低剂量辐射激活糖尿病小鼠肾脏中Akt和Nrf2:预防糖尿病肾病的潜在机制

摘要

糖尿病小鼠重复暴露于25 mGy的低剂量辐射(LDR)可显著减轻糖尿病引起的肾脏炎症、氧化损伤、重构和功能障碍，但其潜在机制尚不清楚。本研究探讨LDR对糖尿病小鼠肾脏中Akt和Nrf2表达及功能的影响。C57BL/6J小鼠用多种低剂量链脲佐菌素诱导1型糖尿病。糖尿病小鼠和年龄匹配的对照组小鼠分别以单个25 mGy和75 mGy或累积75 mGy(每天25 mGy，连续3天)照射全身x线，然后在1-12小时处死，以检测肾脏Akt磷酸化和Nrf2表达和功能。我们发现75 mGy x射线可刺激Akt信号通路，上调糖尿病肾脏Nrf2的表达和功能;25 mGy单次照射没有效果，但25 mGy x射线三次照射可产生与75 mGy单次照射类似的效果，刺激Akt磷酸化，上调Nrf2表达和转录功能。这些结果提示，单个75 mGy或多个25 mGy x线均可刺激Akt磷酸化，上调Nrf2的表达和功能，这可能解释了上述LDR对糖尿病肾病的预防作用。

1.介绍

已知高剂量下的辐射导致细胞毒性作用在体外和在活的有机体内；然而，低剂量的辐射诱导了一种适应性效应或激效，对随后的挑战引起的损伤显示出保护作用在体外和在活的有机体内［1，2］．低剂量辐射(LDR)诱导适应性反应的主要机制之一是细胞保护成分的诱导，这些成分提供对随后的挑战(包括辐射、化学物质甚至疾病)诱导的损伤的保护[3.］．

糖尿病(DM)因其严重的并发症而成为一个全球性的健康问题。在糖尿病并发症中，肾病可能是增加糖尿病患者死亡率或影响其生活质量的主要并发症之一。虽然糖尿病诱导肾病发展的机制是多种的，但过度生成活性氧(ROS)似乎是糖尿病的主要因素[4- - - - - -6］．我们已经显著观察到LDR对各种糖尿病并发症的保护作用，包括糖尿病大鼠和小鼠的睾丸、肾脏和心脏损伤[7- - - - - -10.］．事实上，其他研究小组的一项早期研究也表明，LDR对糖尿病大鼠模型的脑损伤有保护作用[11.］．为了探讨LDR预防糖尿病并发症的保护机制，我们提出LDR可能刺激细胞存活和生长信号通路，并上调抗氧化系统。

在细胞存活途径中，蛋白激酶B (PKB)/Akt作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在细胞存活、细胞生长、基因表达、细胞凋亡、蛋白质合成、能量代谢和肿瘤发生等多个过程中发挥重要作用。一些出版物已经证明了Akt在预防糖尿病肾病发病机制中的保护作用[12.］．

核因子e2相关因子-2 (Nrf2)是调节细胞内氧化还原平衡的关键转录因子，是氧化和亲电应激的传感器。Nrf2调节细胞内抗氧化剂、II期解毒酶和许多其他蛋白，这些蛋白解毒外源性物质并中和ROS和/或RNS，以维持细胞氧化还原稳态。NAD(P)H醌氧化还原酶(NQO1)、血红素加氧酶-1 (HO-1)和谷胱甘肽s -转移酶是研究已充分的Nrf2靶基因，通过抗氧化反应元件调控元件上调氧化应激[13.- - - - - -15.］．Nrf2在对抗糖尿病诱导的氧化应激方面的重要作用已经通过增加心脏和肾脏对Nrf2的敏感性得到证实^{- / -}小鼠患糖尿病[13.，16.，17.］．

因此，本研究旨在验证我们的假设，即LDR对糖尿病引起的肾脏损伤的保护可能包括刺激细胞存活途径和上调抗氧化系统。为此，我们使用链脲佐菌素(STZ)诱导的1型糖尿病模型[7- - - - - -10.］．我们将这些糖尿病小鼠和年龄匹配的对照辐照为不同形式的LDR，然后立即调查LDR是否可以刺激AKT作为关键细胞存活途径和NRF2表达和转录功能作为最重要的抗氧化机制。我们发现单次25 MGY的X射线没有，但单个75 MGY或累计的75 MGY（25 MGY每日×3）的X射线可以显着刺激AKT功能。这两种形式的LDR也显着上调了NRF2表达和转录。后者通过刺激NRF2下游抗氧化剂而反映，包括NQO1和HO-1。因此，刺激这些细胞存活途径和抗氧化机制可能在预防糖尿病肾损伤和LDR功能障碍中发挥关键作用。

2.材料和方法

2．1．动物

8周龄雄性C57BL/6J小鼠购自吉林大学动物研究中心，饲养于22℃条件下，12:12-光照-暗循环，自由取食鼠粮和自来水≥2周后用于实验。所有动物手术均由大学动物护理和使用委员会批准，该委员会是由中国实验动物护理认可协会认证的。每3天测定小鼠体重。

2.2。诱导1型糖尿病

将小鼠随机分为两组，stz治疗的糖尿病组和年龄匹配的对照组。STZ (Sigma Chemical, St. Louis, MO)新鲜溶解在0.05 M柠檬酸钠缓冲液(pH 4.5)中。两组小鼠均禁食一夜后，以60 mg/kg体重腹腔注射STZ，连续6天或等量柠檬酸缓冲液。最后一次注射STZ后1周，采用Freestyle血糖仪测定血糖水平。当血糖≥12 mmol/L时，我们认为小鼠为糖尿病。

2．3.全身异地恋

在1.0mM Al和0.5mM Cu过滤器存在下，在200kV和10mA下操作菲利普斯治疗X射线机（XSS 205FZ）。LDR在25 MGY或75 MGY的剂量下给予小鼠，剂量率为12.5 mgy / min。

糖尿病组和年龄匹配的对照组小鼠被随机分为有LDR和没有LDR的两组，共四组:对照组、LDR、DM和DM/LDR。LDR组小鼠再分为3组:单次给药25 mGy，单次给药75 mGy，累计75 mGy(每天25 mGy，连续3天)。每组8只小鼠在LDR暴露后1、3、6、9和12 h安乐死。该议定书已获吉林大学动物实验伦理委员会批准(许可证号:2007-0011)。所有手术均在戊巴比妥钠麻醉下进行，尽量减少痛苦。

2．4．西方墨点法

在裂解缓冲液(1% Triton X-100, 150 mmol/L NaCl, 50 mmol/L Tris, pH 8.0, 1 mmol/L EDTA, 10 mg/L苯甲基磺酰氟)中利用冰上的匀浆器制备组织裂解物。4℃，12,000 rpm离心10min，收集上清。采用Bradford法测定蛋白浓度。等量(50μg蛋白/lane)的蛋白和预染色分子量标记物(Gibco-BRL, Gaithersburg, MD)在一个微型仪器(Mini-Protean II;Bio-Rad)。在SDS-PAGE凝胶上分离后，蛋白转移到PVDF膜(0.45μ米孔隙大小;微孔)。在室温下，用5%脱脂牛奶在TBST缓冲液(20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 0.1% Tween-20)中阻断非特异性膜结合1小时。然后在4°C下用一抗在含5%脱脂乳的阻断缓冲液中振荡过夜。主要抗体用于本研究包括antimouse Nrf2抗体(Abcam 1: 500年,剑桥,MA), antimouse NQO1抗体(1:500年,Abcam) antimouse Akt抗体antimouse p-Akt抗体,和antimouse Akt2抗体(1:1000年,细胞信号技术,丹弗斯,MA),和HO-1抗体(1:100年,圣克鲁斯,CA)。用TBST洗涤三次后，用辣根过氧化物酶标记的二抗孵育1 h (CST 1:20 00)。同样的膜被探测β-actin(1: 1000)作为负载控制。用增强化学发光试剂进行印迹，用分子动力学300A激光密度计扫描靶带密度。

2.5。免疫组织化学染色

切片用超级阻塞缓冲液(Pierce, Rockford, IL)阻塞30分钟。切片用抗akt、抗磷酸化akt、抗akt2和抗nrf2的一抗孵育，用于Western blotting检测，1:50稀释，4°C过夜。PBS洗涤3次后，用生物素标记的二抗在室温下孵育1小时，然后用二氨基联苯胺显色2分钟。

2．6．统计分析

数据来源于重复实验，以均数±SD ()．比较采用单因素方差分析对不同组进行，然后进行post特殊使用SPSS 14.0统计软件对组间差异进行Tukey检验。差异被认为是显著的．

3.结果

３．１．糖尿病动物模型及LDR效应

STZ诱导糖尿病前，各试验组血糖水平相似。最后一剂STZ后一周，检测全血血糖水平。一旦诊断出高血糖，糖尿病小鼠和年龄匹配的对照组小鼠暴露或羞辱LDR分别为单个25 mGy、单个75 mGy或累计75 mGy(例如:每天25 mGy，连续3天)。研究前各组体重基本相同。stz诱发的糖尿病阻止了年龄匹配对照组的体重增加(图)1(一))．无论暴露水平如何，LDR对体重增加均无影响(图)1(一))．数字1 (b)结果显示，DM组的全血血糖水平显著升高，而LDR对对照组和糖尿病小鼠的全血血糖水平均无影响。

３．２．糖尿病条件下LDR增加肾脏Akt功能

免疫组化染色显示，磷酸化的Akt主要位于肾小球，在糖尿病小鼠暴露于75 mGy x线后1,3,6 h显著升高(图)2(一个))．

Western blot结果显示，肾组织中Ser 473位点Akt磷酸化表达水平无显著差异(p-Akt)。对照组小鼠暴露于75 mGy没有显著增加肾脏p-Akt水平在照射后1-12小时与对照组比较(图)2 (b)，2 (c))．

与对照组相比，糖尿病小鼠暴露于单个25 mGy LDR没有影响肾脏p一种蛋白激酶水平;然而，无论是单一的75 mGy还是累积的75 mGy (25 mGy)暴露于LDR3)肾脏明显增高p-Akt水平在1-12小时，75 mGy时在6小时达到峰值，在1-6小时，累积75 mGy时在6小时达到峰值(图)2 (b)，2 (c))．

3．3．糖尿病情况下LDR增加肾脏Akt2表达

免疫组织化学染色表明，在肾脏的肾小球肾小球中，主要局部地局部地局部的AKT2的表达在3和6小时后，用75 MGO的X射线照射（图3(一个))．

与对照组相比，对照组小鼠暴露于75 mGy在辐射后任何时间点的肾脏Akt2表达均无显著变化。免疫组织化学染色和western blot检测显示，DM组肾脏Akt2表达明显低于对照组(图)3(一个)- - - - - -3 (d))．

与糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠暴露于单个25 mGy LDR也没有影响肾脏Akt2表达水平(图)3 (b)）;然而，暴露在单一的75 mGy(图3 (b)，3 (d)或累积的75 mgy（25 Mgy×3，数字3 (c)，3 (d)显著增加肾脏Akt2水平，分别在3-9小时和3-6小时分别在单独75 mGy和累积75 mGy时达到峰值(图)3 (d))．

3．4．LDR部分抑制糖尿病患者肾Nrf2表达下调

免疫组化染色显示Nrf2表达，主要定位于肾小球(图4(一))．6 h后，糖尿病小鼠肾脏中Nrf2染色强度明显低于对照组或LDR治疗的糖尿病小鼠(图)4(一))．

Western blotting显示，糖尿病小鼠肾脏中Nrf2的积累量明显低于相应的对照组小鼠(图)4 (b)，4（c）)．单剂量25 mGy的LDR暴露对糖尿病小鼠Nrf2表达抑制无影响;然而，在照射后1 - 6小时，单一的75 mGy照射显著地阻止了糖尿病对肾脏Nrf2表达的抑制(图)4 (b)，4（c）)．糖尿病小鼠暴露于累积的75 mGy (25 mGy × 3)中，在LDR后3和6小时显著抑制了糖尿病肾脏Nrf2的表达(图)4 (b)，4（c）)．

3．5.LDR可部分抑制糖尿病患者肾脏Nrf2功能下调

由于Nrf2是一个转录因子，正向调节几个下游基因的表达，在氧化应激和损伤的预防中发挥重要作用，我们检测了它的几个下游基因，以从功能上评估Nrf2在有或没有LDR的糖尿病小鼠肾脏中的作用。western blot检测发现，与对照组相比，糖尿病组肾脏NQO1表达显著降低(图)5（a），5（b）)．糖尿病小鼠暴露于25mgy LDR对肾脏NQO1蛋白表达没有任何影响。然而，在糖尿病小鼠LDR后3和6小时，暴露于单一75 mGy或累积75 mGy x射线明显阻止了糖尿病对肾脏NQO1蛋白表达的抑制(图)5（a），5（b）)．

通过Western印迹检查的肾HO-1表达，DM组明显减少到相应的群体（图6)．将糖尿病小鼠暴露于单一25 Mage X射线对其表达没有任何影响。相比之下，单次75 MGY或累计的75 MGO X射线可以显着防止乳糖抑制在照射后3-9小时的HO-1表达（图6)．

4.讨论

在本研究中，我们首次探索了在正常和糖尿病情况下，LDR对作为细胞存活途径的Akt和作为抗氧化转录调节因子的Nrf2肾脏表达的影响。我们提供了以下新发现:75 mGy x射线可刺激Akt信号通路，上调糖尿病肾脏Nrf2的表达和功能;25 mGy单次照射没有这种效果，但3次重复的25 mGy x线照射可以产生与75 mGy单次照射类似的效果，刺激Akt磷酸化和上调Nrf2的表达和功能。

在我们最近的研究中，我们已经证明，stz诱导的糖尿病小鼠多次暴露于25 mGy的x射线下，显著地防止了糖尿病诱导的肾氧化损伤、炎症、纤维化以及肾功能障碍[9］．这促使我们了解在糖尿病情况下，LDR是否刺激了细胞存活信号或抗氧化途径。在文献中，一些研究使用了在体外模型显示LDR能够刺激细胞存活信号，如Akt磷酸化[18.，19］．然而，LDR是否可以刺激LDR辐照动物组织中的AKT磷酸化仍然难以捉摸，特别是在糖尿病条件下。我们在这里发现，单个或累积的75 mgy X射线可以显着刺激1-12小时的肾脏Akt磷酸化的增加，峰值在6小时。我们据报道，在STZ诱导的1型糖尿病小鼠的肾脏中，AKT在预防糖尿病诱导的肾细胞死亡中起重要作用[20.］．类似的抗凋亡作用的Akt对组织或在体外培养的细胞对各种致病刺激的反应也被广泛报道[21- - - - - -24］．因此，我们认为，在糖尿病小鼠肾脏中，LDR的刺激磷酸化可以是LDR阻止糖尿病肾病发育的可能机制之一[9］．

在我们之前的研究中，我们已经证明糖尿病导致肾氧化损伤显著增加，并伴有肾炎症和纤维化，导致肾功能障碍[9］．我们还报道，LDR保护大鼠睾丸免受糖尿病诱导的细胞死亡和氧化损伤，同时睾丸超氧化物歧化酶水平上调[10.］．这两项重要的信息促使我们思考LDR是否也通过上调抗氧化剂来保护肾脏。由于Nrf2在细胞抗氧化功能中起着关键的调节作用，而LDR能够在培养细胞系中上调Nrf2的表达[25，我们研究了糖尿病是否影响肾脏Nrf2的表达，以及LDR是否通过上调Nrf2的表达和功能来增加糖尿病条件下抗氧化剂的表达。我们发现糖尿病显著下调肾脏Nrf2表达(图)4)和函数(图5和6），其与其他研究一致，其表明在不同致病病症下的NRF2下调，包括糖尿病[26］．

我们进一步发现，在照射后3-6小时，糖尿病小鼠单次或累计照射75 mGy x射线均可显著上调Nrf2表达。单次或累计75 mGy的x射线也反映了Nrf2功能的上调，其下游抗氧化剂包括3-6 h NQO1和3-9 h HO-1的上调(图)5和6)．这些下游抗氧化剂的峰值表达时间和持续时间的差异表明Nrf2在转录水平上调控这些抗氧化剂成分的能力存在轻微差异。萝卜硫素对Nrf2的激活在体外以及萝卜硫素或MG132在活的有机体内有报道称，在人微血管内皮细胞中抑制高水平葡萄糖诱导的氧化应激和代谢功能障碍[27]和减少stz诱导的糖尿病大鼠的糖尿病蛋白尿[28，29］．此外，最近的一项研究表明，Nrf2可以结合Bcl-2基因抗氧化反应元件，上调抗凋亡蛋白Bcl-2，从而预防凋亡细胞的死亡[30.］．因此，上调Nrf2的表达和转录功能不仅可能通过增加抗氧化剂的表达来开启抗氧化机制，而且还可能上调抗凋亡通路以减少糖尿病诱导的肾细胞死亡。

在激效方面，广泛记录的最佳和有效剂量为75 mGy [7，31- - - - - -34］．在这里，我们还显示了75 mGy x射线对Akt磷酸化和Nrf2表达和功能上调的显著刺激作用。然而，每天3次照射25 mGy累积75 mGy对Akt磷酸化的刺激效果与单独75 mGy相似，但单独25 mGy x射线没有这种效果。我们的发现与最近的一项研究一致，该研究表明，重复的20 mGy计算机断层扫描不会导致网织红细胞中的基因组不稳定性，但在受辐射小鼠的骨髓细胞中，对更大剂量的辐射诱导的基因组不稳定性具有显著的抗性，而单次计算机断层扫描暴露表现出短暂的遗传毒性、凋亡增强和对随后大剂量辐射增强的辐射敏感性[35］．这就解释了为什么在我们之前的研究中，重复暴露于25 mGy 8-12周可以显著预防糖尿病引起的肾脏和心脏损伤[9］．这也与Normura等人的发现一致，即持续低剂量率γ照射通过激活肾脏抗氧化剂来改善db/db小鼠的糖尿病肾病并延长寿命[36］．

综上所述，我们已经证明，在糖尿病肾脏中，单次或累计75 mGy的x射线可以刺激Akt信号通路，上调Nrf2的表达和功能。考虑到糖尿病小鼠多次暴露于25mgy x射线可以显著防止糖尿病肾病的发展，我们在这里假设，在糖尿病小鼠肾脏中，LDR刺激Akt磷酸化和上调Nrf2表达和功能可能是其机制，至少部分是。用LDR预防糖尿病肾病。

利益冲突

作者声明他们与SPSS 14.0软件、财务基金会或任何其他第三方没有利益冲突。

致谢

本研究支持部分由美国糖尿病协会基础研究奖(1-11-BA-17, l . Cai),启动基金美籍华人研究所糖尿病并发症温州医学院(l . Cai,李x和y . Tan),并从国家科学基金会中国青年科学家奖(81000294,c . Zhang)。

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