标识“src=

氧化医学与细胞寿命
PDF.
氧化医学与细胞寿命/2012年/文章
特殊的问题

神经退行性疾病的抗氧化疗法:机制、当前趋势和前景

查看此特殊问题

审查文章|开放获取

体积 2012年 |文章的ID 609421 | https://doi.org/10.1155/2012/609421

Guilherme A. Behr，JoséC.F.Mayira，Benicio N.Frey那 “抗抑郁药物抗氧化作用的临床前和临床证据:对重性抑郁症病理生理学的影响“，氧化医学与细胞寿命那 卷。2012年那 文章的ID609421那 13 页面那 2012年． https://doi.org/10.1155/2012/609421

抗抑郁药物抗氧化作用的临床前和临床证据:对重性抑郁症病理生理学的影响

吉列尔梅A.贝洱那1那2 José c.f. Moreira那2 和 本尼西奥•n .弗雷1

1情绪障碍计划和妇女健康问题诊所，精神病学和行为神经科学系，麦克马斯特大学，301詹姆斯街，套房F614，汉密尔顿，在加拿大

2氧化胁迫研究中心，建国卫生学院建立生物化学教授，Rio Grande大学卫生基础科学研究所，Ramiro Barcelos Street，2600 Anexo，90035-003 Porto Alegre，Rs，Brazil

学术编辑：丹尼尔笔Gelain
已收到 2012年2月04
公认 2012年3月02
发表 2012年5月27日

摘要

主要抑郁症（MDD）是一种与对生命质量，发病率/死亡率和认知功能的显着负面影响相关的常见精神障碍。患有MDD的个体显示血清/血浆总抗氧化潜力和减少脑GSH水平。此外，在MDD受试者中，F2-异戊烷烃循环水平增加，并与抑郁症状的严重程度相关。与健康对照相比，MDD患者患有8 ohdg的尿排泄似乎更高。尽管抗抑郁药物已经使用了50多年，但它们的作用机制仍然不完全清楚。本文审查了临床前的（在体外和动物模型）与抗抑郁药物相关氧化/抗氧化作用的临床文献，并探讨了治疗MDD的潜在抗氧化相关效果。MDD似乎伴随着氧化胁迫水平的大量数据支持，并且抗抑郁药物可以减少氧化应激。这些研究表明，增强抗氧化防御可以是抗抑郁药在治疗MDD治疗中的神经保护作用的机制之一。

1.介绍

尽管抗抑郁药物已经使用了50多年，但它们的作用机制仍然不完全清楚。抗抑郁药能恢复去甲肾上腺素能和5 -羟色胺能神经递质系统的假说一直占主导地位[1]．最近，抗抑郁药作用的新概念已经建议的基础上，越来越多的证据表明在重度抑郁症（MDD）的抗抑郁药治疗的抗氧化作用（表1）.本文审查了临床前的（在体外以及动物模型)和抗抑郁药物氧化/抗氧化作用的临床文献，并讨论了细胞内氧化通路在MDD病理生理学中的相关性。
抗抑郁药 氧化/抗氧化相关的效果 毒品课
体外 动物模型 人类数据
amittiptyline. + + 柠檬酸
Bupropion. + NDRI
西酞普兰 + SSRI.
番醇胺 + 柠檬酸
度洛西汀 Snri.
escitalPropram. + + SSRI.
氟西汀 + + + SSRI.
氟伏沙明 + + SSRI.
丙咪嗪 + + 柠檬酸
Maprotiline. + 柠檬酸
Milnacipran. + Snri.
Mirtazapine. + NaSSA
moclobemide. + 摩
Nefazodone. + SNDRI.
NORTRIPTYLINE. + 柠檬酸
帕罗西汀 + SSRI.
瑞波西汀 + + 个新名词
舍曲林 + SSRI.
天烟机 + SSRE.
曲唑酮 + 莎丽
文拉法辛 + + Snri.
MAOI:单胺氧化酶抑制剂;NaSSA:去甲肾上腺素能和5 -羟色胺特异抗抑郁药;去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂;NRI:去甲肾上腺素再摄取抑制剂;SARI: 5 -羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂;SNDRI:血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂;SNRI:血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂;选择性5 -羟色胺再摄取增强剂;选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂;三环或四环抗抑郁药。
表格1
抗抑郁药物的抗氧化作用:临床前和临床研究。

2.氧化应激和抗氧化剂：背景

活性氧物质（ROS）在生理条件下连续产生，通过细胞内和细胞外抗氧化系统有效地控制/消除[2]．ROS是常规细胞新陈代谢的产品，并且鉴于ROS可能是有害或有益的3.]．ROS的有益效果在低水平下发生，涉及细胞信号和信号转导[4.]．ROS也在人类免疫系统中发挥重要作用，帮助杀死和消除传染性生物。然而，升高或慢性炎症是人类寿命后期疾病的主要决定因素，ROS在几种与年龄相关的疾病中发挥着关键作用，特别是癌症，心脏和神经变性疾病[5.]．ROS在人类的主要来源是超氧阴离子的泄漏（ )，在氧化磷酸化过程中。另一个次要的ROS来源是细胞质，包括 产生酶如黄嘌呤氧化酶(XO)， NADPH氧化酶和细胞色素P450 (CytP450)。主要ROS包括 过氧化氢(H2O.2)和羟基自由基(OH•）.哦•是Fenton反应形成的强氧化剂(Fe2＋+ H.2O.2→铁3＋+哦•+哦-）和haber-weiss（h2O.2+哦•→H2o + + H.+和H.2O.2+ →O2+哦-+哦•）反应。此外，一些氮物种可以是潜在危险的细胞，如过氧亚硝酸盐（ONOO-），这是在之间的快速反应而形成 和一氧化氮（否）[3.]．

酶抗氧化防御主要包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)。SOD酶是一种高效的催化降解酶 和生成h2O.2而过氧化氢又可以被两种酶——过氧化氢酶(CAT)和过氧化物酶(如GPx)清除。重要的是，GPx的活性密切依赖于谷胱甘肽还原酶(GR)、谷胱甘肽三肽(GSH)和其他辅助因子。此外，几乎所有的细胞都含有非酶防御，如谷胱甘肽、维生素C(抗坏血酸)和E (α -生育酚)，以及金属结合和相关的保护蛋白[37]．

术语“氧化应激”被定义为ROS和抗氧化剂防御的产生之间的不平衡，最有利于前者[3.]．在氧化应激，几个生物分子（例如，脂质膜，蛋白质和DNA）的情况下会被损坏。由于ROS具有极短的半衰期，他们是很难衡量的。因此，大多数研究测量由氧化应激引起的损伤的产品。例如，丙二醛（MDA）是通过的原发性和继发性脂质过氧化产物的分解形成的低分子量的最终产品中的一个[38]．MDA和其他硫碱的反应性物质（TBARS）凝结，含有两当量的硫氨基吡啶酸，可以分光光度法测定[39]．通常用作氧化应激的生物标志物的另一种化合物是4-羟基（4-HNE）。在含有多不饱和ω-6酰基的脂质氧化中产生4-HNE，例如花生区段或亚油基团，相应的脂肪酸[40]．也许脂质过氧化的最准确的标记物是异前列烷（即，F2-异前列烷）。异前列烷是前列腺素类所形成的化合物在活的有机体内从自由基催化的必需脂肪酸过氧化（主要是花生酸）[41]．蛋白质可能是细胞氧化损伤最直接的目标。羰基(醛和酮)是在蛋白质侧链(特别是Pro, Arg, Lys和Thr)被氧化时产生的，可以通过特定的技术来测量[42]．评价生物样品氧化/还原含量水平的另一种方法是总还原硫醇(-SH)定量[43]．ROS也可以攻击和破坏DNA，从而产生8-羟基脱氧鸟苷(8-oxodG)和8-羟基鸟苷(8-oxoG) [37]．

此外，总抗氧化电位可以用各种方法测量，如TAC，总抗氧化能力;TRAP:总自由基非酶抗氧化潜能;OSI:氧化应激指数;TOS:总氧化剂状态。总抗氧化能力低可能表明氧化应激或氧化损伤易感性增加[44]．

3.抑郁症氧化应激

MDD是人类最常见的精神障碍之一，它对生活质量、发病率/死亡率和认知功能有显著的负面影响。抑郁症的病理生理学是多因素的，包括脑单胺能传递(如5-HT, NE, DA)的改变，神经递质受体功能的异常(如AC-cAMP途径)，神经营养因子(如BDNF)的减少，HPA轴(皮质醇)的失调，促炎细胞因子(如IL-6, TNF-)的增加α，nf-κB)， NO增加(例如，l -精氨酸-NO- cgmp途径)，和氧化应激增加(例如，脂质和DNA损伤)[45-47]．

患有MDD的个体显示下血清/粒子总抗氧化潜力[28那32那48]减少脑GSH水平[31[与匹配的对照相比。血浆辅酶Q10（COQ10），强抗氧化剂和线粒体电子传输链中的关键分子，主要抑郁患者显着降低[34]，这表明对氧化应激下的抗氧化防御系统。此外，在MDD受试者中观察到增加的血清水平XO建议增加全身ROS产生[29]．XO是涉及嘌呤分解代谢的后期阶段的广泛分布的酶，其催化缺氧对黄嘌呤和黄嘌呤与尿酸的氧化，这两个反应都会产生 和H.2O.2[49]．最近的验尸研究发现，丘脑增加XO活动和壳核复发性抑郁症[35]．

Dimopoulos等。（2008）发现，主要抑郁患者中，F2-依赖F2-isoprostanes（F2-ISO）循环水平增加，与抑郁症状的严重程度显着相关[50]．人体生物液中可检测量的F2-ISO的存在意味着持续的脂质过氧化[51]．此外，MDD患者尿液中8-OHdG (DNA氧化损伤的标志)的排泄水平高于健康对照组[52]．

4.抗抑郁药的抗氧化作用

4．1.研究在体外

研究的主要发现在体外使用大鼠线粒体和细胞培养协议的实验如表所示2．Kolla等人(2005)已经证明，用amitriptyline和氟西汀预处理可以防止氧化应激诱导的大鼠嗜铬细胞瘤(PC12)细胞损伤。两种药物均能减轻H2O.2在PC12细胞中。此外，用amitiptyline和Flyoxetine的预处理与增加的SOD活性有关，并且在处理过的细胞中没有观察到细胞死亡的迹象[10]．在另一项研究中，预处理丙咪嗪，氟伏沙明，或瑞波西汀抑制NO产生以剂量依赖的方式在一个激活的小胶质细胞培养物中的协议[11]．作者认为这些抗抑郁药物对IFN-有抑制作用γ- 活化的微胶质细胞，并且这些效果至少部分地由CAMP依赖性PKA途径介导。
方法 测试的抗抑郁药物 主要发现 参考
体外 大鼠脑线粒体 氟西汀 间接地和非剥夺地影响电子传输和F.1F0.-ATPase活性抑制氧化磷酸化 Curti等，1999 [6.]
体外 大鼠肝线粒体 氟西汀 对大鼠肝线粒体能量代谢的多种影响;潜在的高剂量有毒 Souza等人，1994年[7.]
体外 大鼠肝线粒体 氟西汀 抑制MPT毛孔，色素C的释放，开幕和对星形孢菌素诱导的细胞凋亡保护 Nahon等，2005 [8.]
体外 大鼠肝线粒体 NORTRIPTYLINE. 抑制线粒体膜电位的丧失和Caspase 3的活化 张等人，2008年[9.]
细胞培养 PCN细胞缺氧/葡萄糖 NORTRIPTYLINE. 减少细胞死亡 张等人，2008年[9.]
细胞培养 PC12细胞暴露于H2O.2 amitiptyline，Flyoxetine. 两种药物均能减轻H2O.2，氟西汀预处理增加了SOD活性 Kolla等人，2005年[10]
细胞培养 IFN-γ激活的小胶质细胞 Fluvoxamine，Inipramine，Reboxetine 所有药物都以剂量依赖的方式抑制IL-6和NO的产生 Hashioka等人，2007 [11]
细胞培养 人单核细胞U-937细胞 Desipramine，Imipramine，Maprotiline和Mirtazapine 短期治疗在用这些药物治疗后降低了SOD和猫的mRNA水平;长期治疗增加了SOD，GST和GR的mRNA水平 Schmidt等人，2008 [12]
猫:过氧化氢酶;细胞色素C：色素C;格:谷胱甘肽还原酶;销售税:谷胱甘肽S-transferase;H2O.2：过氧化氢;IFN-γ:移行细胞;il - 6:白介素6;MPT:线粒体通透性转变;没有:一氧化氮;SOD:超氧化物歧化酶。
表2
体外与抗抑郁药的研究。

Schmidt等人。（2008）检查了在人类单核细胞U-937细胞的多种抗氧化酶[mRNA水平地昔帕明，丙咪嗪，马普替林和米氮平的作用12]．在本研究中，这些药物的短期治疗降低了SOD和CAT的mRNA水平。然而，长期治疗增加了SOD、GST和GR的mRNA水平。这些结果表明，这些抗抑郁药物对抗氧化酶表达的影响取决于治疗方案的持续时间。Zhang等人(2008)利用离体大鼠肝脏线粒体或PCN细胞培养证明去甲替林具有某些抗氧化作用。去甲替林能抑制离体大鼠肝线粒体线粒体膜电位的丧失和caspase 3的激活，减少氧/糖剥夺对PCN细胞造成的细胞死亡[9.]．

氟西汀对离体大鼠脑和肝线粒体的抗氧化作用已被广泛研究。Curti et al.(1999)报道氟西汀可以间接和非特异性地影响电子传递和F1F0.-AtPase活性，从而抑制大鼠脑中的氧化磷酸化[6.]．两项研究评估氟西汀在大鼠肝线粒体中的影响显示出混合结果。Souza等人。（1994）报道，氟西汀可能在高剂量下是潜在的肝毒性[7.]．但是，Nahon等人。（2005）证明氟西汀能够抑制线粒体渗透转变（MPT）孔的开启，细胞色素C（CYTC）的释放，并防止石榴孢菌诱导的凋亡细胞死亡[8.]．这两项研究之间的一个重要区别是Souza等人。使用分离的肝线粒体和在不同浓度下测试的氟西汀，以建立潜在的毒性剂量。另一方面，Nahon等人。挑战孤立的线粒体免受石榴素诱导的损伤，并显示出氟西汀在该模型中的保护作用。

总之,研究在体外不仅揭示了抗抑郁药物的抗氧化剂相关的效果，而且在较高剂量的氟西汀的大鼠肝脏中也具有一些潜在的过少剂作用。细胞培养和分离的组织研究广泛用于研究和药物开发;然而，这些技术具有一些利用生物体（即啮齿动物）的局限性和研究是为了更好地评估安全性以及行为效应是必要的。

4.2。动物模型

几种动物模型被用于研究抗抑郁药物的氧化/抗氧化相关作用。表格3.总结了用急性和慢性抗抑郁药物进行对照和应激动物进行的研究。
动物模型 测试的抗抑郁药物 主要发现 参考
雄性白化老鼠 急性治疗 安非他酮(10 - 40mg /kg)，腹腔注射一次，取脑前30min 在大脑脑中调节L-精氨酸 - 无循环CGMP信号通路 Dhir和Kulkarni, 2007 [13]
女性瑞士老鼠 急性治疗 艾司西酞普兰(3mg /kg)，口服，1次，行为测试前30分钟 抗抑郁作用是通过抑制NMDA受体的激活或NO-cGMP合成介导的 Zomkowski等人，2010 [14]
男性C57BL / 6J小鼠 急性治疗 丙咪嗪(15mg /kg)、文拉法辛(6mg /kg)，两种药物，i.p 减少大脑没有2+ No.3.在对照组小鼠的水平 Krass等，2011年[15]
雄性Wistar鼠 急性治疗 阿米替林(10 mg/kg)，静脉滴注，仅1次，分析前3小时 药物未改变NO2+ No.3.对照组大鼠血清水平 Vismari等人，2012年[16]
雄性Wistar鼠 急慢性治疗 Flyoxetine（20. mg/kg once or 10 mg/kg/day), i.p., once only or once a day for 12 days 在急性或长时间处理中显示线粒体呼吸4状态的刺激，表明大鼠肝脏线粒体氧化磷酸化的解除偶联 Souza等人，1994年[7.]
雄性Wistar鼠 急慢性治疗 丙咪嗪（10那20.和30. mg/kg), i.p., once only or once a day for 14 days 降低MDA和羰基含量和前额叶皮层和提高SOD和CAT活性海马 Réus等，2010 [17]
雄性Wistar鼠 急慢性治疗 丙咪嗪（10那20.和30. mg/kg), i.p., once only or once a day for 14 days 脑肌酸激酶和线粒体呼吸链活性增加 réus等，2012年[18]
雄性Wistar鼠 急慢性治疗 丙咪嗪（10那20.和30. mg/kg), i.p., once only or once a day for 14 days 呼吸链复合物和CK活性改变;这些变化与治疗方案(急性或慢性)、复杂性、剂量和脑区有关 réus等，2012年[53]
女性瑞士老鼠 急慢性治疗 氟西汀(10mg /kg)，口服，一次或一天一次，连续28天 急性治疗在海马中降低了GPX活性;慢性治疗在海马和前额叶皮层中增加了GSH Lobato等人。，2010 [19]
女性Wistar鼠 慢性治疗 丙咪嗪(10mg /kg)每日两次，静脉滴注，1或2周 促进对大鼠大脑线粒体的3和4个呼吸频率的刺激(1和2周治疗) Katyare和拉詹，1995年[20.]
男性Sprague-Dawley老鼠 慢性治疗 阿米替林(5,10mg /kg/天)，文拉法辛(5,10mg /kg/天)，两种药物。ip，三个星期 两种药物均可增加海马神经元SOD免疫染色 徐等人，2003 [21]
雄性Wistar Han大鼠 慢性治疗 氟西汀，8和24mg / kg /天，p.o.，4周 肝脏中羰基、TBARS和尿酸含量的增加，在高剂量时效果更明显 Inkielewicz-Stêpniak，2011 [22]
男性瑞士白化老鼠 急性治疗，有或没有先前的约束应激协议 氟西汀，5毫克/千克/天，I.P，30分钟，在约束应力协议之前 部分逆转应激的不利影响(约束应激显著增加了外周防御细胞中ROS的生成)，恢复了SOD、CAT和GSH水平 Novio等人，2011 [23]
瑞士白化大鼠 慢性治疗，是否有约束压力治疗方案 氟西汀(20 mg/kg/天)，丙咪嗪(10 mg/kg/天)，文拉法辛(10 mg/kg/天)，所有药物，口服，持续3周 所有药物均能恢复应激动物脑组织SOD、CAT、GST和GR活性，提高GSH，降低MDA和羰基 Zafir等人，2009年[24]
雄性Wistar鼠 慢性治疗，有或没有以前的慢性社会隔离压力 氟西汀5mg /kg/天，静脉滴注，持续三周 两组的SOD和增加的GPX活性增加，在压力的动物中增加了TAC，也诱导了肝脏肝脏肝细胞凋亡的标志 Djordjevic等人，2011 [25]
男性Swiss-Webster老鼠 慢性治疗，应力诱导FST和TST 文拉法辛(5、10、20 mg/kg/天)，静脉注射3周 降低MDA和NO和海马GSH和TAC水平和GST活性在压力的动物中，还减少了血清和海马8-OHDG水平 Abdel-Wahab和Salama，2011 [26]
8-OHdG: 8-hydroxydeguanosine;猫:过氧化氢酶;cGMP:环鸟苷单磷酸;CK:肌酸激酶;FST:强制游泳测试;GPx:谷胱甘肽过氧化物酶;格:谷胱甘肽还原酶;谷胱甘肽,谷胱甘肽;销售税:谷胱甘肽S-transferase;MDA:丙二醛; NO: nitric oxide; NO2+ No.3.，总亚硝酸盐+硝酸盐;ROS:活性氧;SOD:超氧化物歧化酶;TAC:总抗氧化能力;TBARS:硫代巴比妥酸反应产物;TST:尾悬试验。
表3
抗抑郁药物的动物研究。

Réus等人(2010)报道了急性和慢性丙咪嗪治疗后，雄性大鼠前额皮质和海马区SOD和CAT活性增加，脂质和蛋白质损伤减少[17]．此外，含imipramine治疗增加脑肌酸激酶和线粒体呼吸链复合物的增加活性[18那53]．Katyare和Rajan(1995)表明，长期给雌性大鼠服用丙咪嗪可显著刺激状态3和4的呼吸频率。这种效果在服用丙咪嗪一周内就很明显，并持续到第二周[20.]．这些结果表明，丙咪嗪处理可能引起底物氧化模式的改变，增加ATP合成速率，并可能增加线粒体ROS的产生。

Xu等(2003)研究了阿米替林和文拉法辛对雄性大鼠神经保护蛋白的剂量依赖效应。本研究中，低剂量(5 mg/kg)阿米替林和文拉法辛可提高海马锥体神经元BDNF免疫染色强度和海马苔藓纤维Bcl-2免疫染色强度，但未改变Cu/Zn-SOD免疫活性。而高剂量(10 mg/kg)的文拉法辛可降低海马各亚区BDNF免疫染色强度，增加齿状颗粒细胞层Cu/Zn-SOD免疫染色强度[21]．最近，Abdel-Wahab和Salama（2011）显示，有效抗抑郁剂剂量的长期venlafaxine治疗可以防止应激诱导的雄性小鼠的氧化细胞和DNA损伤。在所有剂量测试中，Venlafaxine降低了MDA和总亚硝酸盐水平，增加了总抗氧化潜力和GSH含量，并在压力动物的海马中恢复了GST活性。Venlafaxine还促进了对照，非转化组中的总抗氧化潜力和GSH水平增加。最后，这种治疗能够将血清和海马水平的8-OHDG（DNA损伤标记物标记）降低在应激动物中[26]显示与这些抗抑郁药相关的潜在抗氧化效果。

雄性大鼠研究了慢性（一个月）富含脂质和蛋白质氧化损伤的脂质和蛋白质氧化损伤，尿酸浓度和血清中转移酶的活性。慢性氟西汀治疗增加了肝脏中TBAR，羰基和尿酸含量的水平。血清中丙氨酸转氨酶（ALT），天冬氨酸转氨酶（AST）和GST的活性增加。较高剂量的整体效果更明显（24与8 mg / kg）[22]．最近，Djordjevic等人。（2011）在氟西汀治疗21天后显示出改变的抗氧化状态和雄性大鼠肝脏中的凋亡信号增加。对照动物和应力的动物显示出降低的SOD和GPX活性的活性。此外，在两种实验组中，氟西汀在肝脏中改变了几种细胞凋亡标记，包括降低的Bcl-2表达和增加的DNA碎片[25]．这些效果似乎与大鼠高剂量氟芬治疗诱导的肝毒性有关。

Novio et al。（2011）调查氟西汀对从暴露于抑制应力的雄性小鼠中的外周血细胞内氧化还原状态的影响。他们发现克制应力显着增加了外周血中的R​​O的产生，并且用氟西汀的急性治疗部分逆转了这种效果，可能通过SOD和猫活性的标准化和GSH含量进行正常化[23]．使用抑郁症状大鼠模型，Zafir等人。（2009）检测氟西汀和戊段在大鼠脑中的抗氧化作用。结果在抑制应激后，这些抗抑郁药的SOD，CAT，GST，GR和GSH水平的活性显着恢复。此外，氟西汀和venlafaxine治疗可预防脂质和蛋白质氧化损伤诱导的应力[24]．在另一项研究中，急性氟西汀治疗降低了海马中的GPx活性，而慢性治疗则增加了雌性小鼠海马和前额皮质中的GSH [19]．

最近的数据支持某些抗抑郁药能够调节任何合成和亚硝化应激相关的信号传导级联。Dhir和Kulkarni（2007）在雄性大鼠中测试了不同剂量的Bupropion。通过用L-精氨酸（一氧化氮合酶，NOS）预处理来防止Bupropion的抗抑郁效果。用7-硝基吲唑（特异性神经元没有合成酶，NNOS抑制剂）的预处理有增强的Bupropion的作用。此外，用亚甲蓝（NoS和可溶性胍基环化酶，SGC的直接抑制剂，SGC）治疗促进了药物在强制游泳测试中的作用[13]．该研究表明，Bupropion可能通过多巴胺能和L-精氨酸 - 无环鸟苷一单磷酸（CGMP）信号传导途径在不同的动物模型中具有抗抑郁药物的活性。这与Zomkowski等人的研究一致。（2010）显示与女性小鼠中的escitalopram类似的效果。通过用N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），L-精氨酸和Sildenafil（磷酸二酯酶抑制剂）预处理，防止了Esca里普拉姆在强制游泳试验（FST）中的抗抑郁药物。此外，施用7-硝基吲唑，亚甲基蓝或ODQ（I.C.V.，可溶性SGC抑制剂）与ESSITALOPRAM的组合降低了FST中的不动时间。本研究突出了NMDA受体和L-精氨酸 - NO-CGMP途径在抗抑郁药物作用机制中的作用[14]．最近，Krass等人。（2011）报道亚氨胺减少脑亚硝酸盐+硝酸盐（没有2+ No.3.)水平，这是一种亚硝化应激的标志。这一结果支持了抗抑郁药能够抑制大鼠大脑中NO合成的观点[16]，一种可能与L-精氨酸抵消其抗抑郁药物的能力的能力进行机械化的效果[15]．总之，动物模型研究表明，抗抑郁药物调节抗氧化酶活性，降低肝脏、大脑和周围组织的氧化应激标志物。此外，高剂量的抗抑郁药和肝脏氧化应激之间有明显的关联。然而，上述研究的一个主要局限性是，并非所有研究都测量氧化应激标志物(如MDA、羰基);因此，这些促进作用需要进一步研究。

与上述研究一致，血液/脑抗氧化型谱的变化与抑郁样行为的变化有关。更具体地，已经证明了一些经典的抗氧化剂在啮齿动物中诱导抗抑郁药物。在一项研究中，治疗银杏叶提取物(10 mg/kg)在强迫游泳测试(FST)中记录的静止时间减少程度与丙咪嗪相同(39%对38%)。没有观察到运动活动的差异，提示有选择性的抗抑郁剂样作用。这种类似于抗抑郁剂的效果银杏叶提取物可降低脂质过氧化和超氧化物自由基的产生(通过下调SOD活性显示)[54]．在由慢性轻度应激引起的表现出类似抑郁行为的大鼠中，给予甘草苷，一种来自于乌拉尔甘草，减少不动时间，增加蔗糖消耗，增加的SOD活性，并在外周血中减毒的MDA产生[55]．这些发现被一项研究进一步证实，该研究表明Ebselen (2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3[2H]-one)，一种模拟抗氧化酶GPx活性的物质[56，减少啮齿动物的静止时间，这种效果依赖于它与去甲肾上腺素能和多巴胺能系统的相互作用[57]．此外，α-生育酚（维生素E）给药在抑郁症的动物模型中产生了抗抑郁的效果。随着抗抑郁的效果，用α-生育酚的长期处理增强小鼠海马和前额叶皮质中的抗氧化剂防御，两个结构紧密含有抑郁症的病理生理学[19]．

4．3.死后研究

大量的后验尸研究报告了MDD中个体中的氧化应激参数改变了（表4.）.米歇尔等人。（20.10.）showed increased XO activity in the thalamus and putamen of seven individuals with an ante-mortem diagnosis of recurrent MDD (age range = 61–93 y.o.). Four of these subjects received SSRI and one was medicated with clomipramine in the 6 months before death, while two of them were not antidepressant treatments [35]．这些结果表明，由于XO活动增加，抑郁患者脑样品中的ROS产生增加。与对照相比，最近的两个研究表明，MDD受试者的前额叶皮层中的氧化和总GSH减少[31那36]．此外，MDD受试者的GPX水平降低了[31]．由于14例患者在死亡时服用抗抑郁药，我们可以推测抗抑郁药对GSH和GPX水平有限或没有影响。在随后的群组的后续研究中，MDD患者的GST水平也降低，并且没有观察到抗抑郁治疗的影响[36]．
样本(F / M) MD的氧化应激标志物改变一种 治疗持续时间 测试的抗抑郁药物 影响抗抑郁药 参考
34/28 MDA↑↑草皮 维生素C 4周和12周 西酞普兰( ），氟西汀（ ） ↓MDA.↓SOD↑VitC(治疗4周和12周均有效果) Khanzode等人，2003年[27]
72/24 ↑mda. 草皮 TAC 维生素E 6周 Reboxetine，塞拉米曲霉，venlafaxine 没有影响 Sarandol等，2007 [28]
19/17 XO 草皮 8周 西酞普兰( ），氟西汀（ ）， ↓XO↑草皮↓亚硝酸盐
Fluvoxamine（ ),舍曲林( ） Herken等人，2007 [29]
21/9号 MDA. 草皮 GPX. GR. 12周 西酞普兰( ），氟西汀（ )、氟伏沙明( ),舍曲林( ） ↓MDA.↓草皮↓GPX.↓GR. Bilici等人，2001年[30.]
22分之28 MDA. 草皮 猫 TAC 12周 Flyoxetine（ ） ↓MDA. Galecki等人，2009年[48]
46/11 TAC TOS. OSI 12周 酞( ),帕罗西汀( ),舍曲林( ） ↑TAC↓TOS.↓OSI Cumurcu等人。，2009 [32]
39/11 MDA. OxLDL 草皮 24周 西酞普兰( ），依他普仑（ ），氟西汀（ ), milnacipran ( ），moclobemide（ ),帕罗西汀( ),舍曲林( ), tianeptine ( ），文拉法辛（ ） ↓MDA.↓草皮↓TAC Kotan et al.， 2011 [33]
20/15 COQ10 还是周 还是（ ） 不影响* Maes等人，2009年[34]
5/2 XO 后验尸研究 SSRI（ ），TCA（ ） 没有影响＃ Michel et al.， 2010 [35]
6/9 GPX. GSH. 后验尸研究 曲唑酮( ），Nefazodone（ ，其中一种是SSRI)、三磷酸腺苷和/或SSRI ( ） 没有影响＃ Gawryluk等，2011年[31]
GST. 后验尸研究 不影响* Gawryluk等，2011年[36]
来自MD组的样本（女性/男性）;一种与各自的对照组相比。*与未服药的MD组相比;＃投机。猫，过症酶;COQ10，辅酶Q-10;GPX，谷胱甘肽过氧化物酶;GSH，谷胱甘肽;GST，谷胱甘肽S转移酶;MDA，丙二醛;OSI:氧化应激指数;oxldl，氧化ldl;SOD，超氧化物歧化酶; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor; TAC, total antioxidant capacity; TCA, tricyclic or tetracyclic antidepressant; TOS, total oxidant status; VitC, vitamin C; VitE, vitamin E; XO, xanthine oxidase.
表4
主要抑郁症中的抗抑郁治疗和氧化应激标志物。

综上所述，虽然在MDD中观察到一些抗氧化酶的变化，但这些后验尸研究不是由于小于样本尺寸，缺乏对照组，以及缺乏相关信息（即治疗持续时间，使用的特定药物）。

5.临床资料:人体研究

在过去的十年中，越来越多的研究探讨了抗抑郁药物治疗对人体氧化应激和抗氧化潜能的潜在影响(见表)4.）.与动物数据相印证的是，大多数研究表明，抗抑郁剂在治疗重度抑郁症时具有抗氧化特性。在62名抑郁症患者(年龄)中发现血清SOD和MDA水平升高 ，平均值±SD;34/28，男女比率)[27]．在另一个研究中，与年龄和性别匹配的健康志愿者相比，MDD患者的血浆VITC水平降低了（ ）.氟西汀(20 mg/d, 20 mg/d)治疗4周后，氧化应激指标(SOD、vitC、脂质过氧化)均得到逆转。 )和西酞普兰(20毫克/天， ）.值得注意的是，在治疗12周后，这些抗氧化效果持续[27]．

Bilici等人。（2001）报道了主要抑郁症患者的氧化胁迫增加（ )，表现为较高的抗氧化酶活性(红细胞SOD、GPx和血浆GR)和MDA水平(红细胞和血浆)。服用四种不同的SSRIs药物(氟西汀20mg /天， ；塞拉曲林50毫克/天， ；氟伏沙明100毫克/天, ；或西酞普兰20毫克/天， ），12周，抗氧化酶活性（血浆GPX）和MDA水平（血浆和红细胞）恢复到控制水平。在12周抗抑郁药治疗后，MD患者的血浆GR和红细胞SOD也显着降低[30.]．在另一个研究中，一组50名MDD患者（年龄 ；22/28 f / m比率）在缓解前后测试3个月的荧光素治疗后，从他们的第一个抑郁症中取得了缓解的比例。48]．治疗前，MDD患者红细胞SOD、CAT活性升高，MDA水平升高，血浆总抗氧化状态(TAS)降低。氟西汀治疗3个月后，MDA水平恢复正常[48]．20例MDD患者血清SOD降低，XO升高(年龄17-62岁，19/17 F/M) [29]．虽然XO水平的增加表明自由基产生增加，但治疗前，对照组和MDD患者的血清总亚硝酸盐水平(亚硝化应激的标志，可能与ONOO -有关)没有观察到差异。此外，作者在该队列中没有发现疾病持续时间与SOD、XO活性或亚硝酸盐水平之间的显著关系。西酞普兰治疗(20毫克/天， )，氟西汀(20mg /天， ），Fluvoxamine（150毫克/天， ），or sertraline (50 mg/day, ）8周提高SOD活动，而XO水平降低，表明这些酶的标准化与症状有关[29]．

Cumurcu等人(2009)研究了3种不同的总抗氧化参数(TAC、TOS和OSI)是否与MDD有关，并评估了抗抑郁药物治疗对这些氧化/抗氧化参数的影响 ，46/11 f / m比率）。与对照组相比，MDD组的TOS和OSI较高，TAC水平较低（ ）.此外，作者发现疾病的严重程度与血清TOS和OSI之间的正相关性（ ， 和 ，resp。）。此外，在疾病和血清TAC的严重程度之间发现了负相关（ ）在预处理阶段。3个月后的亚太经产素治疗，10-20毫克/天， ；帕罗西汀，20-40毫克/天， ；或者舍曲林，50-100毫克/天 ，与预处理值相比，TOS和OSI降低，TAC增加[32]．这些进一步表明，从主要抑郁发作中恢复可能与抗抑郁药诱导的抗氧化潜力的标准化相关。

最近，一项24周的后续研究评估了长期抗抑郁药处理对50个MDD受试者的氧化/抗氧化状态的影响（年龄 ， 39/11楼高比)[33]．抗抑郁治疗包括文拉法辛(  mg/day, ），Milnacipran（100毫克/天， ),帕罗西汀  mg/day, ，escitalPropram.  mg/day, ，萨拉里林  mg/day, ，西普拉姆  mg/day, 氟西汀20毫克/天 ，噻奈普汀37.5 mg/天，莫氯贝胺600 mg/天。MDD患者治疗前血浆MDA、血清氧化低密度脂蛋白(OxLDL)水平和红细胞SOD活性升高，MDA水平与MDD严重程度呈正相关。治疗24周后，MDA和SOD水平下降。然而，在抗抑郁药物治疗24周后，TAC也被发现下降，这表明在抗抑郁药物治疗24周期间，抑郁患者的氧化应激得到部分改善。随访期间，文拉法辛组患者与SSRIs组患者在氧化应激参数方面也进行了比较，但未发现显著差异[33]．

Sarandol等人(2007)发现MDD伴有外周氧化应激增加;然而，短期抗抑郁治疗(6周)并没有改变96名MDD患者(年龄)的氧化/抗氧化系统 ， 72/24 F/M比率)。在本研究中，MDD患者血浆MDA水平升高，红细胞氧化易感性增加。此外，抑郁症患者中SOD活性增加，抑郁症状严重程度与SOD活性呈正相关( ）.文拉法辛75-150 mg/天、谢曲林50 mg/天或瑞波西汀4-8 mg/天治疗6周后，这些氧化参数没有改变[28]．

Maes等人(2009)调查了35名抑郁症患者(年龄)的CoQ10血浆浓度 (20/15 F/M)和22名性别、年龄匹配的对照组。抑郁患者的血浆CoQ10低于对照组。然而，血浆CoQ10与疾病严重程度或抑郁发作次数之间没有相关性。在研究中，部分抑郁患者在采血时正在接受抗抑郁治疗( )，其余则未服药( ）.抑郁症患者在服用抗抑郁药和没有[的患者之间的血浆COQ10没有差异34]．

6.结束语

本文研究了临床前(在体外和动物模型）和抗抑郁药物的氧化/抗氧化作用的临床文献。总体而言，大多数动物和人类的数据支持，抗抑郁药物发挥治疗MDD过程中的抗氧化作用。

体外动物研究也表明，一些抗抑郁药在高剂量时可能具有促氧化剂作用。抗抑郁药物的抗氧化作用似乎取决于剂量、治疗方案和持续时间。值得注意的是，许多临床试验表明，使用抗抑郁药治疗可以逆转MDD患者氧化应激的增加。短期治疗(4至8周)似乎不会改变MDD患者的抗氧化/氧化参数，而较长时间的治疗(12至24周)似乎会产生强大的抗氧化作用。

总的来说，文献综述不支持不同抗抑郁药物/类别之间抗氧化潜能的差异。然而，许多此类研究的持续时间很短，可能不足以解决特定药物之间抗氧化潜能差异的问题，因此需要进行更大规模的研究。

脑成像研究表明，MDD可能与各种脑区的减少有关[58-60]．例如，与控制年龄，性别和“总累积疾病评定量表评分”[61]．颞叶萎缩和中重度脑白质病变的存在可以预测5年随访中以人口为基础的老年人样本中重度抑郁症的发生[62]．考虑到氧化应激(和亚硝化应激)的存在可能导致神经变性和神经新生减少[63那64]，氧化应激与MDD中脑结构变化的关系是未来研究的有希望的区域。

生物标志物研究的一个重要问题是，外周标志物不一定与中枢神经系统的变化相关。例如，Teyssier et al.(2011)证明MDD患者前额皮质中氧化应激反应基因的表达没有改变。他们的结论是，氧化应激在抑郁症神经生物学中的致病作用不能从周围的变化推断出来[65]．然而，在这种后验尸研究中，所有患者均接受了抗抑郁药物治疗，这可能使氧化应激参数正常化。此外，也有证据表明，BDNF、氧化应激和炎症在多次情绪发作的个体中往往是异常的，并与疾病的时间长短相关[51那66那67]．在急性情绪发作期间检测到外周生物标志物实际上可以构成疾病活动的标志物[68]．大型随机性，安慰剂对照试验的外周生物标志物将最终确认氧化应激参数的标准化是否与治疗反应相关。

总之，有越来越多的证据支持MDD可能与氧化应激标志物的变化有关，并且抗抑郁药物(尤其是长期治疗)可能增加抗氧化防御。抗氧化防御的增强可能是抗抑郁药治疗MDD中所观察到的神经保护作用的机制之一。

致谢

G. A. Behr是Capes Collarship-Proc的收件人。不。BEX 5383 / 10-2。

参考文献

  1. E. Castrén，“情绪化学吗?”神经系统科学自然评论，第6卷，第2期3，页241 - 246,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  2. J. A.伊姆莱，“针对超氧化物和过氧化氢蜂窝防御，”生物化学年度回顾，卷。77，第755-776，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  3. B. Harwell， <氧化应激的生物化学>生物化学社会交易第35期5，pp。1147-1150，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol, M. T. D. Cronin, M. Mazur, and J. Telser，《正常生理功能和人类疾病中的自由基和抗氧化剂》，国际生物化学和细胞生物学杂志，卷。39，没有。1，pp.44-84,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  5. B. Halliwell，《氧化应激与神经退化:我们现在在哪里?》神经化学杂志第97卷第1期6、2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  6. C. Curti，F. Mingatto，A. C. M. Polizello，L. O. Galastri，S. A. Uyemura和A. C.Santos，“氟西汀与分离的大鼠脑线粒体中的内膜的脂双层相互作用，抑制电子传输和F1F0-ATP酶活性”分子和细胞生物化学第199卷第1期1-2，第103-109页，1999。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  7. M. E. J. Souza，A.C.M. Polizello，S. A. Uyemura，O. Castro-Silva和C.Curti，“氟西汀对大鼠肝线粒体的影响”，“生物化学药理学，第48卷，第48期3，第535-541页，1994。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  8. E. Nahon，A.伊斯兰州，S. Abu-Hamad和V.Shoshan-Barmatz，“Flyoxetine（Prozac）与线粒体电压依赖性阴离子通道相互作用，并防止凋亡细胞死亡”2月的信，第579卷，第5期。22，页5105-5110,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. “去甲替林保护线粒体，减少脑缺血/缺氧损伤，”中风，卷。39，没有。2，pp。455-462，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  10. N. Kolla, Z. Wei, J. S. Richardson, and X. M. Li，“Amitriptyline和氟西汀保护PC12细胞免受过氧化氢诱导的细胞死亡，”精神病学与神经科学，第30卷，第2期3，pp。196-201,2005。查看在：谷歌学术搜索
  11. S. hashioka，A.Klegeris，A. Monji等，“抗抑郁药抑制干扰素 -γ诱导的小神经胶质生产IL-6和一氧化氮，”实验神经学第206期1，页33-42,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. A. J. Schmidt, P. Heiser, U. M. Hemmeter, J. C. Krieg，和H. Vedder，“抗抑郁药对人类单核细胞U-937细胞中抗氧化酶mRNA水平的影响”神经精神医药学与生物精神病学的进展，第32卷，第2期6, pp. 1567-1573, 2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. A. DHIR和S.K.Kulkarni，“氧化氮（NO）信号传导途径在Bulopion，多巴胺再摄取抑制剂的抗抑郁作用中，”欧洲药理学杂志，第568卷，第5期。1-3，页177 - 185,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  14. A. D. E. Zomkowski，D.Ngel，N.Gabilan和A.1.S.Gabilan，NMDA受体和L-精氨酸 - 一氧化氮 - 环状鸟嘌呤单磷酸盐途径在被迫游泳试验中的抗抑郁药物的抗抑郁作用中，“欧洲神经精神药理学，第20卷，第2期。11，页793-801,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  15. M. Krass, G. Wegener, E. Vasar和V. Volke，“丙咪嗪和文拉法辛的抗抑郁作用涉及抑制一氧化氮合成，”大脑研究行为第218卷第1期1，页57-63,2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  16. L. Vismari, G. J. Alves, M. N. Muscará， J. Palermo-Neto，“一氧化氮在阿米替林抗炎作用中的可能作用，”免疫医药和免疫毒理学．在新闻。查看在：谷歌学术搜索
  17. G. Z. Réus, R. B. Stringari, B. De Souza等人，“哈明和丙咪嗪促进前额叶皮层和海马体的抗氧化活动，”氧化医学与细胞寿命，第3卷，第2期。5, pp. 325-331, 2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. G. Z. Reus, R. B. Stringari，和C. L. Gonçalves，“给药和丙咪嗪改变大鼠大脑中的肌酸激酶和线粒体呼吸链活动，”抑郁症研究与治疗， 2012年第1期，文章ID 987397, 7页，2012。查看在：谷歌学术搜索
  19. K. R. Lobato, C. C. Cardoso, R. W. Binfaré等，”α-生育酚在预测抑郁症的动物模型中产生类似抗抑郁剂的效果，”大脑研究行为，卷。209，没有。2，第249-259，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. S. S. Katyare和R. R. Rajan，“长期治疗与脂染色对大鼠脑线粒体氧化能量代谢的影响”的影响。比较生物化学和生理学C部分，卷。112，没有。3，pp。353-357，1995。查看在：谷歌学术搜索
  21. Xu H.， J. Steven Richardson, and X. M. Li，“慢性抗抑郁药对大鼠海马神经保护蛋白BDNF, Bcl-2和Cu/Zn-SOD的剂量相关效应”，神经精神药理学第28卷第2期1，页53-62,2003。查看在：谷歌学术搜索
  22. I. Inkielewicz-Stêpniak，“氟西汀对大鼠肝损伤的影响，”药理学报告，第63卷，第2期2，pp。441-447，2011。查看在：谷歌学术搜索
  23. S. Novio, M. J. Núñez, G. Amigo和M. Freire-Garabal，“氟西汀对约束应激小鼠外周血白细胞氧化状态的影响”，基础和临床药理学和毒理学，卷。109，没有。5，pp。365-371,2011。查看在：谷歌学术搜索
  24. a . Zafir, a . Ara，和N. Banu，“体内抗氧化状态:抗抑郁作用的假定靶点”神经精神医药学与生物精神病学的进展，卷。33，不。2，pp。220-228,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. J. Djordjevic, A. Djordjevic, M. Adzic, I. Elaković， G. Matić，和M. B. Radojcic，“氟西汀影响抗氧化系统并促进Wistar大鼠肝脏的凋亡信号，”欧洲药理学杂志，卷。659，没有。1，pp。61-66,2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. B. A. Abdel-Wahab和R. H. Salama，“在小鼠抗抑郁试验中，文拉法辛可以防止应激诱导的海马DNA氧化损伤，”药理学、生物化学和行为学号，第100卷。1，第59-65页，2011。查看在：谷歌学术搜索
  27. S. D. Khanzode，G.N. Dakhale，S.S.Khanzode，A. Saoji和R. Palasodkar，“氧化损伤和重大抑郁：选择性血清素再摄取抑制剂的潜在抗氧化作用”氧化还原报告，第8卷，第2期6，页365 - 370,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  28. A. Sarandol, E. Sarandol, S. S. Eker, S. Erdinc, E. Vatansever和S. Kirli，“重度抑郁症伴随氧化应激:短期抗抑郁治疗不会改变氧化-抗氧化系统，”人类精神医科医药学第22卷第2期2，pp。67-73，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. H. Herken，A.Gurel，S.Selek等，“腺苷脱氨素酶，一氧化氮，超氧化物歧化酶和主要凹陷患者的黄嘌呤氧化酶：抗抑郁治疗的影响”医学研究档案，卷。38，不。2，pp。247-252,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  30. M. Bilici, H. Efe, M. A. Köroǧlu, H. A. Uydu, M. Bekaroǧlu，和O. Deǧer，“抗抑郁治疗对抗氧化酶活性和脂质过氧化的影响”，情感障碍杂志号，第64卷。1，页43-51,2001。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  31. J. W. Gawryluk，J. F.王A. C. Andreazza，L.邵和L. T.年轻，“减少的谷胱甘肽，各大大脑的抗氧化剂的水平，在验尸前额叶患者精神疾病皮质”国际神经精神药理学杂志第14卷第2期1，pp。123-130，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  32. B. E. Cumurcu，H. Ozyurt，一Etikan，S.德米尔和R. Karlidag，“总抗氧化能力，在抑郁症患者总氧化剂状态：抗抑郁药治疗的影响，”精神病学和临床神经科学，第63卷，第2期5，第639-645页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  33. V. O. Kotan, E. Sarandol, E. Kirhan, G. Ozkaya, and S. Kirli，“长期抗抑郁治疗对重度抑郁症患者氧化状态的影响:24周随访研究”神经精神医药学与生物精神病学的进展第35期5, pp. 1284-1290, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  34. M. Maes，I. Mihaylova，M. Kubera，M. Uytterhoeven，N.Vrydags和E. Bosmans，“抑郁症中的血浆辅酶Q10降低：抑郁症的治疗抗性和慢性疲劳的标志物和心血管疾病的危险因素在那种疾病中，“神经内分泌学字母，第30卷，第2期4，第462-469页，2009。查看在：谷歌学术搜索
  35. T. M. Michel, S. Camara, T. Tatschner等人，“抑郁时丘脑和壳核中的黄嘌呤氧化酶增加”世界生物精神病学杂志，第11卷，第5期。2，页314-320,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  36. J. W. Gawryluk, J. F. Wang, A. C. Andreazza, L. Shao, L. N. Yatham, L. T. Young，“双相情感障碍、重度抑郁症和精神分裂症患者的前额叶皮层谷胱甘肽s -转移酶水平”，国际神经脑能科医生杂志第14卷第2期8，第1069-1074页，2011。查看在：谷歌学术搜索
  37. B. Halliwell，《自由基和抗氧化剂——现状如何?》药理学趋势，第32卷，第2期3, pp. 125-130, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  38. D. R. Janero，“丙二醛和硫代巴比妥酸反应性作为脂质过氧化和过氧化物组织损伤的诊断指标”，自由基生物学和药物，第9卷，第5期。6，第515 - 540,1990。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  39. D. Del里约热内卢，A. J. Stewart, N. Pellegrini，“丙二醛作为氧化应激的毒性分子和生物标志物的最新研究综述”，营养、代谢和心血管疾病，第15卷，第5期。4，页316 - 328,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  40. N. Zarkovic，“4-羟基诺作为病理生理过程的生物活性标记”，“药物的分子方面，卷。24，不。4-5，第281-291，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  41. B. Halliwell和C. Y.J. Lee，“使用异菜烷作为氧化压力的生物标志物：有些人很少考虑问题，”抗氧化剂和氧化还原信号，第13卷，第2期2，页145-156,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  42. I. Dalle-Donne，R.Rossi，D.Giustarini，A. Milzani和R. Colombo，“蛋白质羰基作为氧化应激的生物标志物”，Clinica Chimica Acta，卷。329，没有。1-2，第23-38，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  43. G. L.埃尔曼，“组织巯基”生物化学和生物物理学档案，第82卷，第2期1，第70-77页，1959年。查看在：谷歌学术搜索
  44. I. S. Young，“总抗氧化能力的测量”，临床病理学杂志第54卷第5期5, p. 339, 2001。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  45. J. T. Coyle和P. Puttfarcken， "氧化应激、谷氨酸和神经退行性疾病"，科学，卷。262，没有。5134，pp。689-695,1993。查看在：谷歌学术搜索
  46. A. Gardner和R. G. Boles，“超越血清素假说:线粒体、炎症和神经退化在重度抑郁症和情感谱系障碍中，”神经精神医药学与生物精神病学的进展第35期3, pp. 730-743, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  47. K.Chopra，B. Kumar和A. Kuhad，“抑郁症的病理学目标”关于治疗目标的专家意见，第15卷，第5期。4, pp. 379 - 400,2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  48. P.Gałecki，J.Szemraj，M.Bieńkiewicz，A.Florkowski和E.Gałecka，急性抑郁发作期间患者的脂质过氧化和抗氧化剂保护，氟西汀治疗后缓解，“药理学报告第61卷第1期3, pp. 436-447, 2009。查看在：谷歌学术搜索
  49. R. Harrison， "黄嘌呤氧化还原酶的生理作用"药物新陈代谢评论第36卷第2期2，页363 - 375,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  50. N. Dimopoulos, C. Piperi, V. Psarra, R. W. Lea和A. Kalofoutis，“8-iso-PGF2血浆水平升高α和IL-6在老年人的抑郁症中，“精神病学研究，卷。161，没有。1，pp。59-66,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  51. D. Praticò， J. Rokach, J. Lawson，和G. A. FitzGerald，“f2 -异前列腺素作为炎症性疾病中脂质过氧化的指标”，脂类化学与物理，卷。128，没有。1-2，PP。165-171,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  52. M. Maes，I. Mihaylova，M.Kubera，M. Uytterhoeven，N.Vrydags和E. Bosmans，“嗜醇群”增加了8-羟基 - 脱氧核苷酸，对DNA的氧化损伤标志物，主要抑郁和肌间脑脊髓炎/慢性疲劳综合征，“神经内分泌学字母，第30卷，第2期6，第715-722，2009。查看在：谷歌学术搜索
  53. G. Z.雷乌斯，R. B. Stringari，G. T.汛。等，“美金刚和丙咪嗪涂改线粒体呼吸链和肌酸在大鼠脑激酶活性的总局”神经传输杂志，第119卷，第2期。4, pp. 481-491, 2012。查看在：谷歌学术搜索
  54. P. Rojas, N. Serrano-García, O. N. Medina-Campos, J. Pedraza-Chaverri, S. O. Ögren, and C. Rojas, “Antidepressant-like effect of a Ginkgo biloba extract (EGb761) in the mouse forced swimming test: role of oxidative stress,”国际神经化学，第59卷，第59期5, pp. 628-638, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  55. “甘草甘草苷对慢性应激性抑郁模型大鼠的抗抑郁作用”，大脑研究行为，卷。194，否。1，pp。108-113，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  56. T.Satoh，K.Ishige和Y. Sagara，“对eBSElen提供了多个步骤”氧化胁迫“的小鼠神经元细胞的保护作用，”神经科学字母，卷。371，没有。1，pp。1-5,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  57. T.占有，M.P. Kaster，S.C.Baraúna，J.B.T.Rocha，A.L.S.Rocha，R.S. Rodrigues和R. B. Leal，“抗抑郁药物”化合物EMSelen在小鼠中的抗抑郁作用“：单氨基能性系统参与的证据，”欧洲药理学杂志，卷。602，没有。1，pp。85-91,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  58. C. A. Stockmeier, G. J. Mahajan, L. C. Konick等人，“重度抑郁症患者死后海马的细胞变化”，生物精神病学，卷。56，没有。9，pp。640-650,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  59. 邹凯，邓伟，李涛等，“首发抑郁症患者脑形态测量学的变化，drug-Naïve，非老年抑郁症患者:基于体素的优化形态测量学研究，”生物精神病学，第67卷，第5期2，页186 - 188,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  60. S. Campbell和G. Macqueen，“关于情绪障碍相关的区域脑体积差异的更新”精神病学的目前的意见，卷。19，没有。1，pp。25-33,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  61. A.库马尔，W. Bilker，Z.金，和J. Udupa，“萎缩和高强度病变：在晚年抑郁症补充神经生物学机制，”神经精神药理学第22卷第2期3，页264-274,2000。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  62. P. J. Olesen, D. R. Gustafson, M. Simoni等，“颞叶萎缩和白质病变与老年人5年以上重度抑郁症相关。”神经精神药理学第35期13, pp. 2638-2645, 2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  63. M. Maes, P. Ruckoanich, Y. S. Chang, N. Mahanonda，和M. Berk，“共同炎症、氧化和硝化应激(IO&NS)通路中的多种畸变解释了抑郁症和心血管疾病(CVD)的共同关联，以及抑郁症患者中CVD风险和due死亡率的增加。”神经精神医药学与生物精神病学的进展第35期3，pp。769-783，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  64. M. Maes, P. Galecki, Y. S. Chang, M. Berk，“重性抑郁症中氧化和亚硝化应激(O&NS)通路及其对该疾病(神经)退化过程的可能贡献的综述，”神经精神医药学与生物精神病学的进展第35期3，pp。676-692，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  65. J. R. Teyssier, S. Ragot, J. C. Chauvet-Gélinier, B. Trojak，和B. Bonin，“在抑郁症患者的前额皮质中，氧化应激反应基因的表达没有被激活，”精神病学研究，卷。186年，没有。2-3，pp。244-247，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  66. B. N.Frey，G. B. Zunta-Soares，S.C.Caetano等，“双相障碍中的疾病持续时间和总脑灰质物质：神经变性的证据？”欧洲神经精神药理学，卷。18，不。10，第717-722，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  67. L. Minuzzi, G. A. Behr, J. C. F. Moreira，和B. N. Frey，“双相情感障碍的线粒体功能障碍:来自脑成像和分子标记的教训，”Revista Colombiana dePsiquiaTría，第40卷，166-182页，2011。查看在：谷歌学术搜索
  68. F. Kapczinski, F. Dal-Pizzol, A. L. Teixeira等，“用于评估情绪发作的外围变化的全身毒性指数，”分子精神病学，第15卷，第5期。8，PP。784-786，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索

版权所有©2012 Guilherme A. Behr等。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。

更多相关文章

PDF. 下载引用 引用
下载其他格式更多的
epub.
XML
订单印刷副本订单
的观点4540.
下载6694
引用

相关文章

年度文章奖:由主编评选的2020年杰出研究贡献。阅读获奖物品．