谷胱甘肽输送系统治疗神经退行性疾病的最新进展

抽象的

神经退行性疾病，如帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)，是一组以某些脑细胞群的进行性和特异性损失为特征的疾病。氧化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡在这些疾病中发挥着相互关联的作用。自由基氧化损伤，特别是对神经元脂质、蛋白质、DNA和RNA的损伤，在PD和AD的大脑中广泛存在。此外，脑内谷胱甘肽(GSH)代谢的改变与氧化应激和神经退行性疾病有关。因此，在这些病理中观察到的谷胱甘肽水平降低刺激了许多研究人员寻找新的潜在方法来维持或恢复谷胱甘肽水平。不幸的是，谷胱甘肽由于稳定性差和生物利用度低而限制到中枢神经系统(CNS)。药物化学和基于技术的方法通常用于改善治疗药物的物理化学、生物制药和药物传递特性。本文将主要关注这些用于补充细胞内谷胱甘肽水平的方法，这种水平在神经退行性疾病中降低。在这里，我们讨论了这些方法的有益特性，以及它们对未来治疗神经退行性疾病，特别是PD和AD患者的潜在影响。

1.介绍

神经变性疾病如阿尔茨海默氏症，帕金森病，亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化组成的一组病症，其特征在于具有不同的形态和病理生理特征的分离的病因。这些病症是由一种多因素性质定义，并且具有共同的神经病学特征，例如（a）异常蛋白动力学有缺陷的蛋白质降解和聚集;（b）中的氧化应激和自由基形成;（c）中受损的生物能学和线粒体功能障碍;（d）神经炎进程[1.,2.]．很难确定这些事件的正确顺序，但已有研究表明，受影响个体大脑的氧化损伤是最早的病理标记之一。氧化和亚硝化应激是由于活性氧(ROS)和活性氮(RNS)产量的增加和细胞抗氧化防御系统之间的不平衡引起的[3.]．在低水平时，ROS作为调节细胞活动的信号中间体，但在高浓度时，它们会导致神经元膜损伤。参与神经退行性变的ROS主要是超氧阴离子()，过氧化氢(H_2.O_2.)，以及羟基自由基（HO^●）.RNS，例如一氧化氮（NO），可以与反应生产过氧亚硝酸盐（ONOO）⁻），一个强大的氧化剂，可以将自己分解以形成ho^●[4.]．细胞通常采用许多防止自由基的防御机制，例如酶（Cu / Zn和Mn-超氧化物歧化酶，GSH过氧化物酶，GSH还原酶，过氧化氢酶和甲硫氨酸亚硫氧化物还原酶）和低分子量抗氧化剂（维生素E，抗坏血酸和gsh）[5.]．脂质，蛋白质和DNA等大分子经历损伤并随后主要通过细胞凋亡，当抗氧化防御网络不足时[6.]．

2. GSH消耗在PD和AD

由于其高氧消耗率，高含量的脂质和抗氧化酶的相对缺氧酶与其他器官相比，大脑特别容易受到自由基损伤的影响7.]．在PD、AD和其他疾病患者的脑组织中发现了与氧化应激状态相关的显著生物学变化[5.,8.–11]．特别是，数据来自事后PD患者的血液研究表明，氧化应激在着色的多巴胺能神经元的神经变性中起作用黑质致密部（SNpc）[12]．多巴胺的正常代谢可以产生自由基和其他ROS。此外，在人体SNPC中，多巴胺的自身氧化导致神经元蛋白，可以产生醌和半醌物种和ROS [13]．最后，多巴胺的酶促氧化的单胺氧化酶催化导致地层h的_2.O_2.，其可与铁发生反应²⁺并形成高度反应的激进浩^●通过芬顿反应[14]．所有这些不利事件都有助于改变抗氧化防御，提示氧化应激在PD中发挥重要作用。抗氧化防御中最强的改变是谷胱甘肽浓度的降低[15–17]．根据事后研究发现，PD患者SNpc中的谷胱甘肽水平明显低于健康受试者(与对照组相比为60%)，而氧化谷胱甘肽(GSSG)水平略有升高[18,19]．虽然GSH不是据报道的唯一抗氧化分子在PD中改变，但假设其耗尽的大小是最早的Nigrostriat变性的指标[20.]．此外，除SNpc或其他影响多巴胺能神经元的疾病外，大脑其他区域的纹状体DA含量和谷胱甘肽水平没有改变[21.–24.]．Pd中的GSH损失还伴随着线粒体复合物I活性的减少，其为PD中的SNPC区域选择性，并且在相关基础神经节退行性疾病中不会发生[25.]这些发现表明，黑质纹状体GSH水平降低可引发或促进进一步氧化应激级联反应，从而导致特发性PD多巴胺能神经元变性[26.,27.]．

AD的特征在于，在海马和皮质中的金字塔神经元，以及基础前脑中的胆碱能神经元。AD的病因尚未完全知道，尽管存在不同的标志似乎在疾病中发挥了重要作用，例如- amyloid（A.）存款，- 蛋白质聚集，细胞结构中的氧化损伤，乙酰胆碱（ACH）的低水平（ACH）[28.,29.].在AD患者中，有强有力的证据表明- 相关自由基和所得的氧化应激是一种参与致病级联中的机构的一部分，导致神经变性在AD脑中[30.]．此外，已经在这些病理条件下发现了对GSH代谢的改变[16]．在这方面，古等人。[31.]据报道，AD扣带回皮质和AD的GSH水平降低Innia Innominata.，刘等人。[32.发现只有男性AD患者的红细胞中才有这种水平的降低。然而，Adams等人观察到谷胱甘肽水平升高[33.]在中脑和尾状核中，正常GSH含量由Perry等人测定[34.]．据推测，持反对意见的结果是由于AD患者死亡后，样品采集的技术或困难的差异。在任何情况下，已经观察到，GSH防止从所得的氧化损伤培养的神经元-peptide和4-羟基诺（HNE），AD中增加的脂质过氧化产物[35.]．AD海马和杏仁核中Cu含量显著降低，Zn和Fe含量显著升高，而AD老年斑中Cu、Fe和Zn含量显著升高。这些金属离子可以催化自由基反应，并有助于AD大脑中观察到的氧化损伤[36.]．GSH通过非酶的反应形成金属配合物来保护这些区域，也可能有益于对老化脑中的铁积累的不利影响进行标准化[37.]．

3.PD和AD的抗氧化神经保护作用

神经保护抗氧化剂被认为是一种很有希望的方法，可以减缓神经退行性疾病的进展并限制神经细胞丢失的程度[38.–41.]。Behl和Moosmann根据其作用方式对这些药剂进行了分类：（a）防止自由基形成的化合物；（b）化学干扰自由基形成的化合物；（c）通过减轻自由基水平增加的次级代谢负担来限制细胞损伤程度的化合物[42.]N-乙酰半胱氨酸、硫辛酸、GSH及其巯基衍生物属于最后一类神经保护抗氧化剂。在这种情况下，GSH系统对于脑细胞中的ROS细胞防御尤其重要，在非酶反应中直接作用于自由基解毒，并作为各种过氧化物酶的底物[43.]．星形胶质细胞似乎在大脑的GSH代谢中发挥关键作用，因为星形痛GSH出口对于为神经元提供GSH前体是必不可少的。通常通过将保护因子释放到培养基中，通常是星形胶质细胞释放GSH并防止氧化。GSH的星形释放是向神经元提供GSH前体半胱氨酸的第一步。细胞外GSH通过γ-Glutamyl转琥珀肽酶（γ-GT）和氨肽酶N（APN）产生半胱氨酸，这限制了神经元中GSH的合成。来自星形胶质细胞的GSH释放率的变化和胞外酶的减少活动可能有助于神经元中降低的抗氧化剂防御，并增加对神经变性疾病进展的氧化应激的易感性增加[44.].在PD和AD等神经退行性疾病中发现了脑内GSH代谢的改变[5.,45.–47.]GSH耗竭的原因尚不清楚，但其后果相当严重。GSH耗竭可抑制复合物I、E1泛素连接酶和蛋白酶体活性；还可加剧氧化应激并激活JNK通路，导致炎症反应。所有这些效应都会导致多巴胺能神经元死亡和ac帕金森病患者Lewy小体中蛋白质的累积[48.]．此外，出现的证据表明，来自AD患者的血浆样品中，总抗氧化能力（包括GSH，抗坏血酸，尿酸和胆红素）显示出24％的[49.]．在AD中发现线粒体DNA突变数量增加，例如8-羟基-2-脱氧鸟苷浓度增加，这是DNA氧化损伤的标志。这些缺失或点突变可能由氧化应激引起，可引起线粒体功能障碍并触发凋亡细胞死亡。除了DNA损伤外，参与ROS解毒的几个线粒体关键酶也受到影响。体内对AD动物模型的研究也显示了线粒体在疾病发病机制中的作用[50.]．在这方面，几个群体重点致力于制定靶向线粒体的神经保护策略。一些主要的线粒体靶标针对ROS介导的损害的伤害是醌家族的成员。泛醌衍生物，型尿喹啉甲磺酸盐或MITOQ，用于防止AD中的氧化损伤[51.]．MITOQ由与三苯基膦酰基离子连接的COQ10组成，具有正电荷;因此，它累积在线粒体中，其具有强负膜电位（约-120mV）。更确切地说，米托克被吸附在面向基质的内部线粒体膜中。这个丰富的区域提供了米科克的真实效力。此外，MITOQ预防小鼠皮质神经元在细胞培养中的ad样病理，衰减-淀粉样蛋白诱导的神经毒性，并阻止ROS的增加。

线粒体功能障碍，氧化应激，谷氨酸吞噬毒性和高分子重量聚集体的形成也定义了最常见的成人发作运动神经元疾病：肌营养的侧面硬化剂（ALS）由脊髓，脑肌瘤的术语 - 神经元的渐进变性引起茎和电机皮层[52.]．在铜/锌超氧化物歧化酶（SOD1）显性突变导致ALS的家族形式。为了研究GSH在此病理作用，为谷氨酸，半胱氨酸连接酶修饰（GCLM）亚基被用于敲除小鼠。结果表明，缺乏GCLM的显著加速疾病和线粒体病理hSOD1小鼠53.]．

在上述报告的疾病中有希望的治疗干预可能是抗氧化神经保护作用[54.]．在此背景下，GSH的可用性在神经元中的增加是在神经损伤的逻辑治疗目标相关的氧化应激。由于在如由Zeevalk等人描述直接升降GSH的难度。[55.]所研究的其他抗氧化症脑水平的其他策略已经研究过[56.]．在本文中，我们将专注于药用化学和技术方法，旨在维持或恢复PD和AD患者的GSH水平。通过提供能够更容易超过GSH的GSH Codrugs和GSH纳米载波系统来增加GSH水平的不同策略。

4.基于药剂化学战略以提高GSH水平

基于药物化学的策略包括类似物[57.,58.]，以及前药和辅药方法[59.]．虽然这些策略中的每一个都可能同样承诺增加GSH水平，但本文主要关注Codrugs方法，因为此前先前讨论过其他基于药用化学的策略[56.,60.–62.]．共药方法是通过一个共价化学链接，将两个具有相似或不同药理活性的不同药效团连接起来，以改善治疗药物的物理化学、生物制药和药物传递特性。由此产生的辅药必须在胃肠道水平上稳定，并在水解后运输到作用靶点，在那里它提供两种母药[63.]．

CODRUG方法已用于用治疗化合物（Antiporkinson或抗阿尔茨海默氏药物）治疗Pd和Ad接合抗氧化剂或螯合分子[64.–66.]．特别地，已经合成了含有抗氧化分子，例如GSH，N-乙酰基半胱氨酸，甲硫氨酸和半胱氨酸衍生物的抗氧化分子，以允许将抗氧化剂直接递送到细胞应激与Pd和Ad相关的特定神经元组中。这些抗氧化分子的双重优点在于，除了直接或间接的自由基直接作用作为清除剂的抗氧化部分可以用作载体。事实上，GSH和Cysteinyl衍生物可以用作BBB梭子，以便为抗疟药或蚂蚁Zheimer的药物提供，因为BBB在BBB的GSH转运蛋白的存在良好记录[67.,68.]．在这种情况下，对PD和广告治疗的新报文的研究取得了我们的注意。L-DOPA-GSH CODRUG（LD-GSH，1-2)，分别通过LD和C端和N端GSH之间的酰胺键获得，已被合成并评估为具有抗氧化性能的潜在抗帕金森药物（图1）1.) [69.]这些协同药物允许GSH直接靶向传递到PD患者的SNpc神经元，并有助于减轻传统LD疗法的促氧化作用所造成的损伤1-2对胃肠道模拟液表现出良好的稳定性，酶水解后在大鼠和人血浆中释放LD。此外，它们延长了血浆LD水平，并能够诱导多巴胺（DA）的持续释放在大鼠纹状体中，LD的等摩尔剂量。综合起来，这些结果证明了codrugs可能的治疗应用1-2在PD中，能够防止来自自动氧化的氧化胁迫和DA的毛介导的代谢[69.]．

后来，更多和文斯[70]报道了两种谷胱甘肽生物偶联物(3 - 4）含有GSH的酶具有抗性代谢稳定的脲类似物γgt(图2.）.抗氧化剂部分已通过异二硫键与治疗药物，如DA和金刚烷，共价连接。这种合适的连接在血浆中是稳定的，能够释放DA或金刚烷，以及由于大脑中丰富的酶二硫还原酶而产生的抗氧化部分[71.]．更重要的是，这些生物缀合物通过BSH转运仪在BBB的腔侧上的识别来跨越BBB [68.]．研究成功证实了载体介导的缀合物的运输3 - 4在一个在体外BBB模型及其在靶点释放活性药物的能力，从而代表了利用GSH转运系统将抗帕金森药物靶向输送到中枢神经系统的创新方法[70]．特别地，MDCK细胞单层已经用于研究生物缀合物3 - 4运输。浓度为100 μ男，生物共轭的运输3 - 4从根尖到基底侧的转运大于反方向的转运。此外，要保证共药物的转运3 - 4由于它们越过MDCK细胞单层而不是代谢，所以codrugs的完整性3 - 4经高效液相色谱研究证实[70]这些实验成功地证明了GSH载体介导的生物结合物的转运3 - 4在一个在体外BBB模型。

可以使用BBB腔侧的GSH运输司机的另一种生物缀合物可能是杂种5.（图3.）.该分子的特征在于用蛋氨酸替换半胱氨酸，以获得稳定的GSH类似物γgt (72.]．此外，GSH类似物与LD相关联，得到CNS药物递送。该化合物被证明以交叉止于胃的酸性环境，足以从肠道吸收，具有自由基清除活性，并在酶水解后释放LD。连同，这些数据表明了治疗潜力5.在与自由基损伤相关的病理发生和脑中减少DA浓度[72.]．

最近，Ehrlich等人。[73.]设计并合成了一个具有强大羟自由基清除活性的新型GSH辅药库（称为UPF肽）。它们是通过GSH和酪氨酸衍生物之间的酰胺键获得的，如图所示4.特别是，酶自由基清除试验表明γ-谷氨酰基部分(UPF1, 4-甲氧基- l-酪氨酸-γ-L-glutamyl-L-cysteinyl-glycine,6.）和α-谷氨酰基部分(UPF17, 4-甲氧基- l-酪氨酸-α-L-glutamyl-L-cysteinyl-glycine,7.)羟基自由基清除活性提高约500倍[74.]．UPF1（6.)是一种有效且潜在的减轻全脑缺血神经元损伤的药物[75.];它用作自由基清除剂或G-蛋白的调节剂在本地膜制剂中。虽然UPF1保护作用的确切机制仍然不清楚，但它可以作为清除剂或信号分子增加GSH水平或GSH氧化还原比例;UPF1可能是一个有前途的铅，用于治疗与GSH水平减少相关的条件的治疗情况[76.]．遗憾的是，UPF肽在PD治疗中的作用尚未被研究。研究UPF肽在PD患者中的活性可能是有趣的，因为这些肽包含酪氨酸部分，DA的代谢前体。

关于谷胱甘肽共药治疗AD的文献资料很少。我们最近合成了布洛芬-谷胱甘肽(IBU-GSH，8.通过GSH和IBU之间的酰胺键获得，非甾体抗炎药（NSAID）（图5.) [77.]．NSAIDS治疗可降低AD风险，延迟疾病进展，并减少小胶质细胞活化[78.]．特别地，Lim等人。[79.据报道，六个月的IBU治疗AD的转基因动物模型导致淀粉样斑块负荷显着降低和肽的水平。此外，IBU治疗导致斑块相关小胶质细胞的减少和相应的脑内促炎细胞因子水平的衰减[80]．Codrug8.对人体血浆酶活性具有良好的稳定性在体外自由基清除活性呈时间和浓度依赖性。更重要的是，它能对抗有害的和认知的影响-淀粉样蛋白(1-40)，也通过长期空间记忆的行为测试得到证实。综上所述，IBU-GSH可能允许IBU和GSH直接靶向递送到神经元，而氧化应激和炎症过程与AD相关[77.]．

几乎所有的codrugs（1-2,5.,9–14)已经测试了它们的化学和酶稳定性，以检查它们在水介质中的稳定性以及它们在大鼠和人血浆中对酶裂解的敏感性（表1.和2.) [69.,72.,81.]．在37℃下在37℃下在模拟胃液（SGF，pH 1.3）中在37℃下进行稳定性研究，并在大鼠和人血浆中稀释至80％，用等渗磷酸钠缓冲液（pH7.4）。所有CODRUG都表现出胃肠道水解的良好稳定性（h)(表1.)相反，在大鼠和人血浆中，CODRUG(1-2,5.,9–14）经历了CODRUG的快速生物转化进入其成分（表2.）.


	pH值1.3^A.		pH 7.4^A.
化合物	（H）	（H^−1.)	（H）	（H^−1.)

1.
2.
5.
9
10
11
12
13
14

^A.数值为三个实验的平均值，括号中给出了标准差。


	大鼠血浆^A.		人血浆^A.
化合物	（分钟）	（闵^−1.)	（分钟）	（闵^−1.)

1.	立即水解	—
2.
5.
9
10
11
12
13
14

^A.数值为三个实验的平均值，括号中为标准差。

含硫氨基酸作为谷胱甘肽合成硫醇的来源受到了广泛关注[82.]．一系列多功能硫醇共药(9–14合成）被合成以克服与Parkinsonian模型中的LD疗法相关的过约氧基效果（图6.) [81.]．在这方面，硫醇抗氧化剂（N-乙酰-1-半胱氨酸，甲硫氨酸，二硫代噻唑）预防达自氧化，生产多巴胺 - 黑色素，并抑制多巴胺诱导的细胞凋亡[83.]．此外，它们还能提高细胞内半胱氨酸(GSH生物合成中的限制性氨基酸)的水平，从而增强细胞对氧化损伤的天然防御机制。的多功能codrugs9-14被证明是良好的激进清除剂。LD和DA纹纹级剖面表明CODRUGS11和12能够在大鼠纹状体中诱导LD和DA的持续递送LD的等摩尔剂量[82.]．

此外，Minelli等人[84.]显示Codrug的管理11用Z-Ileu-glu（OTBU）-ala-Leu-cho（PSI）处理的小鼠用作PD模型，导致多巴胺能神经元死亡减少和GSH水平显着提高。特别是codrug11可以控制原发中脑培养和新生小鼠幼鼠中ld诱导的氧化应激，因为在这两种情况下GSH含量都增加了。Minelli等人使用以血脑屏障形成不完全为特征的新生小鼠幼鼠[84.]发现丁酮 - [s，r] - 苏氟沙西胺 - （BSO-）介导的GSH耗尽阻止了CODRUG促进的GSH水平的增加11，支持CODrug的GSH的角色 -11诱导的保护。探讨血红素加氧酶（HO）活动是否与GSH水平，ZnPPIX作为HO抑制剂。与未处理的对照，和LD处理新生小鼠脑GSH水平，表明HO活性不GSH合成所必需分别提高ZnPPIX。共药物注射11诱导谷胱甘肽水平显著升高，而BSO明显降低了谷胱甘肽水平，表明了其重要作用γ-Glutamylysteine合成酶增加GSH脑水平。Codrug11展示体内通过NRF2活化的机理对抗LD诱导的应力的保护作用导致ROS生成减少和GSH增加。因此，该CODrug可能在治疗PD中提供益处，并通过避免NigrostriataLal氧化变性提供LD疗法的潜在替代方法[84.]．

Maher等人[85.,86.]证明儿茶素与半胱氨酸结合产生抗氧化化合物(15 - 20）具有增强的神经保护活性（图7.）.硫醇的轭合物15–20.对HT-22神经细胞(EC_50.36到65之间 μM）来自氧化应激诱导的死亡。尽管所有缀合物都能够清除细胞内部的线粒体产生的RO，但它们的大部分神经保护活动似乎取决于它们维持GSH水平的能力。这些化合物能够通过通过解除来自系统的摄取的机制来增强胱氨酸/半胱氨酸进入细胞中的胱氨酸/半胱氨酸的摄取来维持细胞GSH水平，一种-独立的胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白[87.]．系统将半胱氨酸与谷氨酸盐交换中的1：1交换。通过在暴露于毫摩尔浓度的细胞外谷氨酸后，通过在神经和其他类型的细胞中丧失GSH和随后的细胞死亡而对细胞中GSH水平维持细胞中GSH水平的重要性。通过GSH损失存在诱导应力的治疗能够维持GSH水平，对神经变性疾病的治疗具有显着的潜力。

5.技术为基础的战略，以增加GSH水平

外源性抗氧化剂保护组织免受氧化应激的有效性体内取决于使用的抗氧化剂，其物理化学和生物制药特性，以及在行动部位的生物利用度[88.,89.]．目的是改善神经保护抗氧化剂的物理化学，生物化学和药物递送性能，技术的策略对于治疗氧化应激发挥重要作用的几种疾病是有用的[59.,90.]．特别是，这种方法可以用于选择性地向组织提供足够浓度的抗氧化剂，以减少氧化损伤。为了提供神经保护和促进谷胱甘肽通过血脑屏障的传递，人们开发了几种谷胱甘肽传递系统，如脂质体、纳米颗粒和树状大分子。

脂质体被认为是用于治疗活性化合物的载体系统，因为它们具有掺入亲水和疏水药物的能力，良好的相容性，低毒性，缺乏免疫系统活化，以及针对动作部位的靶向递送生物活性化合物[91.]脂质体技术最近被用于治疗神经退行性疾病。在这种情况下，GSH被包裹在脂质体中，以补充细胞内GSH，并在细胞内提供神经保护在体外PD模式[92.]．GSH的制剂已被包封在由卵磷脂和甘油制成的脂质囊泡中，然后在用百草枯加上甘露出处理的混合脑脑培养物上进行测试。Zeevalk等人。[92.]观察到脂质体GSH经内体过程吸收到神经元和星形胶质细胞，并且随后含有脂质体-GSH的内体与溶酶体融合（图8.）.

在这些条件下，GSH水解和其组成氨基酸（谷氨酸，半胱氨酸和甘氨酸）从溶酶体释放可用于GSH合成。结果通过Zeevalk等人获得的。[92.提示该制剂提供底物维持神经元细胞内谷胱甘肽的能力是非脂质体谷胱甘肽的100倍。此外，脂质体-谷胱甘肽剂量依赖性地对百草枯+白藜芦醇治疗的多巴胺能神经元具有完全的神经保护作用_50.10.5 μM±1.08。这些发现表明，脂质体-谷胱甘肽是一种有希望的治疗策略，以维持神经元的病理特征谷胱甘肽消耗。

纳米颗粒（NPS）是由聚合物材料制成的固体胶体颗粒，其大小为1-1000nm。NPS用作载体系统，其中将药物溶解，捕获，包封，吸附或化学连接或化学连接到表面[93.]．NPS的优点是高药物负载能力和抗化学和酶促降解的抵抗力。用亲水性聚合物涂覆NPS是一个有希望的策略，以延长它们在血浆中的存在和治疗效果。NPS的表面改性可以使用聚乙二醇（PEG）或多糖，例如壳聚糖，葡聚糖，果胶和透明质酸[94.,95.]．NPs用于向中枢神经系统输送谷胱甘肽。在这方面，一系列含有谷胱甘肽(GS-PEG-GS，21.）用各种分子量的PEG制备（图9) [96.]．PEG的使用是由于其良好的生物相容性、低免疫原性、低抗原性和低毒性[97.]．

遗憾的是，GS-PEG-GS纳米颗粒不能施加抗氧化剂活性，因为在迈克尔添加期间消耗硫醇基团。因此，提出了用于抗氧化剂递送的二硫桥，以便在足够低以使硫醇形成以时释放GSH。二硫键链接GSH NPS（GS-SPEGS-SG，22.)，并在SH-SY5Y细胞上进行测试μM._2.O_2.，一种诱导氧化应激的化合物。GS-SPEGS-SG NPs在250℃时对SH-SY5Y细胞的保护率为100% μM来自氧化应激，而GS-PEG-GS不提供保护[96.]．根据这些数据，这种方法可以用于治疗通常与ROS水平增加相关的疾病。

Chitosan-GSH纳米粒子（CS-GSH NPS）由Koo等人开发。[98.]作为给药系统，提高谷胱甘肽的稳定性和生物利用度。壳聚糖(CS)纳米递送系统具有许多优点:(a)无毒;(b)可生物降解;(c)具有生物相容性;D)具有良好的生物黏附性和水分散性[99.,100]．因此，CS-GSH中使用自由基聚合方法合成的，和CS-GSH纳米粒通过用三聚磷酸钠（TPP）（图CS-GSH的离子凝胶化制备10）.所得的NPs具有良好的包封和装载效率。进一步研究了氧化应激对CS-GSH NPs稳定性的影响_2.O_2.在氧化应激下CS-GSH NP的巯基减少导致其比游离GSH低1.5倍[98.]．这些结果表明，CS-GSH纳米颗粒可能在氧化损伤被用作GSH的有效传递载体，但PD和AD的动物模型中进一步研究，以评估其真实有效性是必要的。

用于GSH的适当纳米载波系统可能是有用的，因为它们是非侵入性的系统，并保护分子递送灭活机制和间隙。然而，它们的特点是限制因素为安全和毒性。目前，很少有数据关于纳米载波系统的利用和人类应用，以在BBB和CNS递送中运输。因此，强烈建议强烈推荐对神经变性疾病进行GSH递送系统的未来临床研究。

6.结论

药物传递到中枢神经系统是一项复杂而富有挑战性的任务，需要几个科学领域的密切合作，包括制药和技术科学、生物化学和药理学。在此背景下，本文研究了多学科方法，如共药和纳米载体策略，可用于治疗与谷胱甘肽缺乏相关的神经退行性疾病。谷胱甘肽和半胱氨酸共药是在不改变其固有药效学性质和改善药物理化性质的前提下，将抗氧化剂部分的合适基团与现有药物组合而成。这种很有前途的方法也被用于解决药物渗透、药物溶解度、稳定性、耐药性、口服吸收和脑给药等问题，但仍然很少有确定的候选药物被批准用于临床应用。

新的实验性神经保护策略包括含谷胱甘肽的配方，如纳米载体系统。这种方法可以选择性地将谷胱甘肽以足够的浓度输送到组织中以减少氧化损伤，但目前的临床研究数据很少。

虽然潜在使用这些策略需要进一步的详尽的研究，但它们可以提供有希望的治疗方法，用于减少与PD和AD等人类疾病相关的GSH功能损失。

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神经变性疾病的抗氧化疗法：机制，当前趋势和观点

抽象的