,公司可以给予抗炎保护肝脏:公司激活PI3 K / Akt GSK3抑制的结果β通过Ser9磷酸化的差别导致了对这些TLR4-dependent促炎细胞因子,il - 10的upregulation。后者的效果是通过激活介导的分子和破坏p65 / CBP交互。我们的结果进一步验证有限公司作为药理cytoprotective剂的使用对肝脏I / R损伤和识别GSK3β作为公司的主要治疗目标行动在肝脏。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究支持韩国研究基金会由韩国政府(MOEHRD brl - 2009 - 0087350)和生物和医学技术发展计划的国家研究基金会(NRF)由科技部资助,ICT和未来规划(2012 m3a9c3048687)。

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