角色的知觉的H2O2在生命系统已经走了很长的路,超越从H2O2被认为是(我)完全破坏;(2)必要之恶”不但是有氧代谢”的必然产物;(3)重要的具体涉及ROS攻击性的生物过程,如病原体的先天免疫系统的战斗;和物种(iv)信号1- - - - - -6]。列表中并未结束。大量的研究表明在高生理浓度范围,H2O2导致更持久,修改变化,适应,增加生物系统的阻力相同的刺激(毒物兴奋效应)或其他压力(交叉适应),或使生态适应改变。H的能力2O2诱导大量的蛋白质的合成,并提供抗力移转意味着生命系统可能故意产生H2O2作为一个组件的适应,以应对不同的波动和扰动将系统从体内平衡(7- - - - - -9]。一些数据甚至牵扯到H的一个重要的角色2O2在种间交流和发展的多细胞(10]。
信号的角色H的例子2O2出现进展速度,虽然氧化还原研究领域尚未完全有组织的和系统化。到目前为止它已经表明,H2O2参与的信号通路负责调节细胞分化、增殖、迁移,生存和凋亡,线粒体relocalisation和各种各样的生物过程,如vascularisation,血管生成,血管张力控制,维持血糖水平,氧张力调节、钙代谢调节,免疫系统控制,和伤口愈合3- - - - - -6]。氧化还原信号最初描述的原核生物。一个很好的例子的H2O2传感器是被激活的转录因子OxyR H2O2一个特定的半胱氨酸氧化(硫醇)残留。soh硫醇残留物被修改,二硫键-S-SG或(与另一个半胱氨酸,出现在蛋白质表面由于构象变化)。激活OxyR目标多种基因参与过氧化物清除和铁代谢的规定(后者是旨在防止芬顿反应)。H的一个例子2O2信号在细菌参与的规定流程除了氧化还原控制金黄色葡萄球菌的氧化毒性因子MgrA导致增加对抗生素的耐药性。系统由酶Orp1和转录因子Yap1酵母OxyR的模拟。特定的sh残留在Orp1由氢氧化2O2全音阶,进一步反应与半胱氨酸Yap1形成二硫桥。随之而来的构象变化导致核Yap1积累促进许多氧化还原酶的表达。类似的系统中发现的另一种真菌,粟酒裂殖酵母,但是有一个额外的功能,Pap1 (Yap1同系物)不是激活如果H2O2存在浓度超过1毫米。在这种情况下,关键的半胱氨酸残基的催化剂Tpx1 (Orp1模拟)-氧化2H导致Tpx1无法氧化Pap1并引发特定的分子内二硫键的形成在Pap1 [1- - - - - -3]。在哺乳动物细胞和组织和其他复杂有机体更放松对一个外部prooxidative环境专门机关应对灾害。因此,他们通常不需要快速的氧化还原反应和在开发氧化还原信号通路参与流程的规定除了反馈激活抗氧化防御。
的基本原则2O2描述了信号在哺乳动物(3- - - - - -6]。他们是如下。(我)磷酸酯酶的失活。特定的硫醇的氧化渣soh阻止它接受磷酸。在某些情况下二硫化物键形成从而防止进一步氧化-2H或-3H和不可逆失活。(2)激酶的活化或抑制。ASK1激活了H2O2介导氧化两个半胱氨酸残基soh导致分子间二硫键的形成和multimerisation。在血管平滑肌细胞,由H Src激酶被激活2O2导致cofilin和肌球蛋白轻链激酶失活和顺向f -肌动蛋白稳定和促进actin-myosin交互,从而使迁移。(3)激活/脱抑制转录因子。NF -κB, p53, HIF-1α,AP-1硫醇氧化还原敏感组织dna结合域。此外,它提出了H2O2引发特定的硫醇氧化DJ-1残留物和Nrf2-inhibitor KEAP1导致脱抑制Nrf2-regulated转录的一组酶参与antixenobiotic和cytoprotective响应。NF -κB是激活硫醇氧化,而我κ可以抑制激酶B H2O2,使两相的redox-sensing机制。(iv)的激活离子通道等ATP-sensitive K+频道或TRPA1。(v)的修改活动其他蛋白质。最近的研究表明,H2O2对控制免疫系统至关重要。t细胞表面的氧化硫醇开关由H2O2镇压活动的结果和T细胞的增殖。为了激活T细胞,树突状细胞谷胱甘肽释放然后裂解半胱氨酸减少soh组回到上海,因此将氧化还原接通(11]。重要的是要注意,H2O2信号通路相互交织与其他信号物种的影响,如没有和有限公司
另一方面,过度生产的H2O2或其他ROS和间接supraphysiological氧化水平(即。,oxidative stress), has been related almost to all human diseases that one may think of [12]。相关的,“自然”的隔离或创建合成抗氧化剂已成为一个非常有利可图的活动,这可以解释抗氧化研究的“爆炸”在过去四十年。然而,有前途在体外数据还没有被翻译成在人类临床试验的成功。如果我们抛开很多该领域的研究人员忽视等重要问题(我),ROS是过度生产在特定条件下他们试图治疗?(2)网站(s)的ROS产生?(3)ROS重要病理生理学,或者他们仅仅代表副产品(换句话说,一个原因或结果)?(iv)的代谢特性和目标提出的抗氧化剂(例如,抗坏血酸盐似乎起到一些有益的作用在癌症和脓毒症治疗通过prooxidative相互作用与铁,但不是由于其抗氧化效果)?。关键问题是,氧化还原信号没有欣赏的重要性(13]。这样粗心,几乎concept-free方法是给抗氧化剂带来坏名声和擦除的信念中氧化还原过程的重要性(patho)生理学在一般人口(科学),从而影响整个氧化还原现场。这使专家和代表当局关心的主题。巴里·哈利维尔和同事取得了一些极端例子指出这种粗心可能最终。他们表明,人类尿液和粪便拥有合理的抗氧化能力14]。虽然这些都是“天然产物”,市场上似乎没有兴趣。另一方面,欧洲食品安全管理局最近提出了负面的科学意见数量惊人的健康声称各种化合物和产品,其中一些被广泛接受的“抗氧化剂”,发挥抗氧化/有益人类[13]。解释在活的有机体内无效的许多在体外隐藏在这一事实的抗氧化剂氧化还原信号太珍贵了,细胞和组织允许外生干涉。此外,内在酶抗氧化系统是更有效的比任何补充抗氧化剂(当然,如果没有维生素缺乏症),所以细胞看到后来更威胁正常的氧化还原信号和更少的帮助13,14]。为了保持一个灵活的氧化还原平衡生命系统开发了耐火机制(15]。耐火材料的活性机制的一个良好范例代表这一事实可能会消耗大量的抗坏血酸盐或维生素E,但这些血液中水平不会超过一个特定的水平(15]。当暴露在过度的外源性抗氧化剂,甚至准备抑制细胞内在酶抗氧化防御为了保持氧化还原内稳态(16]。从进化的角度来看,耐火系统开发或其他信号通路参与至关重要的生物学过程的调控是饮食敏感(例如,过度消费的水果和蔬菜会导致proreductive条件和氧化还原信号通路的障碍)。做这些事实完全意味着没有前途抗氧化治疗呢?当然不是!我们仍然可以调整氧化还原环境与更复杂的方法,如酶的调制和转录因子的活动,或者我们可能提供的化合物有抗氧化作用但不认可细胞抗氧化剂本身(例子是丙酮酸、果糖,果糖1,6 -磷酸(bis)、草酰乙酸、延胡索酸酯,和金属螯合剂),帮助机体细胞内氧化应激打击自己的“将”。
H2O2是重要的多细胞的发育和分化的社区单细胞酵母和细菌和适应不断变化的环境(17]。在酵母中,H2O2在中等浓度增加寿命。更重要的是,H2O2提出了规范的初始步骤氨生产同步发展的殖民地。最后,H2O2参与开发的程序性细胞死亡,殖民地的中心。殖民地的死细胞中心可能会释放营养物质,然后用年轻的繁荣细胞的边缘群体生存和殖民其他地方17]。它已经表明,许多细菌物种表达H2O2第酶L-amino酸氧化酶、赖氨酸氧化酶、丙酮酸氧化酶(18]。在开发殖民地,细菌似乎编程产生H2O2劈开DNA导致基因重组通过双链DNA断裂修复和细胞外的释放DNA片段整合到染色体由细胞。这样,细菌获得基因的灵活性和有利的基因变异,使他们适应环境改变在初始阶段发展的生物膜(19]。在multispecies口腔生物膜,链球菌使用H2O2(浓度超过1毫米)在活跃的增长,意味着生化战争的竞争对手,尤其是在低碳水化合物(食物)的可用性。然而,一些物种识别streptococcal-produced H2O2作为一个信号移植抗宿主先天免疫系统反应,也使用H2O2(20.]。值得注意的是这两个host-derived氧化物酶在人类口腔唾液过氧化物酶和髓过氧物酶,使用streptococcal-generated H2O2产生抗菌物质,hypothiocyanite [21]。总之这里看起来像一个爱/恨氧化还原三角形。它已经被记载在复杂的生物体暴露于轻度氧化应激由活性氧或低水平辐射增加阻力后挑战更高的浓度或剂量的初始压力(22]。例如,线虫暴露在低水平氧化应激cross-adapt,等发展中抵抗其他压力增加,重金属(23]。适应性反应的关键球员似乎线虫抗氧化防御,热休克蛋白和金属结合蛋白,由支基因模式。据报道,线虫激活内在ROS生产暴露在环境压力,例如葡萄糖不足(24]。这意味着氧化应激/其它压力交叉适应的角色可能是基于H2O2信号的自适应过程。有些昆虫似乎使用H2O2而创意的方式为了生存的低温。它最近已被证明,北极弹尾虫(Megaphorura北极蛤属)抑制过氧化氢酶活性和增加H2O2生产暴露在寒冷的温度(25]。结合冷冻脱水,这导致H的积累2O2在体液惊讶的高度(15 - 20%,v / v)。如果我们考虑到H的混合物2O和H2O2代表一个共晶系统,20% (v / v)的冰点H2O2解决方案是在−15°C (26),它是清楚北极昆虫可能使用H2O2为了防止致命的冻结在一个恶劣的环境。这些发现也可以代表新概念在低温贮藏研究的基础。在哺乳动物中,H的增加产量2O2在积极参与低氧诱导心肌细胞缺血预处理[27]。通过upregulation预处理保护缺血心肌细胞的抗氧化防御和H2O2引起的线粒体K+atp通道。H的重要性2O2发展的阻力增加间歇性缺氧缺血预处理有牵连的治疗与抗氧化剂防治作用在预处理阶段可以完全预防心脏保护的发展(27]。有人建议,H2O2起着关键作用的内皮适应运动通过刺激内皮的upregulation没有合酶(28]。最后,H2O2据报道在线粒体的胰腺引发激效β细胞(29日]。一个重要的角色在这个过程似乎是由线粒体解偶联蛋白UCP2的表达增加。更有甚者,H2O2促进胰岛素的分泌胰腺β细胞,通常表现出低水平的抗氧化防御,因此高度redox-sensitive [29日]。赠送的线粒体的细胞水平发挥双重作用(H2O2第/ energy-converting细胞器)之间可能存在联系的氧化还原和能源地位生活系统作为一个整体。
在这个特殊的问题,我们现在你七(优秀,在我们的真实想法)论文提供各种自适应的例子和信号H的角色2O2。我们想邀请你去找到其他文献中,和将会有,当然,更多。
伊凡Spasojević
大卫·r·琼斯
迈克尔·e·安德雷德