文摘
陈大蒜汁(年龄)是一种无臭大蒜制剂包含S-allylcysteine (SAC)作为其最丰富的化合物。大量的研究已经证明了年龄和囊的抗氧化活性在活的有机体内相关的氧化外力——不同的实验动物模型在体外用几种方法来清除活性氧或诱导氧化损伤。来自这些实验,年龄和囊的保护作用与预防或改善氧化应激有关。在这项工作中,我们回顾了不同抗氧化机制(清除自由基和prooxidant物种,诱导抗氧化酶,激活Nrf2因子,抑制prooxidant酶和螯合效应)参与年龄和囊的保护措施,从而强调他们的潜能作为治疗药物。此外,我们强调的能力囊激活Nrf2因子a主调节器的细胞氧化还原状态。在这里,我们包括原始数据显示囊的大脑皮层的激活Nrf2因素。因此,我们得出这样的结论:这些分子的治疗特性包括不同级别的细胞和分子机制。
1。介绍
大蒜(大蒜)培养和用于烹饪和药用用途,许多文化几个世纪以来[1,2]。即使在今天,大蒜是常用的在东欧和亚洲,而大蒜补充物是流行于西欧和在美国越来越受欢迎。大蒜是特别丰富的来源organosulfur化合物,负责其风味,香气,和潜在的健康益处3]。最近的研究已经证明和验证的许多药用价值归因于大蒜(4]。不同类型的商用大蒜补充物,包括大蒜粉(平板电脑),大蒜油(胶囊),和陈大蒜提取物(片剂、胶囊、液体);这些organosulfur化合物的来源提供不同的配置文件(5]。更好的知道大蒜制剂之一是陈大蒜汁(年龄),形成在大蒜老化(20个月)。在这段时间里,不稳定和高度新鲜大蒜的气味化合物转化为更稳定和更有气味的化合物(6]。
相当数量的在活的有机体内和在体外研究已经进行到目前为止为了测试年龄的抗氧化性能和它的一个最丰富的organosulfur化合物,S-allylcysteine(囊)。在这些研究中,不同的抗氧化机制已报告,比如他们的能力(1)清除活性氧(ROS)和氮(RNS)的物种;(2)提高酶和非酶的抗氧化剂水平;(3)激活Nrf2因素;或(4)抑制一些prooxidant酶(黄嘌呤氧化酶、环氧酶和NADPH氧化酶)。
鉴于囊在时代最丰富的化合物,本文将特别注意理化特性、毒性、药物动力学、组织分布,这种化合物代谢,以及不同的抗氧化机制参与其毒性的保护措施在不同的实验模型。
2。陈大蒜汁(年龄)
年龄是一个无味的产品造成长时间室温提取新鲜大蒜;高生物利用率,发挥生物活性在动物和人类身上。年龄、大蒜(15 - 20%乙醇)年龄在20个月不锈钢坦克。然后过滤提取和集中在较低的温度下6]。年龄是在干燥的形式和销售作为液体含有10%乙醇(4]。
老化的过程慢慢修改严厉和刺激性化合物生大蒜和自然产生的独特的和有益的化合物通过酶和自然化学反应(表1)[7]。年龄老化过程中的主要变化表示如下(4]:(1)完全水解γ-glutamylcysteines囊和S-1-propenylcysteine (SAC的内容保持不变后3个月,但S-1-propenylcysteine稳步下降);(2)提高胱氨酸S-allylmercaptocysteine由于蛋白质水解和增加可能由于蛋白质中半胱氨酸蒜素的反应;(3)最初的损失蒜氨酸thiosulfinates形成(大蒜素);(4)完全丧失thiosulfinates 3个月后因为它们转化为不稳定的烯丙基硫化物(己二烯硫化,己二烯二硫化,己二烯三硫化物),这几乎完全蒸发。
基于典型的总在丁香囊内容(41μ摩尔/ g干wt。),囊内容商业提取物(7.8岁μ摩尔/ g干wt.纠正后40%辅料)仅为19%,表明相当大的生产损失或使用丁香异常低的内容γ-glutamylcysteines。岁的商业产品标准化囊内容,但具体甚至最少尚未宣布(4]。
最近,新的化合物,如tetrahydro-beta-carbolines (1-methyl-1 2 3, 4-tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic酸和1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-beta-carboline-1, 3-dicarboxylic酸)以及Nα(1-deoxy-D-fructos-1-yl) -L-arginine也被确认的年龄。这些化合物在老化过程中增加和作为抗氧化剂发挥重要作用8- - - - - -10]。事实上,tetrahydro-beta-carbolines生物活性生物碱和黄酮类化合物结构相似。Nα——(1-deoxy-D-fructos-1-yl) -L-arginine只存在于年龄和没有其他大蒜产品。
大量的证据表明,年龄改善氧化损伤与衰老和多种疾病,如心血管病变、癌症、中风、阿尔茨海默病(AD)和其他与年龄相关的退行性条件。此外,年龄是一个商用大蒜制剂已被广泛研究的抗氧化剂含量高和其保护潜力(11- - - - - -17]。
3所示。S-Allylcysteine (SAC):陈大蒜汁的重要成分
囊是由γ-glutamyl-S-allylcysteine分解代谢(图1)和被用来规范商业时代7]。囊是一种白色结晶粉末特征气味,它没有吸湿能力,其熔点223.3 - -223.7°C (18]。囊是一种稳定的化合物,因为它依然没有改变年龄2年(4]。存储水晶样本显示成黄颜色略有变化,但没有观察到转换或分解。在基本条件下(2 N氢氧化钠,50°C, 6天),allylmercaptan和allylsulfide(分解产品)是观察,表明C键发生解理。然而,在酸性条件下(6 N HCl, 50°C, 5天),C键乳沟不是观察的证据。这些观察表明,囊口服后可以在胃肠道吸收没有任何变化(18]。
3.1。毒性
有毒囊是30倍低于其他典型大蒜蒜素和diallyldisulfide等化合物。50%的致命的口服剂量(LD50囊)的女性(9.39克/公斤)或男性(8.89 g / kg)小鼠高于蒜素(女:0.363克/公斤,男:0.309克/公斤)和diallyldisulfide(女:1.3克/公斤,男:0.145克/公斤)(了6])。其他研究已经证实了低毒性的囊在雄性老鼠,因为LD50通过口服(表8.8克/公斤2)。在雄性老鼠,LD50囊的i.p。管理局(3.34克/公斤(< 20 mM))类似于基本l -氨基酸如蛋氨酸(29毫米/公斤)。性别差异在小鼠急性毒性试验观察,因为LD50男性比女性高1.7倍(18]。
负面影响囊被观察到高剂量(≥1个月500毫克/千克,口头)包括(18](1)减少体重的两性;(2)增加男性的尿pH值;(3)减少尿蛋白(女)和尿胆素原(男性)的水平。尿胆素原是胆红素的代谢产物生成的重吸收的肠道细菌。因此,这些数据表明囊可能有一些影响肠道菌群;(4)女性血清葡萄糖水平的增加,这表明囊诱导胰腺萎缩和减少胰岛素分泌。胰腺组织的萎缩已经观察到只有在女性服用高剂量的囊;(5)修改的肾(降低血尿素氮和血清肌酐水平)和肝(增加血清总胆固醇、蛋白质、脂类和碱性磷酸酶水平)在雌性功能;(6)血红蛋白,红细胞容积减少意味着微粒体积,平均微粒血红蛋白,和平均微粒在两性血红蛋白浓度。
3.2。药物动力学
在老鼠,药物动力学的囊口服后显示了一个三相浓度简介:两个非常快的阶段(吸收和分布),后跟一个缓慢消除阶段。为注射。管理、囊药物动力学提供了一个两相浓度简介:很快分布阶段和缓慢消除阶段(19,20.]。囊的药代动力学参数(100毫克/公斤,口头和注射。)如表所示3。
口服生物利用度的囊剂量为100毫克/公斤(91%19),在其他的研究报告类似老鼠体内的生物利用度为103.0%,98.2%的老鼠,87.2%在狗20.]。
此外,药代动力学研究囊在人类由口服大蒜含有这种化合物的制备。在人类的半衰期囊口服超过10 h后,和间隙时间超过30 h (18]。这些结果类似于狗,获得的实验数据,囊的半衰期约为10 h和间隙时间超过24小时,尽管这些数据都不同于其他小鼠的实验结果(20.]。总在志愿者的血囊内容大约是450μg(内容23岁的ng / mL等离子体;体重:65公斤;体积的总血:体重的1/3),表明人类的高生物利用度(18]。
3.3。组织分布
口服摄入后,囊很容易在胃肠道吸收,可以发现在几个组织8 h后剂量(19,20.]。在老鼠,单剂量口服后囊(50毫克/公斤),血浆浓度与时间曲线下的面积从零到最后一个可量化的浓度(AUC0 -th)是169.2毫克/公斤,而在组织中,最高的峰值浓度观察肾脏(在10分钟= 65.7毫克/公斤)。消除半衰期组织之间的不同;例如,肝脏显示了最长值(2.2小时)做空值(1.2小时)在大脑(表4)。为注射。政府,肾脏也展品囊暴露(AUC最高主/ hh) = 171.9毫克/公斤),而心脏显示了最长值(2.5小时)19]。
3.4。新陈代谢
N-Acetyl-SAC已被确定为一个代谢物尿囊的老鼠,狗和人类(20.,21]。同时,少量的囊(少于1%)一直在观察大鼠的尿液。这些数据表明,吸收囊似乎代谢N-acetyltransferase N-acetyl-SAC,主要存在于肝脏和肾脏。然而,它已被证明,当从肝脏囊几乎完全被消除,容易保持在一个相对高浓度的肾脏。因此,可以推测的是囊可以变成N-acetyl-SAC N-acetyltransferase在肝脏,,然后,一部分N-acetyl-SAC可能deacylated酰基转移酶在肾脏囊,其次是它的重吸收(20.]。
4所示。抗氧化保护作用的机制与囊和/或年龄
一些报告表明,年龄和囊抑制氧化损伤与衰老和多种疾病。派生的这些作品,不同的抗氧化机制归因于这些化合物和确认。图2显示了抗氧化机制与囊的保护作用。
4.1。年龄和囊清除活性氧
囊包含一个硫醇基负责的抗氧化能力,因为这亲核试剂可以很容易地捐出其质子亲电子物种,从而中和他们或使他们更少的反应。
年龄的囊是研究最多的化合物及其抗氧化性能在几个研究报告。囊容易防止脂质(22- - - - - -26)和蛋白质氧化(27和硝化28),支持其抗氧化活性。实际上,囊清除超氧化物阴离子(14,27,29日)、过氧化氢(H2O2)[22,27,29日- - - - - -31日),氢氧自由基(•哦)14,23,29日,32),和过氧亚硝基阴离子(ONOO−)[28,29日]。Medina-Campos等人报道,囊进行次氯酸(HOCl)和单线态氧(1O2)。此外,这些作者的清除活动相比囊对参考化合物(清除特定的活性氧分子)通过集成电路50值为每个活性物种。囊回收HOCl比硫辛酸以类似的方式,更有效的清除1O2比硫辛酸和减少谷胱甘肽(29日]。最近,Maldonado等人报道,囊能够清除•哦和过氧化氢自由基(ROO•)浓度的方式,这种效应被S-propylcysteine减少囊发生变更时,表明烯丙基组囊是必要的清除活动(33]。为了进一步支持这一概念,在我们的实验室中,我们发现,烯丙基组是必要的保护囊在不同的活性氧的清除活动(未公开的数据)。
另一方面,年龄是清除H2O2(22,30.),(34,35]。一致,魏和刘观察年龄的保护作用(1 - 8毫克/毫升)内皮细胞受到H2O2或者是发电机系统xantine /黄嘌呤氧化酶(36]。
除了囊,年龄表现出抗氧化特性:有其他化合物(a) S-allylmercaptocysteine进行清除•哦,1O2(37];(b)蒜氨酸进行清除•哦(38),(32),和H2O2(22和抑制脂质过氧化作用22];(c) Nα——(1-deoxy-D-fructos-1-yl) -L-arginine H拾荒2O2(8,39),还能抑制铜2 +全身的低密度脂蛋白(LDL)氧化和过氧化物释放coincubation中巨噬细胞氧化低密度脂蛋白(39];(d) tetrahydro-beta-carbolines展示强大的H2O2清除活性而抑制2,2′-azobis (2-amidinopropane) hydrochloride-induced脂质过氧化和亚硝酸盐生产脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞(9,10]。
4.2。年龄和囊诱导抗氧化酶和Nrf2因素
许等人评估的影响囊(1 g / L的饮用水4周)过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性在Balb / cA老鼠。治疗4周后,囊增加肾脏和肝脏谷胱甘肽水平相比,控制。此外,囊增强过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活动在肾脏和肝脏40]。这些数据表明,囊可以通过招聘代理不同的机制,包括自由基清除和抗氧化酶的感应。
Lawal和埃利斯报道,年龄阻止死亡Cd-treated 1321 n1和HEK293细胞,由于细胞年龄Cd-induced减少脂质过氧化和LDH泄漏,增加谷胱甘肽水平,保护酶的表达NAD (P) H:醌氧化还原酶,和转录因子Nrf2的积累。作者认为年龄可能在Cd-induced毒性是有益的,这保护似乎是通过诱导介导cytoprotective酶Nrf2-dependent的方式。这表明年龄潜在使用作为Cd毒性的化学预防策略[41]。
Kalayarasan等人报道,囊(100毫克/公斤,i.p。3天)也能够激活Nrf2因素Wistar鼠的肝细胞暴露于铬(42]。的转录因子Nrf2核factor-E2-related因素(2)是《卫报》的氧化还原体内平衡调节基底和诱导的抗氧化剂和cytoprotective基因的表达,为正常的细胞活动提供所需的保护级别和不同的氧化与压力相关的疾病,包括缺血性中风(43- - - - - -45]。李等人报道的主要功能分类基因赋予防止氧化应激和炎症(46]。这些基因编纂解毒酶,抗氧化蛋白,NADPH-producing蛋白,生长因子,防御/免疫/炎症相关的蛋白质,和信号蛋白;因此,激活Nrf2 /(抗氧化反应元素)通路可能刺激协同保护作用[47]。
Nrf2高度表达的排毒器官肝脏、肾脏和其他器官通常暴露于外部环境状况下(包括皮肤、肺、消化道- [48),而在大脑中其水平较低(49]。
到目前为止,没有信息Nrf2感应大脑年龄或囊。在这里,我们表明,囊管理局(100毫克/公斤连续5天)可以激活Nrf2因素匀浆的大脑皮层在24 h(图3)。虽然囊确切机制能够唤起这种效应在大脑皮层仍然不清楚,一种机械的提议是图所示4。
4.3。年龄和囊抑制Prooxidant酶
4.3.1。一氧化氮合酶(NOS)
号的家庭是由三个亚型:神经元NOS (nNOS)和内皮NOS(以挪士)表达起来从而需要Ca的形成2 +钙调蛋白激活复杂。第三个同种型,诱导NOS(间接宾语),对其活动在Ca2 +独立的方式(50]。在O2,这些酶催化转换精氨酸L-citrulline +一氧化氮(NO)。尽管水平的提高并没有参与了退行性的事件,不也是一个著名的小分子,作为第二信使在细胞信号和多种多样的生理过程,包括神经传递、血管放松,血压调节、调节免疫防御机制,(51]。因此,浓度失调不妥协细胞生存机制。
囊被抑制在有限合伙人没有生产/ cytokine-stimulated巨噬细胞和肝细胞的抑制伊诺基因表达(14]。SAC-induced抑制不生产可能与减少NF -的能力κB激活(13,52),从而导致细胞的保护。另一方面,报告在活的有机体内表明,年龄增加没有水平的刺激本构NOS亚型,但不是伊诺(15];然而,这种机制尚未阐明。总之,这些数据表明,年龄和囊可能是有用的在疾病与氧化应激相关障碍没有生产。
4.3.2。黄嘌呤氧化酶(XO)
XO和黄嘌呤脱氢酶(XDH)是可互换的形式,和都是钼羟化酶黄素蛋白家族;他们开展类似的反应在嘌呤分解代谢在哺乳动物中,通常称为黄嘌呤氧化还原酶的活动。互变现象从XDH XO可以是可逆的,硫化试剂(氧化硫醇基的重要蛋白质)或不可逆的蛋白质水解(calcium-dependent蛋白酶)53]。特别是,XO催化氧化次黄嘌呤,黄嘌呤及黄嘌呤和随之而来的O尿酸2减少由一个电子。反过来,XDH NAD的还原催化相同反应+通过直接减少两电子。O2减少产量和H2O2辅助产品(54]。可以与任何反应生成ONOO生成−,一个强大的氧化剂能破坏蛋白质,脂类和DNA。
Demirkaya等人报道,年龄管理局(3毫升/公斤6周期间,开始在阿霉素治疗前1周)doxorubicin-induced XO活动模型降低毒性。然而,观察到的保护作用在这个模型并不与XO活性下降,但能力的年龄增加某些抗氧化酶的含量,而降低脂质过氧化作用[55]。
4.3.3。NADPH氧化酶
NADPH氧化酶是一种酶复杂主要位于原生质的膜特定颗粒的吞噬白细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等。它催化的形成连同其他氧化剂种类、产生杀死摄取微生物(了56])。NADPH氧化酶overactivation不同病理生理相关事件,包括肾损伤(57)、高血压、动脉粥样硬化、血管生成和缺血/再灌注(56]。
克鲁斯等人报道囊的保护作用(200毫克/公斤,i.p。)和年龄(1.2毫升/公斤i.p。)管理每天30天,在5/6进行肾切除手术老鼠,肾损伤和高血压的典范。在这个工作中,这些化合物施加的保护作用与抗氧化性能和降低gp91的能力phox和gp22phox水平(58]。然而,囊的机制和年龄减少gp91的丰度phox和gp22phox目前还不清楚。在动物中,gp91phoxNADPH氧化酶的催化亚基,而gp22吗phox是一种膜蛋白,形成一个与gp91异质二聚体phox生产。众所周知,NADPH氧化酶激活涉及几个肾疾病的发病机理是由于其生产能力,它可能会抑制有用的改善和延迟的肾损伤进展(57]。
4.3.4。环氧合酶(COX)
考克斯催化的病原反应一步合成前列腺素和血栓素的花生四烯酸(59]。考克斯主要有两种亚型:COX-1组成酶表达在许多组织与功能,如胃粘的保护和调节血管张力的60]。相比之下,cox - 2同种型是一种诱导酶主要与炎症过程(59,60]。一些刺激诱发cox - 2,包括细菌脂多糖,interleukin-1 (il - 1), 2、肿瘤坏死因子(TNF -α)[60]。cox - 2活动也已与氧化应激相关的由于其生产能力从阿2。
Colin-Gonzalez等人报道的影响,年龄对cox - 2蛋白水平和活动在脑缺血模型。他们发现年龄管理局(1.2毫升/公斤i.p。出现再灌注)产生神经保护作用归因于它能够减少ischemia-induced增加8-hydroxy-2-deoxyguanosine (DNA氧化损伤的标记)和肿瘤坏死因子-α水平(炎症标记)。此外,年龄降低cox - 2蛋白表达和活动,尽管它的作用机制仍不清楚(61年]。
引人注目,只有很少有研究关注年龄和囊的影响在主prooxidant酶(XO、NADPH氧化酶或COX),所以参与的机制可能抑制这些化合物的行为已经没有阐明。
4.4。螯合囊和年龄的影响
二价金属(锌、铁、铜、钴、锰)参与相当数量的生理过程。然而,这些金属(主要是铁和铜)参与活性氧自由基的生成。病理性增加铁或钙含量与氧化应激和线粒体损伤,进一步导致神经元死亡。因此,神经退化可以由改变离子体内平衡和/或prooxidative-antioxidant平衡的变化,两种情况不断修改在脑细胞(了62年])。此外,铁引发聚合的观察α-核蛋白和β淀粉样蛋白(β)肽形成有毒骨料加强其关键作用在氧化应激的发病机制在神经退化(了63年])。此外,芬顿和Haber-Weiss反应(图5)是两种机制,通过它自由铁或铜产生活性氧species-particularly•哦,进一步导致氧化降解的脂质,蛋白质,和与64年- - - - - -66年]。在这方面,据报道,老年痴呆症患者的大脑增加水平的铁、锌和铜相比,控制患者(65年,67年,68年),而帕金森患者的大脑显示铁和锌含量显著增加(65年,68年]。
另一方面,据报道,铜之间的互动2 +和一个β产生一个β铜+和H2O2,这个单价形式的铜催化的氧化β通过芬顿反应和自由基的生产(65年,66年,69年)如下:
总之,这些数据支持自由的概念,结合金属螯合和抗氧化疗法可能对神经保护构成一种有价值的方法。
Dairam等人发现囊(30μg / mL)具有螯合铁的性质2 +和菲3 +浓度的方式(70年]。此外,它已被证明,年龄(34和囊71年)能够抑制铜2 +全身的低密度脂蛋白氧化、关联到其螯合铜的能力产生影响2 +。此外,使用xanthine-XO化验和CuSO狄龙等人4抑制剂的XO报道,螯合物铜时代2 +和恢复XO的活动(72年]。
5。神经保护作用的年龄
技术是增加指数影响生活的各个方面,提高研究、医学诊断、设备和程序。因此,预期寿命增加,人口老龄化(2007年,整个美国出生时的预期寿命是77.9岁,代表增加0.2年从2006年的报告)(73年]。因此,神经退行性疾病的发病率增加(74年,75年构成一个全球性的问题,会造成巨大的经济和社会的挑战。如今,没有疾病修饰治疗用于这些疾病,所以强烈的研究是有道理的。
氧化应激被广泛涉及神经退行性疾病,如广告的发展,中风、帕金森病、和亨廷顿氏舞蹈症等(76年]。因此,越来越多的调查预计将出现在不久的将来研究的影响,年龄和囊在中枢神经系统,验证这些代理可能是有用的治疗策略。
5.1。神经营养活性的年龄
年龄的神经营养活性显示在主文化的胎鼠海马神经元。在这项研究中,年龄的增加显著促进神经元存活和轴突分支的数量分77年]。后来,时代的神经营养分子机制研究通过差异表达基因的筛选后的年龄(0.67%)主要培养大鼠胎儿海马神经元。定量rt - pcr显示α2-microglobulin-related蛋白(α2 mrp) mRNA水平显著增加,孵化后24 h与年龄(78年]。α2 mrp属于急性期蛋白,分子浓度的增加或减少,以应对炎症、组织损伤和维护细胞内稳态的79年]。这一发现表明,年龄可能直接或间接激活神经元生存的重要基因的表达,影响可能是相关的神经退行性疾病的药理干预措施的设计。
5.2。衰减的缺血性脑损伤
在美国,脑缺血的第三大原因是死亡和残疾的主要原因。脑损伤后缺血导致激活一系列的生化事件最终导致神经元死亡。尽管最近的医疗和手术的进步,我们仍无法阻止急性缺血性脑损伤,所以有效的神经保护方法的发展是至关重要的。
年龄对脑缺血的影响被评估使用不同管理方案在大脑中动脉闭塞范式:(1)年龄(0.5毫升/公斤i.p。)应用前30分钟缺血发作(1 h缺血/再灌注72小时时)减少水肿的形成(80年];(2)年龄(1.2毫升/公斤i.p。)应用于再灌注的开始(2 h缺血/再灌注2小时时)减少梗死面积,3-nytrotirosyne水平,预防减少抗氧化酶(谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶)(81年];(3)年龄(1.2毫升/公斤i.p。)应用于再灌注的开始(1 h缺血/再灌注24小时时)减少梗死面积、神经赤字,组织学改变,8-hydroxy-deoxyguanosine, TNF -α和cox - 2的水平61年]。上述研究结果表明,复杂physiopathological机制导致脑卒中神经损伤可以修改按年龄在不同剂量治疗,管理计划,和缺血/再灌注时间,从而强调其广泛的治疗应用。然而,年龄在这个模型中施加的保护作用可能主要是相关的氧化应激和炎症反应的预防。
5.3。抗衰老效果的年龄
氧化应激和免疫功能紊乱在生物系统中最重要的老化的原因(82年,83年]。senescence-accelerated鼠标是一个遗传研究老化和自然衰老小鼠模型,和这些动物寿命短、展览展示几个很小的衰老迹象(学习和记忆障碍的表现,神经化学变化,等等)(84年]。长期口服(2月)AGE-enriched食品(2% w / w) senescence-accelerated鼠标(1)预防皮肤光泽度,粗糙,和脱发;(2)增加成活率;(3)提高了内存收购赤字;(4)避免脑重量的减少和萎缩的大脑额叶部分(85年- - - - - -87年]。
另一方面,张等人提出的问题在年龄是否会有任何影响中枢神经系统的免疫调制剂。要回答这个问题,他们使用了一种口服的年龄(2% w / w) senescence-accelerated鼠标和发现这种化合物能提高免疫反应,表明年龄也可能改善免疫系统下降与年龄有关。此后不久,他们也观察到thymectomized小鼠年龄的影响,模型的免疫缺陷和学习性能的恶化。年龄治疗预防减少抗体生产反应,改善学习行为的恶化,和恢复的内容去甲肾上腺素,3,4-dihydroxyphenylacetic酸、高香草酸,在下丘脑cholineacetyltransferase活动。这些数据表明,年龄有能力恢复thymectomy-induced改变正常水平(88年]。
临床研究表明,阿尔茨海默氏症患者的脑损伤可能与异常免疫反应(89年]。因此,年龄也被用于阿尔茨海默症动物模型。2006年,Chauhan调查饮食时代的抗炎作用(2% w / w)的阿尔茨海默病转基因模型窝藏瑞典双突变(KM670/671NL;Tg2576)。Tg2576大脑处理年龄显示减少TNF -α伴随着减少il - 1的水平β水平,积极plaque-associated小胶质细胞,从而证明这种化合物可能的抗炎效应(90年]。
包含多个年龄与神经营养活性成分,可直接或间接预防缺血性损伤和与年龄相关的形态学变化。因此,进一步的研究,包括分离、净化、和识别的特定化合物和机制是必要的。
6。神经保护作用的囊
囊被用于一些作品为了找到有效,治疗和预防干预策略在神经退行性疾病。
6.1。神经营养作用的囊
守口等人报道大蒜化合物(包括囊)的积极行动thioallyl组大鼠海马神经元文化。在这个工作中,囊增加生存和从神经元轴突分支。基于这些发现,这组建议thioallyl组对神经营养活性至关重要(91年]。这些数据表明,囊是一种化合物,不仅作为一种抗氧化剂代理也作为神经营养分子。
6.2。囊在阿尔茨海默病(AD)的实验模型
广告是一种毁灭性的神经退行性疾病导致的认知能力的逐步丧失,一个的积累β沉积在基底前脑、海马和皮层,与氧化应激,一直与这种疾病的发病机理92年]。在这方面,抗氧化治疗的设计和/或antiamyloidogenic属性代表了一个相当大的治疗价值的方法预防疾病进展。
对PC12细胞囊暴露的影响也被评估。囊抑制ROS的生成;减毒caspase-3激活、DNA碎片和PARP乳沟最终防范β全身的细胞死亡(93年,94年]。此外,囊减毒引起的细胞死亡β在organotypic海马文化和培养海马神经元浓度的方式,显然由caspase-12-dependent通路产生影响(95年- - - - - -97年]。
另一方面,一些研究表明,AD患者表现出n -甲基- d受体的过度刺激一些疾病进展的时间点(98年]。为了重现这个状态,β和ibotenic酸(一种强有力的n -甲基- d受体激动剂)政府一直用于organotypic海马文化导致神经损伤,时间特性,囊政府(10和100毫米)显著减毒在CA3区(95年]。
广告中涉及到蛋白质的错误折叠和聚集增加内质网应激(99年]。衣霉素,抑制剂N-glycosylation在内质网中,再现了一些严重的神经改变动物(类似神经紊乱)通过内质网压力的感应。囊(10的角色−8-10年−5M) tunicamycin-mediated细胞死亡在PC12细胞和海马神经元,调查显示caspase-12-dependent中的神经保护作用的选择性凋亡通路(96年,One hundred.]。在另一个工作,一个β加上tunicamycin-induced神经毒性评估在海马切片organotypic文化中,囊(100μ米)提高细胞生存能力在CA3区和齿状回。同时,囊逆转calpain活动以及活动形式的caspase-12 caspase-3,不改变水平的增加内质网陪伴(GRP94和78−)或C / EBP同源蛋白质。作者认为囊可以直接与calpain或改变环境附近的内质网腔而不影响展开蛋白质反应或C / EBP同源protein-mediated信号通路诱导的β加衣霉素(101年]。
此外,该囊的保护作用β毒性不能只与其抗氧化活性相关古普塔和饶囊的效果进行了调查β聚合在体外。不仅抑制囊(10 - 50米)β剂量依赖性的方式和政教分离的预成型的颤动β肽原纤维,但也绑定到一个β原纤维。在对接协议,这个网站适合容纳囊被认定的β40结构。这是提到囊可以与带正电的Gln15-Lys16交互部分。事实上,绑定可以诱导通过烯丙基链之间的疏水相互作用和疏水区域β社会学19岁,Val 12),或由H-bond -哦组之间的羧基组囊和捐赠者/受体组织的β(102年]。
广告因为有可能源于一个常染色体显性遗传变异在淀粉样前体蛋白突变体的引入淀粉样前体蛋白基因导入合适的鼠标pronuclei用于构建转基因小鼠模型的广告。这些突变淀粉样前体蛋白转基因模型表现出进步β(神经炎的斑块形成,无营养神经炎和神经炎症103年]。有趣的是,饮食管理囊(4月20毫克/公斤),其中的一个转基因模型减少了β负载,il - 1βTau2反应活性plaque-associated小胶质细胞,GSK-3β蛋白质,antiamyloidogenic、抗炎和(通过GSK-3 antitangle活动β)[90年]。
Intracerebroventricular注射链脲霉素对小鼠大脑损害生物化学、脑葡萄糖,能量代谢,胆碱能传播,并增加生成自由基,进一步导致认知障碍;这些效应是类似于人类零星的痴呆。预处理与囊(30毫克/公斤每天15天)在intracerebroventricular streptozotocin-infused小鼠海马神经元异常改善,防止认知和神经行为障碍,恢复程度的减少谷胱甘肽及其相关酶(谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶),减少脂质过氧化作用,DNA碎片,和p53的水平,并增加Bcl2水平(104年]。
最后,囊(1 g / L 15周,添加到饮用水)是在D-galactose-injected老鼠进行测试。D-Galactose诱发广告脑部病变,包括活性氧增加,抗氧化酶活性降低,增强β肽的表达。囊减少大脑的水平和,降低了淀粉样前体蛋白水平和BACE1表达式和活动(他们两人负责一个因素β积累和广告发展),保留PKC活动和PKC的表达α和PKC -γ,降低了β积累,降低了水平先进的糖化终端产品(carboxymethyllysine pentosidine)、醛糖还原酶的活性降低和表达(一种酶,促进了果糖和山梨糖醇的生产,进而促进先进的糖化结束产品形成和glycative压力),并显示抗氧化剂保护(就是增加减少谷胱甘肽含量、谷胱甘肽过氧化物酶,超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活动,伴随着丙二醛水平降低,活性氧物种,和蛋白质羰基)(105年]。
上述证据可以表明囊可能阻止广告的发展由多个机制:抗氧化剂,antiamyloidogenic,抗炎,antitangle和antiglycative活动(图6)。然而,进一步的研究是必要的,以确定如果囊能够显示所有这些人类的礼仪。
6.3。囊在缺血性脑损伤
囊的影响在缺血性脑损伤是在100年,300年,600毫克/公斤i.p。应用在大鼠缺血的发病之前30分钟。囊(300毫克/公斤)的诱导显著减少梗塞体积,含水量、氧化应激和改善汽车性能和记忆障碍(23,80年]。此外,在沙鼠two-vessel阻塞模型,口服i.p。管理囊存活细胞的数量增加300毫克/公斤/毫米2CA1区(106年]。
高血压被认为是最重要的危险因素的发展在人类缺血性脑梗死(107年]。金等人的影响评估囊在病患者自发性高血压大鼠,证明囊(5%,28天的饮食期)降低死亡率和整体中风相关的行为评分(108年]。在另一个工作,同一作者表明囊(300毫克/公斤)减少梗死面积的大小2 h后闭塞和再灌注22小时时,阻止神经细胞死亡在CA1区和局部缺血引起的抑制ERK的活动在沙鼠大脑中动脉阻塞模型,在体外对清除活动在过氧亚硝基28]。
此外,据报道,囊出现在大脑的积极行动ischemia-induced海马体损伤可能是由于线粒体功能紊乱的可能的调制。囊300毫克/公斤i.p。服用两次(15分钟preocclusion和2 h postocclusion再灌注时)在大鼠大脑中动脉阻塞模型,产生了显著降低线粒体脂质过氧化作用,蛋白质羰基含量,细胞色素c的释放,细胞内h2O2的水平。此外,囊也恢复了谷胱甘肽和葡萄糖6-phosphate线粒体脱氢酶的地位,ATP含量和线粒体呼吸活性的复合物(I-IV) [109年]。总之,囊在脑缺血性损伤的保护作用可能与减少氧化应激和线粒体功能失调的调制。
6.4。亨廷顿氏舞蹈症的囊在实验模型
亨廷顿氏病是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病的特点是逐渐进步的神经元损失,主要在纹状体。它是由突变杭丁顿蛋白将军其主要临床表现是舞蹈病、认知障碍、精神疾病,其中大部分是与纹状体和皮质萎缩。如今,没有治疗,防止或减少形态和功能改变在亨廷顿氏舞蹈症患者的大脑。出于这个原因,它必须寻找药理策略来改善这些患者的生活质量(110年]。
囊被用于两种动物模型的亨廷顿氏舞蹈症:3-nitropropionic酸和喹啉酸。囊(300毫克/公斤i.p。)政府老鼠充满3-nitropropionic酸预防行为的改变,增加了锰和铜/锌超氧化物歧化酶的活动,和降低脂质过氧化和线粒体功能障碍111年]。同时,囊(0.75毫米)也减少了3-nitropropionic酸引起的脂质过氧化和线粒体功能障碍在synaptosomal分数(112年]。
另一方面,据报道,菲囊债券2 +和菲3 +,防止铁的氧化还原循环,因此,喹啉酸induced-lipid过氧化反应(70年]。另外,囊的影响评估的组合模型会/精力赤字产生的共同服用脑synaptosomal quinolinate和3-nitropropionate酸膜的。囊废除了喹啉酸+ 3-nitropropionate段脂质过氧化(113年,114年]。囊在这些模型的保护作用归因于它能够保护细胞氧化还原状态可能通过其抗氧化性能和其铁扎特性。
6.5。囊在帕金森病的实验模型
帕金森病的特点是进步在黑质致密部多巴胺能神经元的变性,intraneuronal相伴形成的纤维夹杂物(路易小体)和消耗在其他脑干核去甲肾上腺素和5 -羟色胺。此外,它表明氧化组织损伤和生物能量学赤字(115年]。
1-Methyl-4-phenylpyridinium (MPP+)是稳定代谢物1-methyl-4-phenyl-1 2 3, 6-tetrahydropyridine,导致黑多巴胺能神经毒性,进而被使用最广泛的帕金森病模型。罗哈斯等人报道的神经保护效应对氧化应激诱导的MPP囊+在小鼠纹状体。他们发现囊保护多巴胺的水平,改善hypolocomotion,减少ROS生产和脂质过氧化作用,并增加铜、锌超氧化物歧化酶在老鼠身上注射MPP的活动+(116年]。另一个帕金森模型是由6-hydroxydopamine (6-OHDA)。在这个模型中,囊阻止氧化损伤,阻止多巴胺耗竭,并返回行为表现在大鼠基底的水平(117年]。囊的保护行动中观察到这些模型主要是归因于其抗氧化活性。
7所示。人类的时代
总之,本文中给出的数据清楚地表明,年龄和囊发挥抗氧化活性在不同的实验模型。当然,这些数据可以与人类有关。事实上,一些团体报道保护作用后慢性年龄患者心血管疾病的管理和保护机制与减少多重心血管危险因素有关,包括血压、胆固醇、血小板聚集和粘附,血管钙化(了118年,119年])。然而,只有少数作品已经完成了人类关注年龄的抗氧化效果,综述了这些。
7.1。动脉粥样硬化患者的年龄的影响
心血管死亡率经常与动脉粥样硬化有关,慢性多因子的全球疾病和死亡的主要原因。脂质过氧化反应和检测氧化,产生的自由基和end-aldehyde脂氢过氧化物分解的产物,在动脉粥样硬化中发挥重要作用。芒迪等人报道,检测分离对象接受7天每天2.4克年龄比这些更抗氧化低密度脂蛋白与受试者接受没有补充,这表明年龄可能是有用的在防止氧化应激诱导动脉粥样硬化疾病(120年]。后来,Durak等人表明,氧化应激在动脉粥样硬化病人的消费年龄(1毫升/公斤每天;大蒜10 g /天)6个月减少血浆和红细胞丙二醛水平,没有超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活动的变化(121年]。
目前,没有足够的证据来确定是否抗氧化剂可以降低血管硬化;然而,可想而知,联合抗氧化剂(年龄)和血清降胆固醇治疗可能有助于减少人类动脉粥样硬化的进展。
7.2。镰状细胞性贫血患者的年龄的影响
镰状细胞病是一种最常见的遗传性疾病发病率和死亡率与突出。临床表现相关溶血过程导致严重贫血。据报道,氧化应激中起着重要作用在镰状细胞病的病理生理学,因为它导致镰状聚集的过程,海因茨小体的形成不溶性血色素(122年]。
Takasu等人报道,年龄(4周5毫升/天)减少海因茨小体数量的镰状细胞性贫血患者和表明,年龄可能评估作为一个潜在的代理来改善并发症治疗镰状细胞性贫血(123年]。
7.3。年龄在吸烟人的效果
F2-isoprostanes是前列腺素F的一个家庭2同分异构体的产生在活的有机体内cyclooxygenase-independent自由基过氧化的花生四烯酸和释放到血浆细胞活化。因此,量化的F2-isoprotanes血浆和尿液中脂质过氧化反应的是一个敏感的和具体的指标在活的有机体内。吸烟者暴露于氧化应激增加,展示水平的提高2-isoprotanes在血浆和尿液。狄龙等人发现,饮食补充随着年龄(5毫升果汁体积小)14天减少血浆和尿F的含量2-isoprostane 8-iso-prostaglandin F2α在吸烟者,这表明饮食消费的年龄可能是有用的在减少氧化应激在人类17]。
8。最后的评论
总之,本文提出的证据支持许多有益健康的影响归因于年龄和囊,因为它们可以降低中风的危险和神经退行性损伤。此外,鉴于囊是一种强有力的抗氧化剂代理,水溶性化合物毒性低于其他抗氧化剂,容易在胃肠道吸收,和快速检测在多个组织(肾、肝、肺、脑),它已经表明这种化合物可能表现出预防属性在临床水平。然而,仍然需要进一步的调查说明确切的保护机制发挥抗氧化剂在一些有毒的范例。最后,进一步的研究在人类也必须支持囊作为药物的临床使用,以防止氧化损伤中观察到慢性退行性疾病。
承认
这项工作是支持CONACYT格兰特103527 (PDM)。