文摘
蛋白质的代谢调节金属也必须扮演一个角色在调节金属的氧化还原活性。金属固有的大量的生物过程和蛋白质调节这些活动也相当大的数量。这些蛋白质发挥作用的各种生理过程包括直接和间接地在多种疾病过程。同样,它可能是治疗有利于药物改变这些金属含蛋白质的活动影响疾病过程。本文将向读者介绍一些重要的蛋白质在两种金属代谢和氧化应激,重点是大脑。潜在的药物目标将被考虑。
1。介绍
在许多方面,金属有不当坏名声。他们被卷入任何数量的疾病过程(例如,铅中毒,汞中毒,威尔逊氏病)。然而,金属离子不只是进入大脑,开始通过氧化应激和其他机制造成了损害。各种各样的蛋白质参与金属代谢和氧化反应的调节。许多这些蛋白质发挥主要作用的活动,调节特定金属似乎是蛋白质的主要目的。然而其他蛋白质,似乎二级或更巧合的作用。参与蛋白质的数量是很大的,许多参与铁或铜代谢的氧化还原活性的金属。本文将提供大量的蛋白质参与的调查金属诱导氧化应激,重点是大脑。它肯定不是一个详尽的清单,也没有一个详尽的审查。相反,它的目的是给那些有兴趣金属代谢,但它可能不是他们的主要研究兴趣,在该地区的一些背景知识。 While the brain is the organ of focus, other organs may be mentioned to provide insight into the function of a molecule, but will not be the primary target of discussion. Because this is meant as a tutorial and not an exhaustive review, references are provided at the end of each section to allow the reader to pursue a more in-depth pursuit of the topic as they so desire.
2。白蛋白
白蛋白蛋白质存在于血液和最大的数量是最广为人知的作用在调节血液的渗透压。白蛋白也包含多种药物的结合位点,脂肪酸,胆红素和金属。物质与白蛋白结合的程度取决于各种化学特性包括电荷,大小和化合物的溶解度问题以及白蛋白分子的氧化还原状态。白蛋白是由肝脏合成白蛋白分泌受损的健康产生重大影响。此外,疾病,影响蛋白的氧化还原状态可以对健康产生重大影响;肾功能衰竭和糖尿病尤其值得注意在这方面,改变金属结合蛋白的能力。各种绑定网站上可用的白蛋白分子组成的三大领域和一个小领域,和两个子域被发现在每个较大的领域。分子也包含35个半胱氨酸残基大部分参与分子内二硫键但是剩下的半胱氨酸可以作为潜在的金属结合位点。
各种金属受白蛋白,其中包括铝、镉、钙、钴、铜、镁、锰、汞、镍、钾、钠、锌。绑定这些金属可以发生在白蛋白或自由巯基的氨基酸组。
因为它的大小和无处不在的自然,白蛋白是活性氧的目标,可能是一个重要的氧化应激系统缓冲区。虽然不是通常糖化白蛋白可以从长期暴露的葡萄糖糖化。这可能发生在糖尿病、糖化白蛋白的比例可以达到30%。糖化白蛋白会干扰其金属和其他物质结合的能力。
当氧化或糖化白蛋白的结构变化通常导致大多数物质的贫穷的绑定。贫穷绑定的金属可能是这些结构性变化的结果说明了钴的释放从白蛋白在缺血和再灌注变化在心肌梗塞。事实上从白蛋白钴的释放存储是心肌梗死的标志。减少金属绑定当然意味着更多的自由可以产生氧化应激和其他生理效应。
药理操纵白蛋白改善氧化应激反应会是困难的。保险的供给其他循环拾荒者可能是最有效的方法,确保白蛋白执行其生理作用。裁剪复合保护白蛋白免受氧化应激可能是可能的,但你不希望的方式会改变白蛋白的作用。更多信息见Oettl和2007年斯陶贝尔1]和Turell et al . 2009 [2]。
3所示。淀粉样前体蛋白
淀粉样前体蛋白(APP)具有相当知名度的角色在阿尔茨海默病(AD)和其他形式的痴呆。然而,应用在痴呆中所起的作用是由于蛋白质乳沟和错误折叠和不是一个固有财产的应用。事实上应用扮演着许多重要的角色在正常神经功能和各种金属影响其活动。
应用和中蛋白被发现在整个动物王国,结构相当保守。应用基因发现,在人类21号染色体的长臂上,被3分泌酶处理后的长度范围从365到770个氨基酸。异常分泌酶乳沟,脂筏的存在,可能导致淀粉的积累中看到广告。
应用程序在不同的组织中发挥作用(例如,连接和胚胎),但在大脑中最深入研究。其跨膜结构使得它扮演重要的角色在细胞和突触粘附可引导神经生长。应用是调节突触发生期间,如在发展和神经组织的修复。应用程序的功能可能扩展到普通突触的形成,如在记忆形成。然而,确切的函数,应用在这些角色取决于应用的确切形式APP-alpha扮演prosynaptic角色和APP-beta发挥作用在突触修剪,甚至神经细胞凋亡。
应用金属代谢中也扮演了重要的角色,特别是铜、铁和锌。应用程序可能铜射流从细胞中发挥着至关重要的作用。的证据来自于铜的存在结合位点上应用,应用基因敲除小鼠显示细胞内铜水平升高。超表达的应用导致细胞中铜含量降低。应用铁监管的角色提出的结合位点,过度的应用降低了细胞内的铁含量。类似的证据表明,应用在锌的去除过程中发挥作用的细胞内环境。
一些证据表明破坏金属的新陈代谢,尤其是铜和铁、β-淀粉样蛋白(Ab)形成起着重要的作用。铜可能发挥直接作用在Ab在淀粉样斑块形成和积累,然而神经组织可能受到细胞内铜的赤字。此外,铁和铜的形成可能发挥作用在ROS增加神经压力,这可能会进一步加剧了散度的应用淀粉样斑块的形成。锌也可能发挥作用,在铁代谢中断应用程序的作用,但目前还不清楚如果这是主要或次要的生成广告。在任何情况下,金属显然在广告中扮演一个角色,但这个角色的确切性质还不清楚。
药理方面的目标应用前景的金属结合位点来操纵各种金属和角色的活动他们可能随后在一代的广告。一些研究人员探索螯合剂的使用改变广告的进步。铜/锌螯合剂氯碘羟喹已显示出一些有前途的积极成果的标志广告。补充各种抗氧化剂也一直在尝试,广告标记非常不同的结果。也许是一个更有前途的方法,不涉及金属的使用,而是抑制BACE1酶负责Ab的形成。几个实验室正在研究锂作为一个潜在的代理来改变应用程序的新陈代谢。为进一步阅读参考Finefrock et al ., 20033)和梅纳德et al ., 20054]和郑古,2011 (5]。
4所示。Atx-1 Atox1 /铜伴侣蛋白肽
Atox1是一种铜运输蛋白,或铜伴侣。它从一个细胞内铜位置移动到另一个地方,通常copper-ATPase。因为它结合免费铜,起到抗氧化作用。这种蛋白质可能改变其他金属结合蛋白的活动,特别是那些涉及锌代谢。并不是所有的铜陪伴是等价的;一些参与铜运输到线粒体,别人超氧化物歧化酶或铜atp酶。相对较少的探索如何操纵这些多肽药物已经完成。如果能够设计出一些方法来增加这些物质可能有用的合成铜过剩的疾病。
读者可以获得更多的信息从这些作者:郭et al ., 20076];哈里斯20017];Lutsenko et al . 20038];摩尔et al . 20029]。
5。钙/阳离子/离子通道
多数细胞膜中的离子通道调节金属离子的流动。这包括钠、钾和钙在不同的配体和电压激活配置,可以直接向内或向外的离子流。一般来说,钙通道可分为高压类型(L N, P / Q, R)和低电压型(T)各有自己的电生理和药理特性。也含有钙通道在调节细胞内的肌浆网商店和Ca频道也在线粒体膜。锌和镁离子扮演重要角色在调节受体的构象状态和渠道;然而,他们穿越细胞膜通过离子通道和无显著作用保持休息或动作电位同样的钠和钾。
这将是令人惊讶的如果没有氧化应激影响离子通道的功能在某种程度上,然而,这似乎是小调查。重金属和其他外源性金属,发挥他们的毒性作用通过氧化应激和似乎合乎逻辑的细胞结构,调节离子或金属运输可能会影响流动。金属也产生一些毒性作用与生理上重要的阳离子,特别是钙。L型钙通道是被老2 +和英航2 +。三价阳离子的钆也是一个有效的L型钙通道阻滞剂,尽管它的行动不同于L的二价阳离子阻滞剂频道。有一个潜在的其他三价离子改变钙通道的活性。几重(如汞和铅)金属出现阻止细胞膜钙通道。
有毒金属可能改变钙稳态的构象结构通过改变泵、酶结合蛋白和钙质流动渠道。通常,这将导致提升自由细胞内钙含量可能产生谷胱甘肽,谷胱甘肽的耗竭下游最终诱导的DNA损伤和细胞死亡。离子通道发挥重要作用在金属和毫无疑问的响应由氧化应激的影响,这些蛋白质的作用在调节大脑氧化应激的反应是间接的。钙通道的药理学已进行了广泛的探讨。然而,操纵的钙通道,防止氧化应激后接触金属很少有调查和可能的治疗潜力。看到Florea和Busselberg, 200910];Malasics et al ., 201012];希姆斯和Zamponi, 201211]。
6。血浆铜蓝蛋白
血浆铜蓝蛋白(Cp)是一个大型的血液蛋白质由肝脏合成与运输铜的主要作用。在大脑中,Cp必将星形神经胶质细胞膜或内质网glycosylphosphatidylinositol (GPI),尽管Cp的膜结合形式的确切功能尚不清楚。其他血液蛋白质(白蛋白)也运输铜,但在少量。血浆铜蓝蛋白也是一个铁氧化酶将二价铁转化为三价铁。如果一种疾病过程(如肝衰竭)降低了血浆铜蓝蛋白的生产,自由会增加铜和铜介导的氧化应激增强。铁介导的氧化应激也会增加,因为铁氧化速率降低。血浆铜蓝蛋白发挥特定作用在机体免疫反应的活性氧作为自由基清除剂和拥有谷胱甘肽,谷胱甘肽过氧化物酶,和一氧化氮(NO)氧化酶/ s-nitrosating活动。然而,有证据表明,在氧化应激条件下,血浆铜蓝蛋白可能会进一步诱发氧化应激的方式类似于一个正反馈机制。当这种蛋白质暴露ROS,结合铜的能力降低,释放出自由的铜,产生进一步的氧化应激。看到- et al ., 201013)和Shukla et al ., 200614]。
7所示。过氧化氢酶
过氧化氢酶是一种含卟啉血红素蛋白,迅速分解过氧化氢水和氧气。这是发现在过氧物酶体最丰富。重要的金属氧化应激的作用,许多金属阳离子可以与酶结合,抑制其活性。这可能包括管理体内金属,而且金属脱离了组织损伤。清除过氧化氢酶的氧化还原循环会间接增加氧化应激这加剧了金属的存在,可能会增加活性氧的生产。金属的绑定过氧化氢酶共价,限制任何治疗中使用金属改变这种酶的活性。也许使用过氧化氢酶作为新药的模型将会是一个更好的方法。这是广泛审查由金和帕特尔,200915]。
8。铜转运体1
铜转运体1 (Ctr1)具有高度的亲和力铜和铜用于运输到细胞内部。Ctr1不是唯一的机制。DMT1传输铜,但有一个更大的亲和力铁。重要的是,铜Ctr1传输1 +从铜,转换2 +膜结合还原酶。铜似乎Ctr1传输1 +进细胞内,当离子与高亲和力结合网站导致构象变化和产生的孔隙,使铜1 +脱离分子进入细胞。运输不是ATP依赖。和许多金属调节蛋白一样,Ctr1的结构高度保守的跨物种从酵母到人类。在高水平表达在小肠,它负责运送饮食铜为肠道细胞进一步分发给其他组织。这也是在肝脏和肾脏中表达高水平。这不是在大脑中高度表达,在脉络丛可能包含更大的比例。低水平的表达在大脑中不应该作为一个迹象表明,铜代谢在大脑中一些不重要的神经病理(阿尔茨海默氏症、海绵状脑病)与铜代谢紊乱有关。Ctr1在铜代谢的作用尚未完全阐明;除了运输到细胞内,它似乎也扮演一个角色在细胞内多孔金属的划分。药物目标可能包括物质与高亲和力结合网站,防止构象变化,或阻止Ctr1分子形成的孔隙。 All of these approaches would be useful in treating either disorders of copper excess or copper poisoning. For more information on this topic see Eisses and Kaplan, 2005 [16];李et al ., 200117];鼻子et al ., 200618];夏普,200319]。
9。铜运输腺苷三磷酸酶
铜运输ATPases7a和7 b,各自产品的所谓Menke和威尔逊的疾病基因,负责铜跨细胞膜的运输。密切彼此类似,他们有一个关键的重要的区别,他们泵铜的方向。ATPase7a水泵铜在一个向外的方向,把铜从内部。ATPase7b水泵铜从细胞外空间内部。
ATPase7a有大量重金属绑定域包含六个半胱氨酸集群。目前尚不清楚这一领域的功能是什么。两个atp酶在细胞的高尔基体区域,他们似乎在铜的运动中发挥作用的内部细胞结构。atp酶存在于所有的组织,但肝脏含有比其他组织更大的数量。ATPase7a脉络丛的强烈表达。
这两种转运蛋白的主要作用是在保持铜发挥自己的作用,一个强大的自由基,生产商做损害。药理操纵这两个蛋白包括抑制功能,尽管会有小的治疗价值在这样一个回旋余地。深入的评论看到哈里斯,200020.];拉封丹、美世200721];Prohaska Gybina, 200422];Solioz et al ., 199423]。
10。二价金属转运蛋白/ NRAMP
二价金属转运蛋白1 (DMT-1)的名称(也称二价阳离子转运体1 (DCT1)和自然抵抗巨噬细胞相关蛋白2 (NRAMP2))被发现在所有细胞研究和跨物种是高度保守的。这是一个相当大的蛋白质与12个跨膜域约66 kDa。基因位于人类染色体12。已报告表达的变化。
DMT1能够运送各种各样的二价金属(Cd, Co、铜、铁、锰、镍、铅、锌)但它在铁代谢中的作用是最密切检查。DMT1传输亚铁十二指肠的细胞通过细胞色素B (dCytb)或endosomal转铁蛋白,尽管自由铁的吸收也被报道。当地的重要和次要subcelluar pH值的变化可能在铁运输的方式和DMT1可能也是一个质子同向转运。DMT1还铁运输到线粒体基质。DMT1水平变化似乎反映出铁含量的变化和对铁的需求。其他因素可能在调控中发挥作用DMT1水平和位置的细胞,但它们缺乏研究。DMT在所有组织,发现在某种程度上与确切的细胞位置依赖于空间的铁吸收。在大脑中,它存在于神经元,神经胶细胞、毛细血管内皮细胞。
DMT1可能在疾病中的作用还不清楚。在缺铁DMT1调节肠道和肝脏,但下调在铁负荷。突变可鼠标和贝尔格莱德的DMT1老鼠产生低/小红细胞的贫血。淘汰赛DMT1基因产生的动物死于贫血。
DMT1一直与其他金属的运输,包括镉、铜、锰、镍、锌以及与这些金属相关的神经退行性疾病。铁积累被认为在老年痴呆症患者的大脑,帕金森病和亨廷顿氏病。然而,证据表明DMT1这些障碍的障碍是缺乏。多余的铁积累在大脑缺血性事件后一直与区域氧化应激。有人建议,药理学的封锁DMT1可能有助于防止铁的吸收在缺血的实例。看到安德鲁斯,200224];Mims Prchal, 200525];moo和摩根,200426为更多的细节。
11。铁蛋白
铁蛋白是一种大型的球状蛋白参与细胞内铁储存。是典型的蛋白质参与金属监管、铁蛋白是高度保守的跨物种,发现在所有的组织类型。每个铁蛋白分子可以存储大约4500铁原子,在铁的形式。细胞内的铁蛋白分子是由重型(H)和光线(L)子单元与H亚基作为一种抗氧化剂铁氧化酶,它吸收铁。L亚基铁储存扮演着更重要的角色。H L子单元的比例随组织的类型和各种压力和病理条件。炎症标记物如tnf、il - 1β,il - 6和il - 1α转变重的比率和轻子单元的重子单元,从而增加铁的铁蛋白分子可以存储或者他们可能只是增加铁蛋白的分泌。目前还不清楚这可能的益处。它可能减少铁的流体形成自由基或消除一个潜在入侵微生物的铁来源。H比L可能被证明是一个重要的指标压力源的类型,或者作为一种重要的生物标志物。 Serum ferritin has been studied as a marker for inflammatory processed, such as cardiovascular disease. Composed of L subunits, serum ferritin does correlate with a variety of other inflammatory markers and is elevated in inflammatory disease. However, its ultimate utility as a biomarker is clouded by its lack of specificity.
铁蛋白已被卷入一系列病态。铁蛋白已被证明是调节在动脉粥样硬化血管,暗示在脑血管疾病中的作用。目前还不清楚如果老年病是动脉粥样硬化进程的一部分,或者如果它是一个保护机制诱导动脉粥样硬化的过程。铁蛋白合成也引起缺氧和缺氧再灌注产生铁蛋白水平的变化是复杂的。都指向这个分子试图减轻自由基损伤。
有趣的是,促甲状腺素诱导铁蛋白产量。促甲状腺素不足(甲状腺机能减退)与痴呆症的疾病在某些情况下,提高铁代谢异常的可能性可能会起到促进作用。进一步讨论这个话题可以找到Balla et al ., 199227];开罗et al ., 199528];托马斯et al ., 198529日];f·m·托提和美国诉托提201130.]。
12。谷胱甘肽
谷胱甘肽(GSH)是一个三肽组成的半胱氨酸,甘氨酸和谷氨酸。是绝对有必要的长期健康的细胞,因为它是一种抗氧化剂的作用。谷胱甘肽合成的成分氨基酸gamma-glutamylcysteine合成酶和谷胱甘肽合成酶。半胱氨酸的可用性是一个决定性因素在谷胱甘肽合成,可以限制生产。谷胱甘肽是守恒的和回收的细胞,一旦氧化谷胱甘肽形式二硫化谷胱甘肽(GSSH)转换回谷胱甘肽,谷胱甘肽还原酶。在细胞内谷胱甘肽的浓度很高,接近5毫米在肝脏。除了作为一种抗氧化剂,谷胱甘肽中也扮演了重要的角色在DNA修复等多种细胞反应和酶的激活。在大脑中,谷胱甘肽生产、合成代谢,排泄,是大型和积极重要。谷胱甘肽和GSSH分泌可能发挥作用在各种受体的功能。有趣的是,神经元和星形胶质细胞参与谷胱甘肽代谢交换及其前体暗示这两个之间的协同依赖性细胞类型的最佳的氧化应激反应。
谷胱甘肽耗竭已经涉及到几乎所有的疾病状态的大脑,可能表明氧化应激在许多疾病中起着广泛的作用,当然也表明谷胱甘肽代谢的一些障碍可能会负责一些神经病理学。这当然似乎是帕金森病的理由,证据表明谷胱甘肽合成的缺陷和氧化应激增加,增加氧化应激反应在黑质。多巴胺能神经元氧化应激可能尤其敏感,因为合成多巴胺生成的氧化物种。此外,谷胱甘肽耗竭可能干扰线粒体的功能,进一步导致神经压力。进一步复杂化的照片被穆勒和同事几项研究[31日- - - - - -33]表明,左旋多巴的政府,治疗PD的主要方式之一,可能会增加氧化应激通过产生活性氧和消耗半胱氨酸的水平。需要做进一步的工作沿着这条线为任意数量的治疗药物。补充与谷胱甘肽前体被证明是有用的在一些神经病理条件。可以找到更多关于这个主题在Dringen et al ., 200034];Dringen Hirrlinger, 200335];马丁和Teismann 2009 (36];舒尔茨et al ., 200037]。
13。Hepcidin
在最广泛的意义上,hepcidin由肝脏铁调节荷尔蒙分泌,抑制小肠对铁的吸收。Hepcidin此外抑制巨噬细胞释放的铁和铁的运输穿过胎盘。Hepcidin分泌减少简单缺铁,铁等不良的饮食习惯,缺氧可能允许更多的铁被吸收,并允许红细胞生成增加。红细胞生成素已表现出抑制hepcidin合成。相反,铁过载hepcidin的分泌增加。Hepcidin似乎绑定到出口渠道运铁素的肠上皮细胞和巨噬细胞抑制铁和留住铁在这些细胞的分泌。其他细胞也可能受到影响。确切的细胞机制触发hepcidin分泌或抑制是未知的,需要探索。
Hepcidin作为84氨基酸合成最初前激素原和经历转换到60然后39个氨基酸形式最终25个氨基酸形式活跃在循环。它随着尿液排出20和22个氨基酸降解形式以同样的速度在体内产生。hepcidin结构包含β折叠和一个发夹结构,4二硫键。的结构hepcidin在哺乳动物物种是守恒的。
hepcidin铁调节的作用使它在炎症和感染一个独特的角色。脂多糖和炎性细胞因子白细胞介素- 6诱导hepcidin的生产。类型的细胞因子诱导hepcidin的生产,和那些不这样做,表明它是II型急性期炎症蛋白质。铁的合成封存在巨噬细胞被认为是一个战略剥夺入侵微生物的铁。在这方面hepcidin最初认为是抗菌肽。
hepcidin在分泌的炎症的主要原因贫血,多种疾病过程的结果。相反,低的分泌hepcidin与条件,铁过载发生(例如,beta-thalassemia和血色素沉着症)。
药理操纵hepcidin将是困难直到阐明确切的细胞调控机制。当然理论上是可以在实例管理hepcidin分泌不足负责铁过载。将会更富有成效的方法来管理促进分泌的某些类型的配体。抑制炎症分泌与贫血相关疾病过程中需要政府的一种化合物抑制hepcidin从肝脏的分泌。公司章程中可以找到更多关于hepcidin Kemna等,200838];Nemeth et al ., 200339];甘兹,200340]。
14。基质金属蛋白酶
基质金属蛋白(基质金属蛋白酶)锌含蛋白酶参与多种细胞功能包括细胞分裂、细胞死亡和细胞粘附。有近30个不同的基质金属蛋白酶,已确定和所有有共同的结构和功能特性。各种基质金属蛋白酶表达的组织没有一个MMP的是严格的标志为一个特定的组织。然而,似乎有一些优惠的表达特定的各组织基质金属蛋白酶。
基质金属蛋白酶是特别感兴趣,因为它们降低受体和细胞外基质的能力。基质金属蛋白酶与组织损伤或炎症激活参与细胞外基质的重塑组织修复。在生理上理想的结果,mmp改造细胞外基质,以反映一个愈合,促进受伤或死亡的死亡细胞,但不刺激健康细胞的凋亡。一般来说,基质金属蛋白酶促进细胞增殖和生存。
基质金属蛋白酶的活性受多种机制,包括组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs),其中有四种类型。基质金属蛋白酶是由细胞分泌的,在应对各种各样的刺激,然后激活当所谓的半胱氨酸开关由任意数量的裂解酶系统。基质金属蛋白酶是特别感兴趣的疾病,涉及细胞增殖或迁移,癌症是一个重要的病理那时在促进异常细胞基质金属蛋白酶发挥关键作用,组织入侵和血管生成。在中枢神经系统中,神经病理学的基质金属蛋白酶的作用不太明显,除了在中枢神经系统肿瘤。在中枢神经系统中,基质金属蛋白酶1、2、3和9比其他类型更常见。它还表明小胶质细胞和单核吞噬细胞是基质金属蛋白酶的比例更积极的生产者,尽管MMP-9神经元更占主导地位。
暴露的神经元和其他细胞,直接氧化压力似乎并没有改变MMP的活动。相反,各种事件导致一些改变基质金属蛋白酶的生产或TIMPs。“典型”的反应似乎是增加MMP的炎症过程的一部分,导致组织重构,既有益(伤口修复)和破坏性(转移)。氧化应激与边际产量的生产,而不是直接对MPP upregulation信号。
有证据表明,基质金属蛋白酶在阿尔茨海默病的广告可能扮演一个角色,艾滋病相关的痴呆,和任何其他神经病理学炎症发挥作用的地方。活性氧的增加似乎广告链接,虽然间接增加MMP 2和MMP 9。这可能与血脑屏障的破坏,进一步损害大脑内稳态的水平。基质金属蛋白酶的作用与艾滋病毒相关的痴呆症与炎性反应的作用。
药物目标相关的基质金属蛋白酶将相关的炎症过程,改变MMP的活动,直接抑制MMP和TIMP的激活。然而,这些方法充满了问题,因为不同的角色,基质金属蛋白酶及其监管机构在组织结构和功能。请参考以下评论关于这个主题的更多细节:Amălinei et al ., 201041];贝尔和Zlokovic 2009 (42];曹国伟Ghorpade, 200943];Michaluk Kaczmarek, 200744]。
15。金属硫蛋白
金属硫蛋白(MT)是一种半胱氨酸蛋白参与调控的丰富的锌和其他金属。这种蛋白质存在于多种形式,根据不同的物种。在哺乳动物中,太形式I, II, III, IV中发现各种各样的组织。太I和II是中枢神经系统最丰富。在中枢神经系统,发现太主要在星形胶质细胞。太I和II是室管膜细胞中还发现,软脑膜和脑的血管的内皮细胞。太III是特定于大脑而不是大量表达。太三世也展示一些特征使它不同于更主导形式的太,太I, II。除非另外注明,当谈到MT在这种背景下,我们将讨论太I和II。
太结合7二价和多达12个单价阳离子。在正常生理方面,这些都是典型的锌、铜、硒。然而,各种重要的金属毒理学家和药理学家也绑定,包括砷、镉、汞、铀和其他重型和过渡金属。
除了吸收重金属,MT在细胞信号传导中起着重要的作用。这包括锌离子的结合和释放他们生理信号,这在中枢神经系统突触信号包括锌含突触。太也参与的规定涉及锌指蛋白的转录因子。
MT表达诱导氧化应激和各种各样的其他刺激包括金属、糖皮质激素、甲状腺激素、炎性细胞因子。
太是氧化应激参与了反应。自由基,如超氧化物和氢氧自由基,氧化的半胱氨酸残基为其他细胞损伤平息他们的潜力。反过来,结合金属释放到细胞的液体。如果金属锌这可能进一步刺激生产的允许进一步氧化压力的控制。金属诱导合成进一步提升的响应要素(绝笔)的启动子区域中找到太基因。
MT表达也是诱发多种组织损伤,可能通过炎症反应。在大脑中,这包括头部受伤和脑血管意外。中枢神经系统损伤后的表达太复杂。最简单的反应可能是一个接着一个upregulation差别最初对这些。太三世与阿尔茨海默氏症有关。鉴于MT的核心作用在细胞生理及其与炎症关系将很难找到一种疾病过程中太不参与。
药物的目标太大不相同。在许多方面,各种代理目标太已经可用。这些将包括糖皮质激素糖皮质激素的反应元素(格蕾丝)太基因。同样,甲状腺激素(甲状腺响应元素:混乱关系)诱发。细胞因子可用于管理(如白细胞介素)和诱导太信号传感器和催化剂的生产通过转录(STAT)因素。我们不要忘记,金属本身改变MT表达与功能。它是合理的,金属政府可以根据利用MT诱导的属性和可取的方式改变其活动。当然是有可能的。在中枢神经系统的直接管理管理方法需要绕过血脑屏障。
实验结果与老鼠修改——或者underexpress太表明药理学方法调控的MT的表达是有用的治疗脑血管意外和头部受伤。太,太活跃药物的使用在脊髓和脑损伤尤其引人注意,因为太促进神经元发芽。可能会有一个类似的对多发性硬化症。药理操纵是否太在神经退行性疾病如阿尔茨海默病是不确定会是有益的。MT表达升高在广告,但目前还不清楚如果这是为了应对疾病过程或疾病过程的一部分。这另外困惑是因为一种MT(太III)可能是作为一个突触抑制生长因子。这需要实验确定合适的动物模型。最后,有太的理论可能性药理操纵金属中毒的实例(参见[45])。看到西方et al ., 200846为一个完整的回顾。
16。超氧化物歧化酶
超氧化物歧化酶(SOD)是一种金属酶,将超氧化物转换为少危险的氧气和过氧化氢。它是无处不在的,发现在几乎所有的生命形式。它是进化保存完好。在人类和哺乳动物中发现的三种基本形式。SOD1(也CuZnSOD)是细胞内细胞质中找到。这是一个二聚体体重32000,并使用一个铜和锌原子的结构。SOD2(也MnSOD)在线粒体和局部使用锰作为其功能的金属。这是一个四聚物的重量88000。SOD3(有时ecSOD)位于细胞外液,还使用铜和锌的金属组件。这是一个四聚物和最重的三个重量为120000。 Found in all tissues, SOD is found in particularly high concentrations in the liver, which is used as an industrial source of the enzyme.
在某种程度上,草皮可以涉及任何疾病,氧化应激是一个因素。然而,一个特定的赤字SOD1障碍已经涉及肌萎缩性脊髓侧索硬化症,mnSOD已经涉及到一些多神经病。所有的草皮亚型与缺血性损伤,特别是他们精疲力竭的缺血缺氧状态。恢复灌注时,自由基产生的速度比新草皮可以合成并导致更严重的组织损伤。治疗策略一直专注于重新SOD到缺血区域。这是特别具有挑战性的,因为杆大的尺寸,这是特别有问题的时候穿越血脑屏障。不同的方法正在试图让SOD在BBB包括脂质体与多种配体结合。更多的评论看到陈,200147];Maritim et al ., 200348];-蔡et al ., 200049];熊et al ., 200550]。
17所示。结论
蛋白质参与金属氧化应激的数量大但不令人眼花缭乱。在最广泛的意义上,这些蛋白质分为两组:那些参与铁或铜代谢,参与其他金属。铁和铜有显著的氧化还原活性,许多监管机制进化以适应这些金属的控制。当控制这些金属的氧化还原活性机制失败,然后一些疾病过程最终形成。以外的金属铁和铜可能产生氧化应激通过机制,通常,但不总是,包括绑定到一个半胱氨酸分子。药物目标丰富的在所有这些系统,但挑战将是开发配体,提高系统的功能,但没有简单地将另一组分子的氧化应激。