文摘
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一个独立的心血管风险因素(CV)疾病,如动脉高血压、心力衰竭、中风。基于人类研究、交感神经激活炎症和氧化应激反应被认为OSA-related心血管疾病的病理生理学中扮演主要的角色。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的动物模型表明,内皮功能障碍,血管重塑,系统性和肺动脉高血压和心力衰竭可以开发针对慢性间歇性低氧(CIH)。可用的动物数据明显的氧化应激中扮演重要角色的发展这些简历阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的表现。据推测,氧化应激是由于NADPH氧化酶的活化氧自由基和其他生产履历系统中的酶就是明证基因敲除小鼠和药理干预措施的数据。希望OSA-related心血管疾病的动物模型将继续导致潜在的病理生理学的深入了解和发展会促进心血管治疗方法除了传统的CPAP疗法。
1。介绍
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一个非常普遍的睡眠呼吸障碍出现打鼾的临床特征,目睹了夜间呼吸暂停,日间极度嗜睡。它是由重复的崩溃在睡眠期间上呼吸道狭窄的主要诱发因素是肥胖(1]。大规模流行病学研究已经证明,未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一个独立的心血管风险因素(简历)。在他人,严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(即。,with an apnea-hypopnea-index (AHI) exceeding 30 per hour of sleep) can contribute to the emergence of arterial hypertension, heart failure, stroke, and pulmonary hypertension [2- - - - - -4]。此外,原本健康的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人已经可以显示更微妙的简历改变内皮功能障碍和血管重塑等(5,6]。
阻塞性睡眠呼吸暂停患者获得的数据的基础上,目前认为交感激活,炎症和氧化应激中扮演主要的角色OSA-related心血管疾病的病理生理学(7- - - - - -10]。然而,由于各种原因,可能进行进一步的人类阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管疾病之间的关系的研究是有限的。首先,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者通常表现为混杂因素增加本身心血管危险因素如肥胖、伴随的代谢疾病,吸烟。第二,简历阻塞性睡眠呼吸暂停患者的疾病通常需要多年发展以临床诊断。第三,很难在这些患者中执行更侵入性实验过程。
这些缺点可能克服利用动物模型的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。在大多数动物研究,只有周期性的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的缺氧特点是模拟模式(11)(图1)。为此,动物被安置在一个室和周期性暴露normoxia /缺氧或房间空气中计算机控制的方式。
根据动物种类,类型的刺激,和技术方法,有许多动物模型中描述的文学。持续时间(从30秒到30分钟)的低氧暴露一般变化间接事件的频率(2 - 120 /小时)(12- - - - - -21),而这个问题可能导致差异的文献。然而,标准的动物模型是由慢性间歇性暴露啮齿动物6 - 10%的供给最低点30秒到1分钟导致约60%至80%的氧合血红蛋白饱和度下降(图1)。
应该认识到,上述实验条件主要是模仿严重形式的人类睡眠呼吸暂停与AHI > 30 /小时。此外,一些人类阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的特点不突出这实验模型。例如,模型未能重现上呼吸道阻塞,胸廓内的压力波动,微觉醒,血碳酸过多症。另一方面,复制一个临床阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的特点暴露在周期性缺氧相关似乎是为了诱导病理生理变化类似于临床表现的患者患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。因此,动物遭受CIH开发3 - 5周后病理变化类似发现阻塞性睡眠呼吸暂停患者的内皮功能障碍等动脉粥样硬化,动脉高血压、肺动脉高血压和心力衰竭。不管这些考虑,其他更复杂的模型也被开发出来,而且反映了nonhypoxic刺激与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,可能因此给一个更现实的人类疾病的图片(22,23]。
在本文中,我们将探讨阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的动物模型,为更深入地理解各自贡献的简历阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的后果。在这个框架中,我们将关注氧化应激作为最相关的中介发病的机制。慢性间歇性低氧暴露诱发组织脱氧后迅速的组织再氧化导致活性氧的形成。
几个ROS-generating系统在文献中描述包括NADPH氧化酶(NOX)、黄嘌呤氧化酶,线粒体链和非耦合一氧化氮合酶(NOS)。也许,氮氧化物是最重要的酶在CIH的设置将在以下部分中讨论。ROS的有害影响的简历系统主要是对非特定的生物化合物的氧化(DNA、蛋白质、脂质等)和特定信号通路(即调制。氧化还原信号)。此外,ROS可能激活交感神经系统,增强炎症过程因此充当主监管机构OSA-associated心血管疾病的发病机制。
2。内皮功能障碍
健康,不吸烟已被证明患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者内皮功能障碍,也就是说,减少endothelial-dependent血管舒张,这可能是通过有效的缓解持续正压通气(CPAP)治疗6,24]。动物研究清楚地表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的内皮功能障碍特点是增加氧化应激的结果与一氧化氮(NO)的生物利用度。
的老鼠表现出慢性间歇性低氧(CIH)降低血管舒张反应没有解放者的注入乙酰胆碱和减少血管收缩后没有合酶抑制(25]。此外,治疗CIH-exposed老鼠与超氧化物歧化酶(SOD)模仿tempol恢复血管反应性(26]。的调查在体外vasoreactivity孤立的冠状动脉和脑动脉从老鼠发现,氮氧化物的激活可能是负责内皮功能障碍的发生,以应对慢性间歇性低氧(27]。
类似的研究结果报道刘et al。28)描述在CIH大鼠勃起功能障碍由于ROS增加生产。在这个模型中,氮氧化物被激活,NOS活性受损,活性氧产量增加。此外,对待动物与apocynin(选择性氧化氮抑制剂)规范化氮氧化物和NOS活动和恢复勃起功能。最近的临床和实验数据表明,黄嘌呤oxidase-dependent ROS也生产诱发肌肉骨骼动脉内皮功能障碍(29日,30.)和别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的逆转这一现象。
3所示。动脉粥样硬化
内皮功能障碍是动脉粥样硬化的前驱病变。因此,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人显示增加颈总artery-intima媒体厚度与匹配控制相比没有睡眠呼吸紊乱(5]。此外,CPAP疗法导致减少的无创性动脉硬化的标志(31日]。动物研究支持这一概念,增强动脉粥样硬化发生在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是由于增加血管炎症氧化应激和脂质过氧化反应。
在这种背景下,小鼠暴露于间歇性缺氧表现出增加白细胞粘附在皮质小静脉的微循环(32]。另一项研究中报道的通量增加白细胞滚动,滚动白细胞的数量和结肠粘附白细胞数量小静脉3小时后复发性阻塞性呼吸暂停在老鼠33]。值得注意的是,ROS可能通过诱导NF -作为促炎的诱因κB和随后的表达促炎细胞因子如白细胞介素- 6、肿瘤坏死因子α和c反应蛋白(34]。
此外,他们可能会通过增加脂质过氧化起到proatherogenic作用如阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的老鼠模型所示(35]。根据这些假设,在老鼠身上取得直接证据CIH导致动脉粥样硬化病变的形成。慢性间歇性低氧暴露在12周诱导动脉粥样硬化斑块的发展,但伴随的高胆固醇的饮食是必要的效果发生(36]。
4所示。动脉高血压
动脉高血压是最常见的心血管并发症的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,AHI之间有显著的剂量依赖关系和发展动脉高血压的优势比37]。动物研究表明,各种血管活性的中介系统可能负责CIH的加压的效果,这主要是通过增加介导的颈动脉化学反射函数。
在一系列的实验中,Flechter等人是最早的交感神经系统在这种情况下的重要性。他们证明了手术去神经外周化学感受器预防动脉血压的增加对CIH的回应。肾上腺demedullation和化学去神经外周交感神经系统的6-hydroxy多巴胺也阻止了血压的增加(38,39]。
颈动脉化学反射敏感引起的CIH也可能由于氮氧化物angiotensin-II-induced激活ROS的后续生产。慢性间歇性低氧大鼠慢性接触导致的血浆肾素活性,药理抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统变弱CIH-induced动脉高血压(40]。可以观察到类似的效果在抗坏血酸(一种抗氧化剂维生素(41]),tempol [42],apocynin [43]。
最后,我们实验室的数据显示,氮氧化物淘汰赛块动脉高血压的发展应对慢性间歇性低氧(44]。更直接的证据,氮氧化物的基因转录子单元被发现在颈动脉体以响应调节慢性间歇性低氧(45]。
当前的概念是,CIH激活HIF-1α从而提高NOX2转录和活性氧的生产(46]。另一方面,它减少HIF-2α端依赖SOD活性,从而导致减少清除ROS (47]。重要的是,在颈动脉体形成的活性氧可能产生加压效果增强中枢交感神经活动(48]。
Endothelin-1是另一个作用于血管的中介强烈调节在颈动脉体CIH和受体拮抗由应用波生坦废除chemosensitization异常(49,50]。依照这些发现,其他组织发现,内皮素受体拮抗剂的系统性管理工作期间大鼠或小鼠可以防止血压的增加慢性间歇性低氧(51,52]。
与血管紧张素和endothelin-1,没有抑制颈动脉体化学敏感性[53]。老鼠暴露少CIH表达神经元没有合酶(54),刺激生产的精氨酸恢复颈动脉体化学敏感性[53]因此暗示受损生物利用度不可能负责CIH下颈动脉化学反射敏感性增强。
应该提到OSA-associated动脉高血压可能的结果不仅从增加颈动脉化学反射也从减少压力感受器活动。最后,本地代理流程在外围血管中讨论部分2(即。,reduced NO bioavailability) may play significant roles.
5。肺动脉高压
20 - 30%的治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者患有肺动脉高血压。首先想到的,这种现象是局限于肺部疾病如慢性阻塞性肺病患者,但现在普遍认为阻塞性睡眠呼吸暂停综合症本身可导致肺动脉高压(55]。OSA-associated简历发病率的最新的,这方面没有那么广泛调查在动物模型。histomorphometric的一项研究表明,小鼠暴露于CIH发展特征等肺动脉高压的肺动脉压力升高,右心室肥大,muscularization肺小动脉(56]。非常相似的观察后来由另一组(13]。此外,它表明,氮氧化物基因敲除小鼠是防止CIH-associated肺动脉高压的发展57]。最近的一项研究表明,肺血管扩张性能力受损相关慢性间歇性低氧的条件下,这是增加血管过氧化物阴离子生产(58]。因此,相同的致病的机制已提出了急性缺氧性肺血管收缩(59)可能是手术OSA-associated肺动脉高压。
6。心脏衰竭
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人也患慢性心脏衰竭的发展。这可能是由于OSA-related动脉高血压、冠状动脉疾病,呼吸的直接负性肌力作用对一个堵塞上呼吸道(60]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的实验模型支持的观念CIH消极地影响左心室(LV)功能,心肌损伤的氧化应激是一个重要的中介。
接触狗CIH病毒诱发LV肥大和射血分数下降61年]。实验CIH大鼠或小鼠导致心肌重塑与肌细胞肥大和间质纤维化最终导致LV功能障碍(62年,63年]。此外,这些研究表明,增加心肌氧化应激中起着重要作用。陈等人。观察到一个重要的逆关系LV功能和心肌脂质过氧化物含量(62年]。此外,心肌氧化氮亚基表达增加,以应对慢性间歇性低氧(64年,65年],氮氧化物淘汰赛老鼠显然是防止LV功能障碍的发展应对慢性间歇性低氧(63年]。最后,与别嘌呤醇治疗的老鼠明显减弱心肌变化引起的慢性间歇性低氧(66年]。活性氧诱导LV功能障碍的确切机制尚不可知,但它在很大程度上是认为氧化应激引起的细胞毒性组织损伤脂质过氧化增加,蛋白质氧化,并以这种方式直接DNA损伤导致细胞凋亡,坏死,异常组织修复过程。
7所示。结论
在本文中,我们简要总结知识的当前状态OSA-related心血管疾病的病理生理学基础研究提供动物模型进行阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。几乎完整的心血管疾病临床表现与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症发生在人类在动物遭受CIH病毒复制。这些研究的共同结果是氧化应激增加,大部分来源于一个激活的氮氧化物,似乎扮演着一个关键角色,OSA-associated心血管疾病(图的发展2)。
预计,动物研究将继续增强我们的理解OSA-related心血管疾病的发病机理为例通过调查淘汰赛和转基因小鼠或通过执行选择性药理干预措施。这样,基本的分子途径阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管疾病可能识别和新的心血管治疗方案可能会出现较大比例的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人无法忍受CPAP疗法。
缩写
| 你好: | Apnea-hypopneaindex |
| CIH: | 慢性间歇性缺氧 |
| CPAP: | 持续气道正压 |
| 简历: | 心血管 |
| LV: | 左心室 |
| 没有: | 一氧化氮 |
| 号: | 一氧化氮合酶 |
| 氮: | NADPH氧化酶 |
| 阻塞性睡眠呼吸暂停综合症: | 阻塞性睡眠呼吸暂停 |
| ROS: | 活性氧 |
| SOD: | 超氧化物歧化酶。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。