文摘
免疫系统与年龄有关的恶化,这是被称为免疫衰老,有助于对感染性疾病的易感性增加,自身免疫和癌症的老人。摘要重大变化与衰老相关的免疫系统被描述。一般来说,免疫衰老的特征是减少水平的外围幼稚T细胞来源于胸腺和不成熟的B谱系细胞的骨髓。至于巨噬细胞和粒细胞,他们显示功能随着年龄的下降就是明证的吞噬活性和减少损伤超氧化物的一代。的吲哚在松果体分泌褪黑激素主要是虽然它也被发现在许多其他组织。随着循环褪黑素减少年龄与年龄相关的免疫系统下降,感兴趣都集中在近年来褪黑素的免疫调节作用。这里,我们背后所显示的抗氧化剂和immunoenhancing行动褪黑素,从而提供证据的潜在应用吲哚胺作为“替代疗法”来限制或反向的一些免疫衰老期间所发生的变化的影响。
1。介绍
所有生物经验不可避免的生物过程称为老化。一般来说,衰老的特征是一个依赖于时间的功能下降导致发病率和死亡率增加的细胞的能力,面临着内部和外部的挑战。虽然衰老是一个极其复杂的多因子的过程,一直是相当大的,积累的证据确定了自由基的细胞结构损伤和功能(1]。
在无数的理论提出了老化,老化的自由基理论(也称为氧化应激理论)哈曼(1956年提出的2获得了广泛的支持。这个理论提出,生物的恶化发生由于增加寿命特别自由radical-mediated损害的持续积累的结果基本分子,逐渐妥协的功能细胞,组织,最终生物本身的3]。因此,老龄化可能被视为一个不可逆转的损伤累积的过程氧化碎片。
提出以来,不断老化的氧化应激理论研究和修改(4,5),给中央的参与线粒体在决定衰老的时间,也就是说,寿命,因为这些细胞器生成一个不成比例的大量的oxygen-based自由基及相关nonradical物种细胞(6]。然而,尽管衰老的线粒体氧化应激理论是一种最合理的理论解释老化,它也受到了一些批评在过去几年因为有些团体证明,基因敲除小鼠抗氧化酶没有任何加速老化的迹象,因此这表明线粒体氧化应激可能不是因果老年性退行性现象(7]。
传统上,oxygen-based自由基是指定为活性氧(ROS),而氮基有毒反应物通常被称为活性氮物种(RNS)的方法。ROS和RNS任意残害高分子领域的生产,这个切割领先,在许多情况下,死亡的细胞通过细胞程序性死亡或凋亡8,9]。氧化应激是一个条件,氧化剂和抗氧化剂之间的氧化还原平衡破坏,从而平衡倾斜向一个氧化状态(10]。抵消ROS的有害行为,需氧细胞配备一系列抗氧化酶代谢有毒反应物反应少或完全无害的分子。超氧化物歧化酶(杆)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),这些抗氧化和过氧化氢酶的酶。然而,这种防护机械似乎受损和老化。特别是,SOD活性已被证明会降低个人[岁11- - - - - -13尽管这一发现仍有争议[14]。相反,过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活动已报告与衰老,增强这可能反映了补偿性响应基底细胞内ROS / RNS的水平特别高,从岁个人13]。
此外,褪黑素是一种强大的抗氧化剂的松果腺自然产生展品相关抗衰老的属性(15- - - - - -18]。很明显,治疗药物的使用,旨在提高老年人的生活质量意味着识别的分子都有抗氧化和immunoenhancing功能。从这个意义上说,一些证据表明褪黑激素是有效应对与年龄相关的免疫功能恶化将总结和探讨了促进褪黑激素作为一个潜在的治疗的目标代理,提高老年人的生活质量。
2。衰老和免疫系统
在老化过程中,免疫系统失去功能和响应性。这种恶化的能力下降密切相关免疫系统对抗原刺激,有助于增加对感染性疾病的易感性和癌症在老年人19]。这与年龄有关的免疫功能下降,称为免疫衰老,导致细胞因子改变微环境和天然免疫与适应性免疫损伤的20.]。
一般来说,所有影响免疫细胞老化,从而导致观察到的高易受感染和死亡率增加老年人(21]。有关巨噬细胞,建议直接关系的存在年龄和巨噬细胞激活似乎负责的存在亚临床老年慢性炎症过程。这增加促炎的地位在一个有机体的水平,造成慢性老年性刺激巨噬细胞,被称为“inflamm-aging”[22]。因此,增强巨噬细胞产生促炎介质的能力,如白介素(IL) 1、IL - 6,引发岁发生在健康受试者和个人表现病态老化(22,23]。尽管如此,这种现象只是整个光谱的一部分的免疫衰老的特征变化,事实上巨噬细胞并不是唯一的细胞衰老过程。进步功能性T和B淋巴细胞的赤字还建议为主要因素负责与年龄有关的疾病(24]。当然,淋巴细胞免疫衰老期间也很大程度上影响,连续与年龄相关的抗原压力引发各种变化甚至在最近进化免疫系统。这些改变包括记忆B细胞的扩张,减少甚至枯竭幼稚T细胞和T细胞的收缩曲目25]。同样,减少在幼稚T细胞的数量和他们的反应与年龄增加引起的衰落岁个人特定的免疫反应(26]。
至于粒细胞,发现了这些细胞的功能障碍的老年人,包括减少细胞内吞噬能力,减少趋药性的活动,脱粒针对革兰氏阳性细菌,并减少了反应能力生存因素如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)、粒细胞集落刺激因子(g - csf)和脂多糖(LPS) [27,28]。在这种背景下,老年人Fc-mediated吞噬作用的衰减的主要因素被认为是与年龄相关的嗜中性粒细胞下降函数(27,28]。此外,粒细胞减少过氧化物的生产已经被报道在百岁老人中,无论主题的健康状况29日]。
此外,自然杀伤(NK)细胞的活动在衰老一直得到广泛的研究,和不同的结果报道。引人注目的是,最一致的数据表明细胞NK活性高的增加与年龄(29日,30.]。事实上,细胞健康百岁老人可以有效杀死靶细胞(31日]。这与年龄增加在NK细胞数量已经被认为是补偿性响应克服通常降低了免疫功能,否则可能引发肿瘤生长32]。然而,人们已经发现,老化可能严重影响细胞因子的生产NK细胞。事实上,老年人的NK细胞表现出减少生产反应的细胞因子- 2 (33]。同样,它已被证明相当损害生产mRNA转录本编码几种细胞因子在NK / LAK细胞(lymphokine-activated杀手)岁鼠标(34]。
3所示。氧化应激和免疫衰老
虽然衰老不是本身视为一种疾病,它使生物更容易很多,包括糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化、心血管疾病、神经退行性疾病(35]。两个基本生化免疫衰老与氧化应激机制:减少细胞功能由于蛋白质的氧化损伤,脂肪、碳水化合物和凋亡细胞死亡引发的氧化碎片的积累。自由基量的增加一直在报道中观察到许多衰老细胞免疫系统的细胞(36]。此外,MnSOD的水平,这是一种抗氧化剂酶位于线粒体和保护巨噬细胞免受氧化低密度脂蛋白(LDL)诱导细胞凋亡,也减少老化的巨噬细胞(37从而导致细胞氧化应激增加[36,38]。
观察到的氧化修饰发生在不同的大分子有妥协的亚细胞细胞器的功能,隔间,膜(39]。从这个意义上说,改变膜脂质成分和功能由于polysaturated的数量的增加和氧化脂肪酸影响T细胞的激活,然后导致人类免疫衰老(40,41]。此外,改变和破坏细胞膜成分也影响受体介导树突状细胞的功能,包括吞噬清除病原体(42]。同样,一个一致的蛋白酶体的蛋白水解活性下降已经证明随着年龄增长,暗示蛋白酶体的免疫衰老的一个重要的角色。除了无法clear-damaged蛋白质、蛋白酶体蛋白质水解损失在免疫系统具有深远的意义。这包括降低t细胞功能反应,降低了结合MHC抗原肽代(主要组织相容性复合体)类我分子,成熟的树突细胞减少,最终,扩散特异表达,因为改变细胞周期调节的43]。最后,T细胞和B细胞的质膜受体,直接参与免疫识别,也被证明是受氧化应激的影响。事实上,据报道,许多事件的t细胞受体(TCR)信号转导,如蛋白质酪氨酸激酶(PTK)和增殖蛋白激酶(MAPK)激活,我们知道随着年龄的改变由于氧化改性44]。此外,CD45的氧化失活蛋白质酪氨酸磷酸酶也描述引起t细胞功能障碍在老年人45]。
第二个氧化应激和免疫衰老之间的联系是诱导细胞凋亡后氧化分子聚合的积累。细胞凋亡是至关重要的是免疫系统的参与与年龄相关的改造,包括胸腺退化和改变T细胞(46,47]。在这方面,氧化应激导致损害细胞凋亡增加细胞经历细胞死亡的数量由于氧化破坏分子的积累(48岁],见人类白细胞(49,50]。事实上,我们发现,如果中性粒细胞和淋巴细胞与老年患者积累大量的活性氧,SOD活性降低,且不抵抗细胞死亡相比,这些细胞来自年轻的个人(表1)。此外,我们已经确定,在中性粒细胞和淋巴细胞更容易受到比细胞胞内钙超载引发的细胞凋亡从年轻的学科,获得确定的激活不同的凋亡特征(表2)。
除此之外,与先进的糖化结束产品改良的蛋白质的积累(年龄)已被证明诱导t细胞凋亡的氧化跟压力和caspase-dependent方式参与线粒体通路(51]。同样,在培养的巨噬细胞的研究表明暴露于氧化低密度脂蛋白之间的正相关和细胞死亡37]。此外,血清糖化蛋白的刺激巨噬细胞,如pentosidine,糖尿病患者的血浆和组织中的一种良好的年龄和尿毒症的科目,也会导致细胞生存能力和可能的损失细胞死亡(52]。
4所示。褪黑激素的合成和功能
褪黑素,或N-acetyl-5-methoxytryptamine,是一种普遍的生理中介。研究已经发现在大多数生物体从细菌到人类。吲哚褪黑激素主要是松果体分泌的脊椎动物,尽管现在已知生产许多其他组织(53]。在松果体,褪黑激素是把两个步骤的氨基酸色氨酸转化为5 -羟色胺(5 -羟色胺),然后由arylalkylamine乙酰化N乙酰转移酶(AA-NAT),最后被hydroxyindole——转化为褪黑激素O甲基转移酶(HIOMT),代表的病原反应一步褪黑激素的生物合成(级54]。松果体合成和释放褪黑激素主要在黑暗的阶段。因此,褪黑激素水平的循环具有一种独特的昼夜节律血药浓度最高的是观察到晚上,白天在基线水平测量(55]。
众所周知,内源性褪黑激素的分泌减弱的老年人(56)和血清的总抗氧化能力与相关的褪黑激素水平在人类57]。在这方面,褪黑激素参与减缓恶化的组织和器官老化提出了很多次。因此,它已经表明,在生命的早期切除松果体夸大了分子损伤脂质过氧化作用,积累8-hydroxy脱氧鸟苷的DNA和蛋白质羰基的水平,以及减少膜流动性在古老的动物58),而外源性褪黑素减少脂质过氧化(管理59]。这些结果,认为老化的自由基理论,表明减少与年龄有关的褪黑素可能与氧化损伤的增加观察到随着年龄的增长(60]。
从生理的角度来看,褪黑素被经典相关生理调整生理节律和调停季节性繁殖photoperiodically事件相关的物种。它也改变了其他内分泌器官的功能和可能参与睡眠调节至少每日活跃的物种(61年]。此外,褪黑素与心血管系统(62年),与代谢控制(63年]。从药理来看,褪黑素的phase-advancing效应经常被利用(64年,65年),吲哚胺被证明是有效的治疗失眠(66年,67年)和有效限制时差跨时区旅行时(68年]。
最后,褪黑激素有一个特定的中和自由基的能力(69年),防止组织损伤与氧化应激有关。因此,展品直接清除行动自由基及相关产品(70年- - - - - -72年),以及间接抗氧化行为通过刺激细胞抗氧化防御系统的能力通过增加mRNA水平和活动的几个重要的抗氧化酶,包括SOD (12),促进另一个重要的细胞内抗氧化剂的合成,即gluthatione [73年),以减少prooxidative一氧化氮合酶(酶的活动74年],减少自由基的形成在线粒体水平通过减少泄漏的电子从电子传递链75年]。此外,不同的研究已经证明了其对氧化损伤的保护作用引起的药物、毒素,和不同的疾病49,76年- - - - - -78年]。这种组合的动作使褪黑激素对抗的一个重要代理一些老化的迹象和/或与年龄相关的疾病的起始。
除此之外,褪黑激素最近被证明产生antisenescence行动通过SIRT1激活,sirtuin蛋白促进细胞生存通过抑制细胞凋亡或在哺乳动物细胞细胞衰老。因此,据报道,褪黑激素增加SIRT1的表达,减少炎症和凋亡信号与p53,通过增加一氧化氮的生物利用度,减少血管收缩(79年]。同样,在衰老小鼠模型(SAMP8),褪黑激素保护神经元免受弱点提高SIRT1表达式(80年),随后减少p53的乙酰化(主动)形式的81年]。
5。治疗褪黑素对免疫功能的影响
免疫系统首次出现的年龄相关性下降约60岁与等离子褪黑激素浓度的减少,人们一直十分重视褪黑激素和免疫系统之间可能的相互作用在过去十年(32,82年]。1986年,Maestroni和合作者首次表明褪黑素合成的封锁导致小鼠细胞和体液反应的抑制(83年]。从那时起,各种各样的调查揭示了几种调制行为的褪黑激素的免疫系统。
外源性褪黑素已被证明,以刺激生产管理的细胞介导的非特异性免疫力,也就是说,NK细胞和巨噬细胞/单核细胞谱系细胞,骨髓和脾脏(84年- - - - - -86年]。随着这两个人口构成的第一道防御neoplastically转换和virus-transfected细胞,这些发现褪黑激素占的阻止肿瘤的生长,破坏病毒感染细胞的能力。此外,褪黑激素在NK细胞的作用提出了反映,至少在某种程度上,这一事实NK细胞敏感melatonin-stimulated T辅助细胞产生的细胞因子,包括2、il - 6, IL12和干扰素(IFN)γ(86年),因为褪黑素的免疫刺激性作用发挥主要辅助T细胞和早期前体(32]。同样,单核细胞生产刺激褪黑激素被建议直接驱动(87年),因为这个家族拥有褪黑素受体的细胞(88年反应),或间接地引发了一连串monocyte-sensitive兴奋剂,如IL-3、il - 4、il - 6,和gm - csf,褪黑激素激活的T辅助细胞(84年- - - - - -86年]。
此外,褪黑激素政府一直显示移植转化生长因子的基因表达水平(TGF)β巨噬细胞集落刺激因子(csf)、肿瘤坏死因子(TNF)α和干细胞因子(SCF)腹膜渗出细胞,和il - 1的基因表达水平βcsf,肿瘤坏死因子α干扰素-γ,自洽场在脾细胞(89年]。此外,抑制褪黑激素对参数的影响免疫功能也得到了证实。因此,褪黑激素可以抑制促炎细胞因子的生产,如引发和肿瘤坏死因子α在中性粒细胞(90年),这表明indolamine可能有助于减少急性和慢性炎症。褪黑激素也被报道抵消前列腺素E2 - 2生产的抑制作用在人类淋巴细胞通过其MT1膜受体(91年]。在这个意义上,它已经表明,褪黑素可能参与调节细胞因子的生产调节T细胞和单核细胞的活动通过核孤儿受体(RZR / ROR)介导的转录控制(92年,93年]。
正确调制延长寿命的细胞凋亡可能是有用的或至少降低老年性退行性、炎症和肿瘤疾病的发病率随着年龄的增加。在这个意义上,褪黑素的immunoenhancing效果不仅取决于其提高细胞因子的生产能力,而且在其凋亡和抗氧化行为。第一个数据支持作用的褪黑激素药物引起的细胞凋亡出现在1994年,当Maestroni和同事证明melatonin-rescued骨髓细胞毒性引起的在活的有机体内或在体外通过抗癌化合物,这种机制涉及内生产量的gm - csf (85年]。此外,它已经表明,口服服用褪黑激素可以显著提高生存的新成立的B细胞在小鼠骨髓,从而提供证据作用的褪黑激素作为检查点监管者在B细胞早期发育94年]。有趣的是,谭和他的同事们发现了极高水平的褪黑素在大鼠骨髓细胞,骨髓的褪黑激素浓度高出两个数量级的循环(95年]。高灵敏度的骨髓细胞氧化代理,例如,抗癌剂,褪黑激素浓度高的存在骨髓细胞可能是重要的,以保持其完整性。
胸腺细胞的严重损失与年龄结构胸腺萎缩的主要原因和胸腺重量损失。在这方面,它已经表明褪黑激素管理交感神经退化年龄小鼠胸腺和纠正外围免疫障碍(96年]。这种逆转年龄相关的褪黑素可归因于增加胸腺退化的胸腺细胞结构引起的凋亡和proliferative-enhancing褪黑激素的影响(97年]虽然不能排除其他机制包括糖皮质激素受体(98年]。
褪黑素及其代谢产物的抗氧化能力也将占其在免疫细胞凋亡操作(99年]。事实上,我们已经表明,褪黑素能够抑制细胞内钙overload-induced白细胞凋亡通过阻断caspase-9和caspase-3处理,这主要是由于调制的线粒体渗透性转换孔开放和激活proapoptotic蛋白质伯灵顿(77年]。此外,我们还证明了褪黑激素管理带来的有利影响白细胞凋亡可能取决于褪黑激素的抗氧化性能,因为这保护MT1 /是对手luzindole的影响,也就是说,独立于质膜MT1 /是受体刺激[78年]。更有趣的是,褪黑素能够延迟损害细胞凋亡的中性粒细胞和淋巴细胞,因此可能抵消,在细胞水平上,老年性退行性现象与氧化应激(50]。这一点尤其显著的从岁个人显示中性粒细胞减少救援能力与促炎症刺激的挑战时,如gm - csf, GCSF,有限合伙人,或者[- 2One hundred.,101年]。
6。结束语
与年龄有关的免疫功能下降,称为免疫衰老,特点是NK细胞的功能活动减少,粒细胞和巨噬细胞。一般来说,这些与年龄有关的变化更敏感的免疫系统使生物感染、自身免疫性疾病,甚至癌症(图1)。在过去的几年里,越来越多的证据表明一紧,氧化应激和免疫衰老之间因果联系。引人注目的是,一些研究已经强调了可逆性的变化引起的氧化压力随着年龄增长,这尤为重要,对于大多数细胞在免疫系统中,有一个很短的寿命,不断被新产生的元素。因此,这些细胞可能会受益于短期疗法旨在减少氧化应激。从这个意义上说,值得注意的是,补充褪黑激素能预防或延缓衰老和附带的免疫系统的功能恶化,或许,还“年轻”的情况(图1)。的确,膳食补充褪黑素已被证明的改善与衰老相关的减毒免疫反应(102年]。同样,melatonin-enriched食品已被证明在两个老鼠和ringdoves调节血清炎症标记物,导致减少促炎标记以及增加抗炎免疫标记表明改进或重组noninflamed状态(103年,104年]。基于实验数据的积累和考虑缺乏毒性,其高亲油性,防止细胞损伤和大容量,褪黑激素是一种最吸引人的代理检查与免疫系统和与年龄有关的恶化应考虑作为一个潜在的代理来改善生活质量的迅速老龄化。
确认
这项工作是支持MICINN-FEDER (bfu2010 - 15049)。j . Espino持有研究拨款Ministerio de Educacion文化y Deporte (ap2009 - 0753)。