文摘
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病,在内存中进步的障碍,认知和行为,最终导致死亡。阿尔茨海默病的组织病理学变化包括神经元和突触丢失,形成大脑细胞外老年斑和神经原纤维缠结细胞内。多个证据表明氧化应激不仅强烈参与细胞病理学前阿尔茨海默病的早期阶段,但起着重要作用,在细胞的诱导和激活多种信号通路导致病变形成的有毒物质,然后促进阿尔茨海默氏病的发展。多年的研究表明,抗氧化剂治疗享有一般在临床前研究中成功。因此,本文主要关注的是最近的发展共同使用的抗氧化剂治疗阿尔茨海默氏症,从而为未来潜在的抗氧化剂提供迹象神经退行性疾病的治疗策略。
1。介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种最常见的神经退行性疾病,经常导致痴呆和影响中间——个人,一根一根的拔掉大约四分之一的人年龄在85岁以上。痴呆的特点是一个进步的认知能力下降导致社会或职业残疾。然而,广告必须区分从其他痴呆的原因包括血管性痴呆,与路易体痴呆,帕金森病和老年痴呆症,额颞叶痴呆和可逆的痴呆(1]。广告有多种病因因素包括遗传、环境因素,和一般的生活方式2),其病理生理特征包括细胞外β淀粉样蛋白(β)沉积在形式的老年斑和神经原纤维缠结microtubule-associated tau蛋白的细胞内存款(非功能性测试)广告的大脑。当第一例51岁的女人面对一个相对迅速恶化的记忆与精神障碍阿尔茨海默在1907年被诊断为广告,这种疾病被认为是一种相对不常见的障碍,各种进步和致命的神经疾病,包括老年痴呆症发病年龄和早期。随后的临床和神经病理学研究发现老年斑和非功能性测试,老年人疾病的最常见原因。一个β是由连续的蛋白水解处理更大的吗β蛋白质前体(应用程序)β分泌酶生成大量分泌片段sAβ页和99 aa细胞片段周大福β,其中包括β的跨膜域和胞内域应用(3]。广告通常是公认的综合征,常见clinical-pathological实体由多种原因导致的。具体地说,这种疾病的诊断不仅基于记忆丧失和损害至少另一个认知域,但同样在全局函数的下降,恶化的能力进行日常生活活动,和扰动的出现在社会或职业功能。更重要的是,特发性心理特点赤字进一步在临床评估和后期确认存在的上述病变特征是它的诊断十分必要。
在最初的临床表现差异很大可能依赖于大脑区域受到影响。随着时间的推移,广告可以分为两个临床阶段根据发病的年龄。“早老性痴呆的一种通常被定义为个人年龄小于65岁,而类似老年痴呆,例如,人在65岁,被称为老年性痴呆老年痴呆类型的开创性研究后由罗斯et al。4- - - - - -6]。广告是现在通常被认为是一个痴呆的患病率急剧增加的主要原因在65岁之后。据报道,罕见的早发性形式的广告直接链接到高度渗透的常染色体显性突变三种不同的基因之一:淀粉样前体蛋白(APP)基因,presenilin (PS) 1基因,或presenilin 2基因。早发性形式的广告通常有广泛的病变包括白质病变的倾向,“棉花”斑块在一些早期的发病情况下与外显子9 presenilin-1突变(7]。有趣的是,除了经典广告病理学,路易体病理也被描述在家族早发性情况下(8]。然而,晚发性广告(负载)占大约95%的所有广告案例(9]可能分子复杂的相互作用的结果,环境和遗传因素。它代表了重要的和不断增长的公共健康负担和第三个最昂贵的医疗条件在美国晚发性广告的原因尚未明确,但除了年龄,其他几个风险因素包括痴呆家族史,唐氏综合症,头部创伤,是女性,低教育水平、血管疾病,和环境因素和遗传危险因素已确定,因此,高等教育,摄入雌激素,非甾体类抗炎药物,维生素E可能是广告的保护。广告过早病理学发现唐氏综合症,这有利于淀粉样蛋白级联假说认为,考虑到β淀粉样蛋白前体(AβPP)可以21号染色体上发现,唐氏综合症的主题有一个额外的21号染色体的副本。相似的病理报告发现在唐氏综合症和大部分的情况下这些病理特性也存在一定程度上的大部分年龄nondemented控制、贷款支持的可能性,这些人在极早期临床前阶段的广告10]。先前的研究已经表明,晚发性广告是最有效的原因ε7月13日4等位基因的载脂蛋白E基因(APOE) 19号染色体上11]。似乎是剂量依赖性的影响。据报道,一个单一的存在ε4个等位基因会增加广告的2 - 4倍的风险而翻倍ε4个等位基因会增加广告的风险由4 - 8倍。然而,拥有ε4等位基因是既无必要,也足够发展的广告。因此,尽管APOE基因型可能是有用的确认在某些患者痴呆诊断广告时不清楚,由专家不建议作为广告的预测性测试无症状的个体,而APOE基因分型可用于临床诊断的患者的广告,它可能增加诊断的特异性。
2。流行病学
广告构成了大约65%到75%的痴呆症的病例。痴呆的患病率在美国人65岁或以上的老人大约是8%,广告的发病率随着年龄的增加,每五到十年翻一番从1%到2%年龄在65年到70年,30%和更高的85岁后如果那些温和形式的痴呆或认知障碍。的痴呆率非常年龄依赖性,随着年龄的增长呈指数增长。人年龄在65 - 69之间,70 - 74,75 - 79,80 - 84,和85岁及以上的广告已经估计的发病率为0.6%,1.0%,2.0%,3.3%,8.4%12]。患病率从3%年龄在65 - 74年增加到50%在85或以上13]。广告在全世界影响2500万人,在美国,患病率在2007年估计为500万,到2050年,预计将增加到1300万13]。从全球来看,老年人的数量(65岁以上)预计将显著增加,从4.2亿年的2000增加到9.73亿年的两倍还多20301]。
3所示。病理生理学
广告的确切机制还不清楚。最常见的病变和独特的标志出现在广告的大脑β淀粉样蛋白(β-)包含老年斑和非功能性测试由过度磷酸化τ蛋白,产生强烈反应周围的细胞环境,负责大部分的晚期AD患者中观察到的认知能力下降。神经炎的斑块被经常强调的一个重要共识诊断标准广告尸检。另一个主要特征非功能性测试也偶尔叫pretangles。一些研究表明,非功能性测试可能防止神经损伤的发展,由于突变β前体蛋白(APP)的存在NFT-containing神经元的减少稳态生产相关联β和减少的氧化应激水平。替代理论对AD的发病机制表明这样的病理形成老年斑和非功能性测试主要是负责神经退化。例如,当一个β聚合足够,这种蛋白质可以通过诱导出神经炎症反应的激活小胶质细胞和星形胶质细胞14,15]。最初的神经炎症反应后,炎症导致额外的氧化损伤细胞的神经毒性副产品(16]。同样,过度磷酸化τ原纤维形成细胞骨架应力和促进神经功能障碍(17]。
神经突神经元树突损失,神经纤维网线程,瘠薄,granulovacuolar退化,Hirano身体、大脑和脑血管淀粉样也是典型的广告。近年来,它很容易被识别18突触的损失是最具体的阿尔茨海默病的病理特征,这至少部分是由于最近的研究把突触损失和低氮吸收可溶性β物种。然而,应当指出,突触的评估诊断的不推荐广告尸检通过免疫组织化学或电子显微镜(19]。
广告和衰老之间的独特的病理是有问题的,尤其是老年人。对于临床诊断和病理结果之间的相关性,据报道,76%的大脑认知的完整的老年患者解释为广告的大脑(20.]。
4所示。氧化应激和阿尔茨海默氏症
越来越多的证据表明AD患者大脑组织暴露于氧化应激在疾病的发展。氧化应激或损坏,如蛋白质氧化脂质氧化、DNA氧化,glycoxidation [21)与阿尔茨海默病的发展密切相关。广告的特点是神经元和突触丢失,形成和积累的细胞外β斑块由应用程序处理和细胞内非功能性测试组成的聚合过度磷酸化τ蛋白在大脑中,星形胶质细胞的增殖,激活的小胶质。氧化应激在生产中通常指的是不平衡的活性氧(ROS)和抗氧化防御系统负责清除ROS (22),两个系统被认为是主要角色的过程中与年龄相关的神经细胞退化和认知能力下降。活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS),包括超氧化物阴离子自由基()、过氧化氢(H2O2)、氢氧自由基(∙哦),单线态氧(1O2(RO)、烷氧基的自由基∙ROO),过氧化氢自由基(·)和过氧亚硝基(ONOO−),导致众多人类退化性疾病发病机理(23]。某些抗氧化剂谷胱甘肽等α生育酚(维生素E)、类胡萝卜素、抗坏血酸,抗氧化酶,如过氧化氢酶、谷胱甘肽氧化酵素能够解毒H2O2通过将它转换为O2和H2O在生理条件下(24]。然而,当ROS水平超过抗氧化系统在病理条件下的去除能力或老化或代谢需求,发生氧化应激,导致生物功能障碍(24]。例如,高水平的蛋白质氧化、脂质氧化、先进的DNA氧化和glycoxidation终端产品,碳水化合物,形成有毒物质,如过氧化物、醇、醛、自由羰基,酮,cholestenone,核和线粒体DNA的氧化修饰25]的主要表现是氧化应激或损坏发生在阿尔茨海默病的进程。高浓度的氧化形成不仅描述了上面提到的大脑,但在脑脊液(CSF),患者血、尿的广告(25,26]。
与年龄相关的记忆障碍与大脑和减少血浆抗氧化防御机制。抗氧化防御系统的一个重要方面是谷胱甘肽(GSH)负责内源性细胞内氧化还原电位(27]。其最重要的功能是把电子捐给ROS清除它们。细胞内谷胱甘肽浓度随着年龄降低哺乳动物大脑区域包括海马(28,29日),这可能会导致一个ROS的速度生产超过了除从而诱发氧化应激。因此,激进的解毒酶之间的失衡是引起氧化应激在广告。
许多研究证明对氧化应激的有害后果产品在某些细胞的目标广告。蛋白质氧化和核和线粒体DNA的氧化被观察到在AD患者和老年患者没有广告,但核和线粒体DNA的氧化似乎出现在顶叶皮层(30.),而蛋白质氧化在AD患者似乎更明显的地区呈现最严重的病理变化(31日]。此外,增加脂质过氧化在颞叶组织病理变化非常明显的广告的大脑已被观察到。APOE基因型的人ε4个等位基因似乎更容易过氧化反应比那些没有这种等位基因(32]。
正如前面提到的,一些研究已经确定了很多终端产品的过氧化反应包括丙二醛(33),过氧亚硝基14,34羰基),(35)、高级糖基化终端产品(年龄)33),超氧化物dismutase-1 [36],和血红素oxygenase-1 [37)这是一个细胞酶,调节大脑和其他组织在回应一个氧化刺激AD患者的大脑中,特别是在非功能性测试。
5。脂质氧化的广告
lipoperoxidation现象也产生重要影响AD的发病机制。一个β导致lipoperoxidation膜和诱发脂质过氧化作用的产品。脂类被修改ROS和脂质过氧化物之间的相关性,抗氧化酶,老年斑,非功能性测试广告的大脑非常强大。Markesbery表明,脂质过氧化作用是膜磷脂的损耗的主要原因在广告38]。数分解产物的氧化应激已经观察到广告的大脑相比,年龄组(39),包括丙烯醛、丙二醛、F2-isoprostanes 4-hydroxy-2, 3-nonenal (HNE)是最高活性和主要神经和海马细胞毒性AD患者脂质过氧化反应产品在高浓度,它有助于损伤膜蛋白的功能,如神经元葡萄糖转运体过剩3,抑制神经元葡萄糖和谷氨酸转运蛋白,抑制Na+/ K+atp酶、激酶的活化和离子转移和钙稳态失调,因此钙浓度的增加本身可能导致细胞内的信号级联反应,导致增加活性氧和细胞死亡,最终诱发凋亡级联机制,并导致神经退化的广告。其他一些证据表明glutamate-dependent通量的钙与线粒体自由基的生产。也值得一提F2-isoprostane脑脊液浓度水平升高是由免费radical-catalyzed花生四烯酸的过氧化反应在AD患者(40]。这一发现意义重大,不仅因为它确认广告脂质过氧化水平升高,但由于它提供了量化的迹象可能的使用脑脊液F2-isoprostane浓度作为广告的生物标志物的诊断。此外,Busciglio杨克纳显示唐氏综合症,包括类似的神经退行性组件的广告,显示神经元死亡发生过程相关的细胞凋亡增加lipoperoxidation,可以停在过氧化氢酶和自由基食腐动物41]。
6。DNA氧化的广告
DNA碱基容易受到氧化应激损伤和广告中观察到大脑,活性氧诱发钙流入通过谷氨酸受体和触发器excitotoxic反应导致细胞死亡。DNA和RNA氧化,增加水平的8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8 ohdg)和8-hydroxyguanosine (8 ohd) (42主要是局部的β斑块和非功能性测试。水平的提高DNA链断裂中发现广告的大脑第一次被认为是细胞凋亡,但人们越来越认识到氧化损伤负责DNA链断裂,这是符合自由羰基增加核的神经元和神经胶质的广告。
7所示。Glycoxidation广告
先进的糖化终端产品(年龄),不同阶级的转译后的修改,形成的非酶的反应糖酮或醛基与长寿蛋白质存款,也有效的神经毒素和促炎的分子。糖化蛋白作为非酶的过程开始的自发凝结酮或醛组自由氨基的糖蛋白质组或胺基酸特别是赖氨酸,精氨酸,可能组氨酸(43]。大脑中积累的时代是一个衰老的特征,也涉及的病理生理发展广告。有越来越多的证据表明,不溶性的β斑块是由广泛的共价交联蛋白和年龄可以长寿蛋白质交联44]。细胞外年龄积累是由加速氧化糖化蛋白质,也称为glycoxidation和老年斑已经证明了在不同皮质在原始的和经典的斑块。免疫组织化学研究表明年龄colocalize与载脂蛋白e[一个很高的程度45]。一些研究显示年龄的存在与两个主要的广告,蛋白质β和microtubule-associated tau蛋白(33)非功能性测试的主要组件,它已被证明是受细胞内形成。τ蛋白与AD病人的大脑可以糖化tubulin-binding地区引起的形成β单纤维(46),导致其绑定到微管的残疾。综上所述,可以得出结论:年龄与AD的发病机制,和自由基也参与糖化过程,可以促进形成β交联。此外,据报道,年龄和β淀粉样蛋白激活特定受体受体等先进的糖化终端产品(愤怒)和类清道夫受体调控基因转录促进活性氧的生产和各种因素通过NF参与炎症κB激活(47]。
8。线粒体功能障碍在阿尔茨海默氏症
已被证明是线粒体ROS生产的中心。在广告中,改变线粒体功能和受损的线粒体衰老和神经退行性变的过程中已经观察到(48]。一致缺陷线粒体电子传递链的广告包括缺陷的主要因素导致自由基的生产缺陷在几个关键酶负责氧化代谢包括α酮戊二酸脱氢酶复合体(KGDHC)和丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC),这是两个重要的病原反应步骤的酶参与三羧酸循环和细胞色素氧化酶(COX)是线粒体呼吸链的终端酶负责减少氧气分子(49]。据报道,后期细胞色素c氧化酶活性低于正常大脑皮层(额叶、顶叶、颞叶与枕叶)(50),在齿状回和CA4, CA3,海马的CA1区和血小板的广告的大脑。细胞色素c氧化酶活性下降,而不是大量的细胞色素c氧化酶与信使核糖核酸(mRNA)分子的表达减少,这是降低midtemporal地区的AD病人的大脑(51]。线粒体功能异常在促进活性氧的生产。此外,它已经发现,受损的线粒体DNA (mtDNA)提出了脆弱的神经元在广告的大脑52),mitochondrial-derived溶酶体的形成和脂褐质明显在几乎所有的广告神经元(53]。定量形态学尺寸比例的不同类型的线粒体(完全正常,部分受损,受损)表明,神经元在广告的大脑显示出明显的低比例的正常的线粒体和更高比例的完全受损的线粒体aged-matched相比对照组(54]。胞质杂种的技术是很有前途的研究神经退行性疾病(54]。一些研究从胞质杂种细胞系AD患者的线粒体DNA显示异常线粒体形态、膜电位,ROS生产,证明线粒体DNA突变的广告导致其病理。血管血流量较低,β和β淀粉样蛋白前体(AβPP)加工机械也被卷入广告的发展,涉及对线粒体内稳态失调的后果55]。一个βPP存在于线粒体进口通道和潜在抑制线粒体进口(56),也会损害线粒体能量代谢从而导致线粒体异常。此外,同型半胱氨酸也是一个强大的广告发展过程中风险因素,它能抑制多个基因编码线粒体蛋白质和支持ROS生产(57]。载脂蛋白E4 (APOE4)是另一个因素导致线粒体功能障碍。以前的研究已经表明APOE4片段在广告的大脑比年龄组,它显示了毒性和损害线粒体功能和完整性(58]。
线粒体缺陷产生的原因影响广告的发展是他们可以触发两种有害事件:破坏自由基的生产和能源资源的减少。减少区域脑代谢葡萄糖浓度在AD患者使用正电子发射断层扫描在休息的时候。这是整个大脑皮层和被发现与痴呆的严重程度。
9。治疗阿尔茨海默病的策略
虽然没有药物被证明完全保护神经元,可能有两种概念广告的治疗方法。方法之一是由隔离治疗,防止疾病的发病主要的祖细胞或目标和减少疾病的继发性疾病,减缓疾病进展或延缓疾病的发作,甚至导致停止或神经损伤的修复后出现疾病,并最终使广告的发展;另一种方法是将高等认知症状的对症治疗疾病和保护的进一步认知能力下降。这种方法反映了当前状态的治疗和治疗认知障碍,通常包括全局函数的下降,恶化的能力来执行活动的日常生活和行为障碍。值得注意的是,适当的治疗策略取决于疾病的严重程度和每个个体的特异性;然而,现有的治疗药物主要是针对特定的症状广告,代理如胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶抑制剂的参与增强胆碱能神经传递,抑制乙酰胆碱的降解在突触是主要治疗阿尔茨海默氏症。其它治疗药物和策略包括神经营养因子、抗氧化剂、他汀类药物、非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),激素替代疗法,会引起的阻塞β疫苗试验、免疫治疗和分泌酶效果器也被研究过,但他们的使用仍存在争议。因此,预防和消灭的疾病修饰治疗策略仍然需要进一步的调查从一般人群的广告。
病理生理学的知识和广告的历史已经大大增加在过去的十年中,然而,最终原因尚不清楚和有效的解决方法已经难以捉摸。抗氧化治疗,作为广告的一个有前途的治疗策略,研究了多年。据报道,抗氧化剂,如硫辛酸(也称为硫辛酸)、维生素E、维生素C和β胡萝卜素可以帮助分解细胞内和细胞外超氧化物自由基和H2O2-cell-damaging化合物副产品的正常细胞在这些自由基破坏细胞或激活小胶质细胞通过他们的行动是细胞内第二信使[59,60]。然而,抗氧化剂可以作为prooxidants在某些特定的情况下。例如,维生素E等孤立脂蛋白悬浮液作为prooxidant肠外营养解决方案在临床条件下(61年]。维生素E在低浓度的prooxidative活动各种氧化剂被广泛记载在血浆脂蛋白(62年- - - - - -64年]。多个证据表明,维生素E对血浆脂蛋白的氧化的活性依赖于氧化条件。维生素E持续抑制强氧化条件下氧化在高通量的自由基的浓度相比维生素(63年),而在轻微的氧化条件下,维生素E的行为作为一个prooxidant tocopherol-mediated过氧化反应和加速氧化机制(63年]。此外,在2004年,Kontush和Schekatolina报道,计算机建模的维生素E对脂蛋白氧化的影响表明,维生素E发达CSF脂蛋白抗氧化活动生理相关的存在,少量氧化剂(65年]。相比之下,在类似的情况下,维生素E表现在血浆脂蛋白prooxidant,符合tocopherol-mediated过氧化反应的模型建立了储料器(1994年62年]。维生素A (66年)和微量元素铜和硒等具有抗氧化特性的生化67年也可能成为prooxidant体内和体外在合适的条件下。硒的prooxidant影响研究培养的血管细胞暴露于肠外营养包含各种形式和大量的硒67年]。在最近的一项研究中,中村et al。68年)表明,维生素C可以发挥重要作用,防止维生素E的prooxidant效应在低密度脂蛋白氧化。维生素C结合二价铁是一个标准的自由基生成系统。整个抗氧化系统的理论通常形成一个重要的和复杂的网络表明,从食物中摄入抗氧化剂优于维生素补充剂,因为大剂量补充用单一抗氧化剂维生素在隔离可能会破坏网络的平衡69年]。
因此,考虑的发病机理和氧化的伤害机制广告,网络中现有的不同抗氧化剂,和prooxidant和抗氧化因子之间的关系,本文主要关注近期的事态发展共同使用的抗氧化剂治疗阿尔茨海默氏症,因此提供了未来的潜在迹象抗氧化剂治疗神经退行性疾病的方法。抗氧化剂的化学结构和潜在的功能表进行了总结1。
10。抗氧化治疗
10.1。维生素和胡萝卜素
维生素E (α生育酚),维生素C,β胡萝卜素是外生连锁中断抗氧化剂,减少free-radical-mediated有毒链式反应神经元细胞造成的损害,帮助抑制痴呆发病机制在哺乳动物细胞。最重要的lipid-phase抗氧化剂α生育酚是一种强大的,脂溶性连锁中断抗氧化脂质膜,循环脂蛋白和低密度脂蛋白(LDL)粒子(70年]。在实验研究中,维生素E可以减弱毒性的影响β淀粉样蛋白和改善啮齿动物的认知能力71年,72年]。1997年,佐野等人报道,从广告中度严重损伤患者,治疗α生育酚(每天2000 IU)减少神经元损伤和放缓的发展广告(73年),这表明使用α生育酚可能会延迟AD患者临床上重要的功能恶化。2004年,唱等人报道,维生素E抑制大脑脂质过氧化作用和显著降低β水平和老年斑沉积Tg2576老鼠的时候管理的早期病理的外观之前在广告的发展。然而,如果维生素E补充剂在稍后的时间点开始淀粉样斑块已经沉积时,没有观察到显著影响amyloidotic表现型的这些动物尽管减少大脑氧化应激(74年]。2004年,中岛美嘉等人表明,治疗α生育酚在转基因小鼠(Tg) overexpressing人类τ蛋白羰基和8-OHdG下降75年]。2007年,Dias-Santagataet报道说,政府的α生育酚显著抑制tau-induced在果蝇神经毒性76年),和其他类似的有益结果最近报道使用转基因小鼠模型的人类tauopathies和广告(75年],它强调了治疗潜在的维生素E . 2009年,立克等人报道,病人的治疗方案包括维生素E倾向于生存时间比单独服用任何药物或ChEI,并没有证据表明治疗高剂量的维生素E有不利影响的生存在一个广告组随访15年(77年]。
维生素C是一种水溶性抗氧化剂也是一个强有力的抑制剂的脂质过氧化作用和作为一个主要的防御自由基在全血和血浆。Bagi等人表明,慢性维生素C治疗能够降低高水平的isoprostanes体内氧化应激,提高生物利用度,在小动脉恢复的规定剪应力,系统性血压正常化蛋氨酸食源性半胱氨酸老鼠(78年]。此外,维生素C可以减少α-tocopheroxyl激进分子在膜迅速和低密度脂蛋白再生α生育酚,并可能抑制α-tocopheroxyl radical-mediated传播(79年]。类胡萝卜素是另一种脂溶性抗氧化剂可以降低脂质过氧化作用和提高抗氧化状态(80年]。最著名和类胡萝卜素的研究β胡萝卜素是一种强有力的抗氧化剂能够快速猝灭单线态氧(81年]。维生素C、维生素E、和类胡萝卜素对脂质过氧化(协同互动79年,82年]。然而,它并不是完全定义是否营养疗法是一种有效的治疗阿尔茨海默病。Lloret等的研究表明,维生素E不降低等离子体氧化应激对AD患者的一半(83年)和其他一些研究结果表明,通过饮食或补充,食用胡萝卜素和维生素C和E不减少发展中广告的风险,这表明抗氧化剂治疗只有享受一般成功在临床前研究中动物模型,但对人类预防研究或临床试验(84年]。2002年,莫里斯等人报道,高摄入富含维生素E的食物可能小幅减少痴呆的长期风险和广告后调整年龄、教育、性别、种族、载脂蛋白Eε4,后续的长度,这仅仅观察协会没有APOE的个体ε4个等位基因(85年),而饮食摄入的维生素C,β胡萝卜素、类黄酮并不与痴呆风险有关。因此,仍需要未来的试验特别的考虑和关注个人监测治疗潜在的功效(避免毒性和评估生物标志物86年]。
除了维生素E和维生素C,维生素B12可能也有一些角色治疗广告。在大多数研究血清水平的维生素B12在AD患者明显低于对照组,这部分可能导致神经元变性(87年]。几项研究表明维生素B12补充胆碱乙酰转移酶活力增强胆碱能神经元在猫88年和改善AD患者的认知功能89年]。因此,包含的维生素B12在多个抗氧化治疗策略可能是有用的。
11。抗氧化酶
预防性抗氧化剂如金属螯合剂、谷胱甘肽氧化酵素和SOD酶包括细胞质抗氧化剂enzyme-copper-zinc超氧化物歧化酶(CuZnSOD) [90年)和线粒体抗氧化剂enzyme-MnSOD prosurvival,修复酶如脂酶、蛋白酶和DNA修复酶(21)也被证明是必不可少的生存和神经元的神经保护氧化损害(91年),可以用于治疗阿尔茨海默氏症的认知和行为症状(21]。最近的研究表明,MnSOD具有保护作用在广告开发、和MnSOD缺陷增加β水平和加速行为改变的发病在APP转基因小鼠92年]。
12。Mitochondria-Targeted抗氧化剂(放在)
除了良好的抗氧化剂如维生素、类胡萝卜素、维生素C、维生素E和上面所提到的,其他抗氧化剂等α-酸(LA)、辅酶Q10、NADH,水户Q, Szeto席勒(SS)肽、谷胱甘肽是有效的异化H2O2和阴离子有潜在的治疗价值在某些神经退行性疾病的治疗。线粒体功能障碍是参与许多神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病的发病机理,因此发展新的治疗策略针对线粒体可能摆脱一个新的光广告治疗。众所周知,氧化应激诱导的线粒体碎片和改变线粒体分布在体外,而且也会使线粒体结构和功能损伤在阿尔茨海默病发病机理(93年]。由于线粒体活性氧的生产过剩的一个主要因素,导致广告的过程中,许多药物靶向线粒体测试或开发属于代谢抗氧化剂。这些抗氧化剂包括R -α-酸(LA)和辅酶Q10(辅酶q),不仅可以很容易地穿透细胞,但线粒体,可能提供最大的保护。
拉(α-酸),也称为硫辛酸,作为一种强抗氧化剂治疗和线粒体丙酮酸脱氢酶的辅酶α酮戊二酸脱氢酶,可以回收其他抗氧化剂如维生素C和E,谷胱甘肽和增加乙酰胆碱的生产或redox-active金属螯合剂对抗脂质过氧化产物的积累(94年]。在这方面,LA与乙酰肉碱结合使用保护神经细胞通过细胞信号传导机制包括一些细胞外激酶信号通路中特异表达的广告(95年]。据报道,慢性管理抗氧化剂LA氧化脂质过氧化指标的表达降低修改但不β内淀粉样蛋白负荷控制和AD小鼠的大脑模型,莫里斯和LA治疗改善水迷宫表现Tg2576小鼠模型,但无效Y-maze改变认知的测试或野生型组的测试(96年]。因此,综合起来从先前的研究结果,我们得出拉的作用可能是针对线粒体,受影响最严重的细胞器负责广告的发展。
辅酶q10(辅酶q)是一种强有力的抗氧化剂和电子传递链的重要辅助因子,它接受电子从复杂的I和II。它保留线粒体膜电位在氧化应激和保护神经细胞通过衰减β生产过剩和细胞内β斑块存款。众所周知,线粒体功能障碍与广告有关,辅酶Q10和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)需要由线粒体ATP的生成,因此使用这些抗氧化剂预防广告至关重要。一项研究表明,辅酶Q10(泛醌)过氧化自由基超过拾荒α生育酚(97年),和维生素C,维生素E可以再生氧化还原循环(98年]。然而,它是改善患者的临床症状较弱的线粒体encephalomyopathies [98年]。餐前NADH管理局(10毫克/天)已被证明有利于17广告病人的初步研究[99年]。更重要的是,它已经表明,硒是谷胱甘肽过氧化物酶的辅因子,和Se-glutathione过氧化物酶也可以作为一种抗氧化剂。因此,硒的补充与其他抗氧化剂也可能有助于治疗的广告策略。
水户问是另一个有前景的治疗抗氧化剂,已成功针对线粒体,它是由共轭的亲脂性的triphenylphosphonium (TPP+)阳离子辅酶Q (One hundred.]。TPP的帮助下+辅酶Q渗透到膜核心和到达线粒体基质,降低其活性形式(抗氧化剂泛醌)复杂II降低脂质过氧化反应,导致减少氧化损伤(101年]。据报道,水户问也通过减少自由基对细胞产生保护作用,减少氧化损伤,维持线粒体功能(102年]。一些研究报告,Szeto席勒(SS)肽31日另一种mitochondria-targeted抗氧化剂(放在)集中在内部的线粒体膜,减少线粒体毒性(103年]。细胞内的浓度[3 h] SS-31倍高于细胞外浓度(104年]。2010年,Manczak等人报道,MitoQ SS31阻止β神经细胞线粒体毒性从Tg2576小鼠模型和小鼠神经母细胞瘤(N2a)细胞孵化的β肽,建议MitoQ和SS31作为潜在的药物来治疗AD患者(105年]。研究分离线粒体表明SS31和SS20阻止神经毒素1-methyl-4-phenylpyridium (MPP)+-)诱导抑制耗氧量和ATP生产和线粒体肿胀106年]。这些发现提供了强有力的证据表明神经多肽如SS-31目标线粒体功能障碍和氧化损伤都是有前途的治疗阿尔茨海默病(104年]。
13。膳食补充剂
各种膳食补充剂也提供治疗的广告如ω- 3多不饱和脂肪酸(二十二碳六烯酸)21)、咖啡因和咖喱香料姜黄素。咖啡因(每天500毫克或5 - 6杯咖啡)(106年),从绿茶儿茶素酯106年)和红酒(赤霞珠)抑制淀粉样变和显示β生产在细胞培养和动物模型。咖啡因有抗氧化性能,并通过减少大脑β早发性家族性广告水平转基因小鼠模型。2010年,Prasanthi等人报道,晚发性cholesterol-fed兔模型中系统零星的广告,高咖啡因减少食源性增加中β增加生产和积累,减少cholesterol-induced磷酸化的τ,减弱活性氧和8-Iso-PGF2 cholesterol-induced增加α水平,减少谷胱甘肽耗竭,以及防止cholesterol-induced ER应激(107年]。此外,有大量体外数据表明咖喱香料姜黄素是一种很有前途的治疗或预防的广告代理。它有抗氧化、抗炎和种抗体病理活动在一个老年转基因小鼠模型,因为它会抑制酶脂氧合酶和环氧合酶2负责促炎白细胞三烯的合成前列腺素、血栓素(108年]。它还报道,咖喱香料姜黄素可以减少羰基和促进解集β和减少AD-associated神经病理学在应用Tg2576老鼠109年]。尽管如此,重要的信息关于姜黄素生物利用度、安全性、耐受性,尤其是老年人缺乏。各种其他因素包括生活方式因素,如热量限制(110年)、高环境浓缩活动和自愿运动已被证明与抗氧化剂在衰减互动广告neuropathophysiology增效剂。
14。传统中药抗氧化剂
一些传统的草药治疗抗氧化剂也表现出潜在的广告。荣格等人报道,三个主要生物碱在Coptidis Rhizoma-groenlandicine,黄连素,非洲防己碱可能展览anti-AD通过;痒和影响β途径和抗氧化能力,抑制ROS和RNS (23]。此外,silibinin (silybin),类黄酮来源于草水飞蓟(Silybum marianum),一直也有抗氧化的特性。Silibinin防止记忆障碍和氧化损伤引起的β在小鼠和可能是一个潜在的治疗代理阿尔茨海默病(111年]。银杏叶是一种天然植物,含有多种化合物如黄酮类和萜类化合物具有自由基清除能力。先前的研究已经表明,银杏叶可以减少淀粉样前体蛋白和抑制β聚合体外。然而,Stackman等人报道,Tg2576老鼠用银杏叶治疗显示出认知改善没有任何影响β水平或老年斑112年]。2010年,Garcia-Alloza等人报道,老人斑大小没有显著影响与银杏叶治疗后,它没有任何影响β水平测量后期通过ELISA (113年]。此外,曾有一些报道说与商用银杏相关的严重副作用,包括昏迷、出血、癫痫(114年]。目前,还没有证据支持使用银杏叶治疗广告(115年]。
15。其他抗氧化剂
15.1。褪黑激素
褪黑激素是一种哺乳动物激素主要在松果体合成硝基反应物生成氧气和拾荒在线粒体通过刺激谷胱甘肽过氧化物酶的表达和活性,超氧化物歧化酶,没有合成酶(116年),它还有助于减少氧化损伤的细胞(79年]。目前预防的研究表明,抗氧化剂可以抑制褪黑激素β全身毒性(117年]和减轻τhyperphosphorylation [118年- - - - - -123年]。体内褪黑激素改善学习和记忆缺陷APP695转基因小鼠模型和体外,褪黑激素减毒β全身的细胞凋亡在广告单元模型鼠小胶质细胞BV2等老鼠astroglioma C6细胞和PC12细胞(124年]。此外,转基因AD小鼠和培养细胞的研究表明,褪黑激素抑制了一个β全身mitochondria-related伯灵顿增加,这也可能发起的生存信号通路。另一个实验表明,褪黑激素抑制通过PI3K / Akt-dependent NADPH氧化酶的磷酸化信号通路在小胶质细胞暴露于一个β1-42(117年]。一些研究也指出,在应用Tg2576小鼠模型,褪黑素减少β负担在年轻小鼠但对F2-IsoPs或没有影响β负担在plaque-bearing年长老鼠125年,126年]。综上所述,上述证据表明褪黑激素是一种潜在的抗氧化剂治疗阿尔茨海默病的策略但仍需要进一步的临床试验来确定未来的临床价值和褪黑素的功效。
15.2。单胺Oxidase-B抑制剂
司立吉林(L-deprenyl)是一种选择性单胺oxidase-B抑制剂与可能的抗氧化性能,可用于治疗神经退行性疾病。它能产生强有力的血管舒张药一氧化氮特别是大脑血管迅速(127年]。它也可以保护血管内皮细胞的毒性作用β肽,提高nigral神经元的功能或提高他们的生存通过抑制氧化脱氨基作用73年,115年]。1997年,佐野等人报道,从广告中度严重损伤患者,治疗司立吉林(10毫克)减少神经元损伤和减缓发展广告(73年]。这些发现表明,司立吉林的使用可能会推迟老年痴呆症患者临床上重要的功能恶化。尽管大多数研究表明,司立吉林可能带来改善认知、行为和情绪,没有证据显示全球利益认知、功能能力和行为。2000年,15临床试验的荟萃分析的作者得出结论说,没有足够的证据推荐司立吉林作为治疗阿尔茨海默氏症。
15.3。雌激素
雌激素可以作为一种抗氧化剂保护神经元的毒性β(115年]。虽然雌激素可能有神经保护作用[128年),它似乎并没有改善阿尔茨海默氏症患者的认知或函数(129年]。目前,没有证据表明支持推荐使用雌激素是一种抗氧化剂降低广告的风险或现有广告的发展,因此,需要进行进一步的研究来确定雌激素治疗可以预防或延迟发病广告或减少它的严重性115年]。
细胞或动物模型中的各种抗氧化剂干预的广告和人体试验研究了阿尔茨海默病在表中做了总结2。
16。总结
阿尔茨海默病被认为是一种慢性神经退行性条件与之前长期无症状可辨认的临床痴呆。多个证据表明强烈的影响,氧化应激或损坏在一些神经退行性疾病的发病机制中扮演重要角色,如广告通过许多机制包括氧化自由基造成的损失可能会导致神经细胞死亡。广告小鼠模型表明,增加氧化损伤是一个相对早期的事件在AD的发病机制可能是抑制的抗氧化剂。因此,发展的方法来防止或减少氧化损伤可能提供治疗效果,和抗氧化剂已经被认定为部分这些治疗阿尔茨海默病的策略。
代谢的抗氧化剂,mitochondria-directed抗氧化剂,党卫军肽已被证明是有效的广告小鼠模型和小型临床研究。它也表明,治疗与抗氧化剂维生素E,维生素C,司立吉林,雌激素,银杏叶,等等可能对广告的发展起到一定的积极作用,但这些抗氧化剂在临床患者的疗效仍有争议,不确凿。大多数抗氧化药物显示一般在动物模型的成功有利于人体试验更少;广告预防和治疗的临床试验抗氧化剂还处于幼年期。因此,进一步的研究将是非常必要确定抗氧化剂可以降低风险或减缓疾病的发展为AD患者。
确认
这项工作是支持部分由中国国家自然科学基金(31071226),中国教育部(ncet - 07 - 0332),中央大学和基础研究基金(2010年HUST ms036和2011 ts128)。