转运蛋白(18kda):心血管疾病的一个有前途的治疗靶点和诊断工具

摘要

转运蛋白(18kda) (TSPO)是线粒体中的一个五跨膜结构域蛋白，在各种器官和组织中大量表达。TSPO参与广泛的生物过程，包括胆固醇运输、线粒体膜电位和呼吸链调节、细胞凋亡和氧化应激。近年来的研究表明，TSPO可能还参与了心脏变时性和变肌力的生理调节。因此，TSPO配体通过保持心电活动、维持细胞内钙离子、提供线粒体能量、平衡线粒体膜电位和抑制活性氧，在病理条件下保护心血管系统方面发挥了重要作用。本文着重介绍了TSPO在心血管系统中的生理和病理特征，并对TSPO配体的性质进行了综述。TSPO是一种潜在的心血管疾病的治疗靶点和诊断工具，包括心律失常、心肌梗死、心肌肥厚、动脉粥样硬化、心肌炎和大血管血管炎。

1.介绍

转运蛋白(18kda) (TSPO)是线粒体中的一个五跨膜结构域蛋白，以前被称为外周苯二氮卓受体(PBR) [1- - - - - -3.］．TSPO存在于多种物种中，并在人体器官中大量表达[4- - - - - -6］．它参与广泛的生物过程，包括控制类固醇的合成、调节线粒体膜电位和呼吸链、调节电压依赖性钙通道、控制免疫反应、凋亡和氧化应激[1,3.,4］．大量研究表明，TSPO参与调节心脏变时性和肌力变[4,7- - - - - -15］．

心血管疾病（CVDS）是一种全球卫生问题，导致巨大的经济负担[16- - - - - -18］．考虑到TSPO在心脏中的高丰度和重要的生理作用，已被认为是一种有前景的CVD治疗靶点和诊断工具[7- - - - - -15］．新的证据表明，TSPO在包括心律失常、心肌梗死(MI)、心肌肥厚(CH)、动脉粥样硬化、心肌炎和大血管血管炎(LVV)在内的CVD中发挥重要作用[7- - - - - -15］．其心脏保护作用的机制包括心电活动保持、细胞内钙维持、线粒体能量供应、线粒体膜电位平衡和活性氧抑制[1,3.,4］．本文综述了TSPO的生理和病理特点，并总结了其在CVD中的作用，希望为进一步发展TSPO作为CVD的治疗靶点和诊断工具提供基础。

2.TSPO

2．1．重命名

TSPO是PBR的新名称，它解决了PBR在科学界主要由于历史原因而存在的缺陷和误读。尽管此前该蛋白有多个名称，如线粒体地西酞酰胺结合抑制剂(DBI)受体复合物、pk11195结合位点、异喹啉结合蛋白(IBP)、pk18和ω3受体等等[3.,4,7，没有一个能反映它的真实性质和功能。在三种主要的结构-功能关系中，PBR:(i)胆固醇结合和运输;(2)蛋白质进口;(iii)卟啉的结合和转运，将分子由外转运到内是其主要功能[1,3.,4］．新的命名法更准确地代表了它的亚细胞作用和假定的分子功能。因此，HUGO基因命名委员会于2006年就PBR的新名称(称为TSPO)达成共识[3.]，仅涉及18kda蛋白和所有已知PBR配体的最小功能单位(结合位点)，而不考虑其与其他蛋白的功能结合[1- - - - - -5］．

2．2.结构

TSPO由169个氨基酸和5个跨膜结构域组成，可以在线粒体的外膜上形成电压依赖性阴离子通道(VDAC, 32 kDa)和内膜上的腺嘌呤核苷酸转运子(ANT, 30 kDa)复合物(图)1)[2,4］．从结构上看，该复合物也是肌酸激酶、Bcl-2家族蛋白、pbr相关蛋白1和蛋白7的组合。TSPO、VDAC和ANT在不同物种之间显示出高度的同源性[1］．在细胞内，TSPO主要位于线粒体膜上，特别是外膜与内膜的连接部位。传统上，VDAC和ANT被认为是线粒体通透性过渡孔(mPTP)的核心组成部分[1］．然而，最近一项探索哺乳动物VDAC缺失对线粒体依赖性细胞死亡的影响的研究证明，野生型和VDAC缺失的线粒体和细胞显示出相同的细胞色素c释放，caspase cleavage, Ca^２＋，氧化应激诱导的线粒体通透性转变[19］．此外，另一项研究也表明，缺乏ANT的线粒体仍可诱导通透性转变。此外，没有ANT的肝细胞仍然有能力对各种细胞死亡启动因子作出反应[20.］．因此，VDAC和ANT似乎是mPTP的监管者，而不是不可或缺的组成部分。有趣的是，一些研究表明TSPO可能调节VDAC和ANT的功能[1,21.,22.］．

2．3.分布

TSPO是家族基因的产物，在从细菌到人类的进化过程中保存下来，并存在于包括昆虫、软体动物、鱼类、两栖动物、鸟类和哺乳动物在内的各种物种中[1,4,5,23.,24.］．TSPO在肾上腺、肾脏、大脑和心脏中大量表达[1］．在心血管腔内，它主要存在于血小板、红细胞、淋巴细胞和单核细胞中[1,4］．TSPO也可以在心血管系统的墙壁中找到，例如内皮，横纹肌，平滑肌[1- - - - - -4,6］．

线粒体是TSPO的主要亚细胞位置。然而，一些研究表明，TSPO也可以在核组分和质膜中发现[1- - - - - -4］．因此，TSPO在器官，细胞和亚细胞水平中的广泛表达表明其在生物过程中的基本功能[1,3.,4］．

2．4．功能

在与高亲和性配体和胆固醇结合后，TSPO被认为具有广泛的功能(图)1)，如胆固醇转运、类固醇生成调控、卟啉转运、血红素合成、负离子转运、细胞生长与分化、癌细胞增殖、细胞凋亡、线粒体膜电位与呼吸链调控、电压依赖性钙通道调控、以及与脑损伤和免疫反应相关的小胶质细胞激活[1- - - - - -4,25.,26.］．然而，TSPO参与这些功能的确切途径尚不清楚[1- - - - - -5,27.,28.］．

最近，越来越多的证据表明，通过心脏电活性保留，细胞内钙维护，线粒体能量提供，线粒体膜电位（)平衡，活性氧(ROS)释放抑制[1,4,7- - - - - -11］．由于TSPO配体具有显著的临床应用潜力，为预防CVD病理性功能障碍提供了一种新的潜在治疗方法。

2．5．心脏的生理作用

TSPO在心脏中具有重要的生理作用。证据积累线表明，1-(2-氯苯基)- nmethyl -N -(1-methyl-propyl)-3-异喹啉carboxamide (PK 11195)和4 ' -chlorodiazepam (4- cldzp)等TSPO配体可以调节心脏的时变性(心率)和收缩力(收缩力)[29.,30.］．此外，我们还研究了TSPO和电压门控钙之间的相互作用对心脏动作电位持续时间和收缩力的改变机制^２＋频道。TSPO是一种潜在的药理学受体，其配体可能在钙转运中必不可少[31.］．

TSPO配体，如PK11195，可能导致心脏不良反应，已被确定为激动剂，而配体如4-ClDzp，具有心脏保护作用，被称为拮抗剂[8,32.］．虽然低浓度的TSPO配体似乎对心率没有影响，但在高浓度时可以发现负时变性[30.,33.,34.］．PK11195单独不能改变4-ClDzp诱导的负性肌力作用或冠状动脉流速，而PK11195可在豚鼠乳头肌、大鼠和兔心脏、犬右心房等多种模型中拮抗4-ClDzp诱导的负性肌力作用[30.,31.,35- - - - - -38.］．

综上所述，TSPO在心脏的生理调节中发挥着重要作用。有趣的是，TSPO配体(如4-ClDzp)的负时变性效应已在犬身上得到证实[29.,39.]和rabbit [37.]不能在鼠中识别[30.,33.]和豚鼠[34.］．因此，TSPO在心脏中的确切生理作用尚不清楚，物种之间可能存在很大差异。

2．6．配体的分类

TSPO配体已被广泛用于研究TSPO在心血管疾病中的作用[1,4,40］．假设TSPO的内源性配体包括原卟啉IX、地西泮结合抑制剂(DBI)、三磷酸跨欧洲肽(TTN)和磷脂酶A2 (PLA2)(图)2(一个))．经典合成的TSPO配体包括7-氯-5-(4-氯苯基)-1,3-二氢-1-甲基- 2h -1,4-苯并二氮杂卓-2-one (Ro54864)或4-ClDzp和PK 11195(图11195)2 (b))．除了经典的合成配体外，还开发了新的TSPO配体，如N,N-二正己基2-(4-氟苯基)吲哚-3-乙酰胺(FGIN-1-27)和7-氯-N,N, 5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氢- 4h -吡啶偶氮[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺(SSR180575)(图)2 (c))．虽然Fin-1-27和SSR180575具有类化性特性，但是前者表示为促孔配体，而后者显示抗曝光性[26.,41.］．最近，3,5- seco -4-降-cholestan-5-one肟-3-ol (TRO40303)(图2 (c))，最初被认为具有神经保护特性，现已发现是一种新型的TSPO配体，专门与胆固醇位点结合，并显示出心脏保护特性[42.］．

3.TSPO作为CVD的治疗靶点和诊断工具

3．1.心律失常

心律失常是指可能发生过快、过缓或不规则的异常电脉冲，其中心室颤动(VF)和心房颤动(AF)是与TSPO相关的最常见的心律失常[43.- - - - - -45.］．在过去的二十年中，越来越多的证据表明心脏线粒体功能障碍是心律失常的重要原因[7,8,32.,46.］．TSPO跨越线粒体内外膜，是调节线粒体功能的最重要靶点之一，包括调节线粒体呼吸链、ROS的产生和释放、调控内膜阴离子通道(IMACs)(图)3.)[4,47.- - - - - -49.］．

IMAC可诱导氧化应激时其他内膜通道的打开，可能是预防代谢振荡的有效靶点[9］．虽然IMAC的准确结构尚不清楚，但由TSPO配体调控的阴离子通道的灵敏度表明IMAC亚基与TSPO相关[9,10］．此外，缺血/再灌注(I/R)过程中线粒体ROS的局部爆发可导致ROS产生增加和细胞内振荡(图3.)，这可能被TSPO配体所阻断，这些配体之前已经知道可以阻断IMAC的活性，如PK11195和4-ClDzp [50- - - - - -54］．在再灌注诱导的VF模型中使用不同物种的其他研究表明，在再灌注前4-ClDzp治疗可减少或甚至消除在缺血和再灌注时的进行性动作电位缩短和膜失兴奋性。相反，FGIN-1-27促进去极化，加剧I/ r诱发的电生理变化，促进VF [8,37.,55］．因此，TSPO可能是治疗VF的有效靶点。

对于心房颤动，本课组已经证实，TSPO拮抗剂抑制TSPO可显著降低缺血、伸展、胆碱能激动引起的心房颤动的发生率[7］．抑制心房肌细胞TSPO可改善心房肌细胞胞浆Ca^２＋化学性缺血或胆碱能引起的能量过剩和能量衰减[7］．因此，TSPO拮抗剂可能在不久的将来成为治疗各种房颤的新方法。

综上所述，通过TSPO拮抗剂阻断线粒体IMAC可以有效防止线粒体ROS诱导的ROS释放和丢失由氧化应激引起的[7,8］．这种作用与缺血时动作电位的保存以及再灌注时正常电活动的恢复有关[4,7,47.- - - - - -49.］．因此，通过稳定心率来抑制心律失常，包括VF和房颤TSPO配体抑制ROS过载为心律失常提供了一种新的治疗方法。

３．２．心肌梗死

心肌梗死(MI)是大多数心血管死亡的原因。再灌注治疗是心肌梗死的主要治疗方法，可引起不可逆的细胞损伤，包括坏死和凋亡[56- - - - - -58］．因此，研究一种新的I/R治疗方法对心肌梗死大有裨益。I/R损伤会引起线粒体肿胀和细胞色素的释放c，涉及mPTP开放[59- - - - - -62］．mPTP在坏死和凋亡细胞死亡的发生中起重要作用[59,60］．给药环孢素A，一种高亲和力的环孢素抑制剂，可使mPTP对Ca的诱导作用脱敏^２＋，可以衰减几个mi索引[60- - - - - -62］．根据一项研究光动力事件由卟啉在他和半胱氨酸残基,mPTP-regulating造成的失活和半胱氨酸残基矩阵卟啉可以在高剂量的光通过激活不同的卟啉的网站,是专门提供的线粒体外膜通过TSPO (60,63］．因此，TSPO可能在mPTP调控中发挥双重作用，包括(i)作为转移到线粒体膜内或基质中调控位点的ptp活性化合物的转运蛋白，以及(ii)作为mPTP调控蛋白与选择性配体(如卟啉)结合[60］．考虑到TSPO在mPTP调控中的作用，它有望成为心肌梗死的治疗靶点。

我们之前的研究提供了直接证据，4-ClDzp可加速左室发展压力(LVDP)、左室舒张末期压力(LVEDP)以及收缩、舒张时测得的压力最大时间导数(±)的恢复dP/dt最大)在I/R中[64］．4-ClDzp也降低mPTP开口，随后可观察到ROS水平的降低[64］．同样，其他研究表明，无论是大鼠心肌I/R整体模型还是局部模型，4-ClDzp均以剂量依赖的方式减少梗死面积[65］．因此，4-CLDZP可以通过减少细胞凋亡，恢复线粒体回收，改善氧化磷酸化参数，减少细胞色素来保护MIc细胞凋亡诱导因子的释放，增加线粒体对Ca的抗性^２＋-诱导mPTP开口[62- - - - - -65］．

3．3．心脏肥大

心脏肥厚(CH)是几种主要心血管疾病的共同病理特征，是对血流动力学超负荷增加的生理适应[66- - - - - -69］．氧化应激已被确认为CH心肌结构损伤和心脏重塑的关键因素之一。TSPO与细胞氧化应激的调节有关[69，可以激活多种与CH相关的信号激酶和转录因子，如MAPK和NF-κB(图3.)[66］．氧化应激和细胞外基质重塑之间的紧密联系已被报道[66］．此外，已发现TSPO与保护细胞免受氧自由基损伤和调节mPTP开放有关[65,66］．在雄性Wistar大鼠上，4-ClDzp已被证明可以抑制mPTP开放并防止异丙肾上腺素诱导的CH，其结果是降低心脏重量/体重比、左心室壁厚度和心肌细胞大小[65,70］．此外，4-CLDZP可以衰减间质纤维化，脂质过氧化，内源性抗氧化剂和和β异丙肾上腺素诱导肌球蛋白重链[11］．因此，TSPO是CH治疗的潜在目标。

3．4．动脉粥样硬化

动脉粥样硬化的特征是巨噬细胞、树突状细胞和活化的T细胞的炎症浸润，这是由动脉壁内皮下层脂质沉积发起的[71,72］．特别是动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子促进局部炎症反应[73- - - - - -75］．已证实活化的巨噬细胞具有高TSPO表达水平[76］．有几项研究调查了[¹¹C] PK11195，一种TSPO放射性配体在动脉粥样硬化斑块中的表达，并预测其在动脉粥样硬化中的潜在诊断价值。他们发现[¹¹C]炎性地区的PK11195远高于其他领域[76,77］．斑块巨噬细胞中高水平的TSPO提示了一种通过无创PET成像预测破裂前动脉粥样硬化形态和发病机制的诊断工具[12,75］．最近，两者的结合¹¹C-PK11195 PET增强CT血管造影提供了对斑块结构、组成和生物活性的全面评估[76,77］．它允许症状脆弱斑块和无症状斑块之间的区分，具有高阳性预测值和无症状颈动脉狭窄的风险分层，具有低CT衰减的缺血性脑血管事件，高¹¹C-PK11195吸收(76,77］．

除了作为动脉粥样硬化的潜在诊断工具，TSPO也可能是动脉粥样硬化的治疗靶点。在高脂肪高胆固醇致动脉粥样硬化(HFHC)饮食的大鼠中发现了ROS的增加和抗氧化剂的减少[77］．有趣的是，HFHC饮食引起的氧化应激伴随着tspo结合密度的降低[77］．这一发现提示TSPO也可能成为动脉粥样硬化治疗的新靶点。

3．5.心肌炎

心肌炎是一种主要是病毒感染和后病毒免疫介导的反应导致的炎症心肌疾病[78- - - - - -80］．TSPO在肥大细胞和巨噬细胞中大量表达[73- - - - - -77］．为了探讨TSPO在心肌炎免疫应答中的作用，在感染柯萨奇B3病毒(CVB3)的BALB/c小鼠中进行了一项研究[81］．感染雄性小鼠的TSPO明显降低，而内源性TSPO配体PLA2水平升高，可促进对CVB3感染的先天免疫反应中免疫细胞的激活[81］．此外，受感染的雄性小鼠具有更强的基因表达，这些基因对调节胆固醇流入巨噬细胞非常重要，如PLA2和巨噬细胞清除受体[81］．因此，在CVB3感染免疫反应中与TSPO相关的胆固醇代谢增加可能驱动心肌炎的促炎反应[81,82］．然而，确切的途径，TSPO配体如何工作，仍有待研究。

3.6。大血管血管炎

大血管血管炎(LVV)是以主动脉及其主要分支血管壁局部慢性肉芽肿性炎症为特征的[83- - - - - -85］．TSPO是一种潜在的LVV诊断工具，因为它在细胞因子激活的巨噬细胞中高表达[85,86］．在过去的二十年中，¹¹C - (R) -PK11195或[N-methyl -¹¹C]-(R)-1-(2-氯苯基)- n -(1-甲基丙基)-3-异喹啉羧酰胺，作为一种特异性结合TSPO的放射性配体，已被广泛用于广泛脑疾病的神经炎症研究[87,88］．近年来，一种成像LVV的定量方法¹¹由等离子体和图像输入函数推导的C-(R)- pk11195已发展[89,90］．这种方法证明了系统性炎症性疾病患者的活性血管炎可以通过巨噬细胞靶向进行量化¹¹C - -PK11195 (R)。此外，在无症状患者中缺乏显著吸收证实了这种定量方法的敏感性和选择性[90］．然而，通过部分体积校正和呼吸门控获取重建的进一步研究，迫切需要在大人群中进行，以最大限度地减少呼吸对小病变的模糊影响，探索诊断价值¹¹C - (R)在LVV -PK11195。

4.结论

TSPO调控心血管系统广泛的生物学功能。可用的TSPO配体可作为治疗药物或CVD的诊断工具，包括心律失常、心肌梗死、CH、动脉粥样硬化、心肌炎和LVV [1- - - - - -3.］．

通过TSPO配体可以明显改善心功能障碍[1- - - - - -3.,40,42.,45.］．心脏保护作用与ros释放抑制、线粒体能量供应、心电活动保持和细胞内钙维持有关[1- - - - - -5,25.- - - - - -28.］．虽然越来越多的证据证明TSPO配体可以通过保存线粒体生理效应来改善心脏功能，但不一致的地方仍然存在，这可能是由于不同组的研究使用的剂量和物种不同[4,33.- - - - - -39.］．因此，在其临床应用之前，需要对灵长类动物进行进一步的研究。

尽管之前的体外和体内研究取得了很有希望的结果，但在未来必须更好地解决一些局限性。首先，TSPO配体中长期应用于CVD的效果如何?其次，TSPO配体在肾上腺、肾、脑等其他组织中明确高表达，是否存在潜在的不良反应?最后，与目前的CVD治疗或诊断相比，TSPO配体是否真的提供了更好的获益-风险分析?

然而，鉴于其广阔的应用前景，在不久的将来，TSPO将成为一种新的CVD治疗靶点和诊断工具。

作者的贡献

齐向东、徐建军、王飞等对这一工作做出了同样的贡献。

致谢

国家自然科学基金(no . 81200669);上海市教委创新计划项目(13YZ014)上海市教委高校青年教师基金项目(2012年，肖京)，上海大学创新基金项目(A.10-0112-12-003 to J. Xiao)部分由上海市教委主导学科“分子生理学”资助。

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