氧化损伤的生殖好处:氧化应激“恶意”?

文摘

高浓度的活性氧(ROS)相比,抗氧化防御系统被认为扮演了重要的角色在不同的慢性老年性疾病和衰老。我们现在试图合成直接氧化老化过程信息(有关衰老的自由基和氧化损伤假说)与进化的场景(道金斯认为这里假设)涉及权衡成本和收益之间的氧化应激生物繁殖。氧化应激可能是生理缺陷;因此,道金斯的不完美的生物对环境的适应理论应用于氧化应激的作用在饥荒和传染病等过程及其后果等在分子水平上基因突变和细胞信号。参数给出了氧化损伤不一定是进化论的错误,但可能有利于繁殖;这可能战胜在进化过程中其危害健康和长寿。因此,道金斯的生物原理“恶意”可能是一个额外的生物模式解释了氧化应激的后果。

1。介绍

地球上的生命出现的发展与自由基的形成(审核(1,2])。自由基是原子、分子或离子与未配对电子在一个开放的壳。自由基参与关键的生物过程,如细胞分裂,细胞腐烂和死亡(1]。所有在场的细胞有氧生物产生化学能的多数线粒体消耗氧气,细胞内的耗氧量的主要网站和活性氧的主要来源的形成。

线粒体电子传递链所代表的来源和一氧化氮合酶的反应。线粒体的呼吸速率负责活性氧的生成速度(ROS)。一般情况下,有机体的代谢率越高,寿命越短是其最大;然而,有一些例外规则(3,4]。估计多少氧气反应直接生成自由基变化;然而,通常引用值大约1.5总消耗氧的-5% (5,6]。这些估计已经被Hansford质疑et al。7],Staniek和诺尔(8),他认为,H₂O₂生产利率不到1%的消耗₂。然而,即使我们接受一个保守的价值的0.15%,这仍然是大量的自由基的形成(9]。如前所述,一代的H₂O₂依赖的线粒体ADP的浓度决定,基质,和氧气10]。

细胞使用抗氧化剂来抵消ROS。超氧化物阴离子(),线粒体代谢的直接产品,由超氧化物歧化酶中和,生成过氧化氢H₂O₂。这个ROS不是很被动;然而,在一些物质的存在,它可能会触发高活性自由基的形成;例如,H₂O₂是由自由铁催化的二价离子和导致氢氧自由基的生成(哦芬顿反应)。

ROS可能生产使用。根据德格雷和雷(11],进化是一个非常聪明的工程师在长期内,已学的最好的一个糟糕的工作;例如,利用过氧化氢的目的(11]。有益的生理细胞ROS的使用正在证明在不同的领域,包括胞内信号和氧化还原调控。因此,我们的细胞也产生一些故意过氧化氢作为一种化学信号,调节葡萄糖代谢、细胞生长和增殖12]。主要合成ROS超氧化物自由基,不,这是由NADPH氧化酶类,没有合成酶在不同地方的生物13]。这些酶是高度活跃在大多数生殖组织,表明ROS确实是繁殖的必要条件。例如,某种程度的没有是必要的哺乳动物的精子成熟和激活(14]。免疫系统的功能,感官(视觉)和其他子系统取决于ROS的使用。生物适应了他们的整个生理机制对我们的氧化。氧化允许从不同来源获取能量的生活和繁殖大氧化事件之前还没有出现。2500年缅甸大量的O₂出现在地球的大气层作为副产品的蓝绿色藻类的光合作用,使厌氧生物的发展(看过的1,2])。因此,问题不在于ROS在生命系统的存在,但在活性氧和抗氧化剂之间的不平衡,即氧化应激。

氧化应激是由sy [15]“扰动pro-oxidant-antioxidant平衡支持前者,导致潜在的损害。“正常的新陈代谢与不可避免的轻微氧化应激导致生物分子损伤,不能完全修复或删除细胞降解系统,包括溶酶体水解酶,胞质和线粒体蛋白酶。基于氧气的量,改变了核苷酸在尿中,据估计,大约2×10⁴每天每人类基因组DNA氧化损伤发生(16]。这些入侵的最终结果是损害了个人的健康。越来越多的科学证据表明,氧化应激与慢性退化性疾病,如癌症、心血管疾病、糖尿病和被认为是衰老的一个重要因素1,16]。

内源性自由基和抗氧化防御系统的生产对人类非常类似于在其他哺乳动物;然而,有小动物线粒体自由基的生产和/或更好的抗氧化防御。例如,认为动物物种特别长寿的身体大小(例如,鸟、乌龟、蝙蝠,鼹鼠,等等)是抗氧化损伤是接收一定数量的老化研究人员的关注。然而,这种阻力的性质似乎非常复杂,和大量的证据解决这个前提迄今为止模棱两可。问,为什么进化并没有给我们(和许多其他动物)提供了这样一个看似有益的表型。一些理论认为氧化应激是一个错误或缺陷基本上“仁慈的”生物过程保存生命的“编程”(稳态)。相反,一些理论意味着至少有一些破坏性影响氧化应激(如老化)的“编程”有利于繁殖。进化衰老和生活史理论的核心概念是氧化应激是一个正常的氧化代谢的副产品,同时prooxidant分子正常细胞信号过程中起着至关重要的作用。这是一个很好的例子,生物进化的场景,在该场景中,有可能被选择的成本与收益之间的权衡基本但高风险的生化生理过程(或基因具有良好的早期和不好的后遗症),以及体细胞之间维护、成长、生存、寿命和繁殖。老化的理论有很多,但没有一个理论可以解释所有的细节的衰老过程,和一些理论重叠。 For example, mutation accumulation theory [17,18和衰老的拮抗基因多效性理论19)并不是相互排斥的,因为这两个进化机制可能同时运行。两个理论之间的主要区别是,在突变积累理论,基因与负面影响老年积累被动地从一代一代的繁衍,而在拮抗基因多效性理论,这些基因是积极在基因库的选择(20.]。此外,可弃置躯体论提出了(21,22],它假定一个特殊类的基因突变后敌对的多效性的影响;这些假设的突变节能底图(积极影响)部分禁用分子校对和其他促进体细胞设备精度(负面影响)。

衰老的进化理论实际上是生活的一部分历史理论。生活史研究生物体的变化进行从概念到死亡,但特别关注生殖和生存的时间表23,24]。衰老的进化理论不是最终完成的理论,而是一套自己的想法需要进一步细化和验证(25]。此外,有必要建立ROS和生殖衰老在独立生存的动物之间的联系(26]。

氧化应激的作用在老化过程中,特别是从进化的角度来看,将讨论试图提供证据或解释的氧化应激可以被视为一个不完美的适应人类进化的。系统对抗氧化应激现象对人类的基本理论适应环境将。

2。理论生物对环境的适应

存在两个基本理论关于人的适应他们的环境。其中一个是完美的理论对环境适应的动物或“adaptationism”定义为“进化研究方法假定没有进一步证明形态的所有方面,生理、和行为的生物自适应最优解问题”(27]。一些最具代表性的比该隐(28),汉密尔顿,梅纳德和史密斯。

第二个基本方法是理论不完全适应环境,将“限制完美”[29日作为动物的生物学的基本特征。道金斯的一些参数,这一理论的最突出代表,以下(29日]:(我)“时间滞后”(现在的基因中选择一些早期时代,条件是不同的),(2)矛盾的生物,因为“历史约束”(基因携带过去适应多种环境的遗产和因此可能矛盾),(3)“错误由于环境的不可预测性”(生物适应“平均”环境不是所有环境细节在给定的时间),(iv)“成本和材料的限制”(每进化适应必须花费一些失去机会去做其他的事情和适应),(v)生物“恶意”;动物倾向于最大化的生存(生殖潜力)基因在危险即使这可能会损害自己的健康。

上面的列表后道金斯的参数,提出了证据,并提出了一些关于氧化应激的不完美的性质没有解答的问题。

3所示。问题时间滞后的问题,“过去的平均环境”和矛盾进化遗产

毫无疑问,过去塑造了我们目前的生物进化的条件。然而,人类需要很多代适应一个新环境。的一个问题,这可能会导致时间上的滞后是适应环境变化。例如,空气的质量,尤其是其氧含量大大改变了在进化过程中(30.,31日]。大约1300米娅,O的浓度₂在大气中只有约1%;5亿年前,500万年前升至约10%,达到目前水平的21%左右。目前,O的浓度₂空气中高于大部分时间是在物种的进化。今天需氧菌已经完全适应了这个高浓度的啊₂吗?回到我们的生物记忆到达多远?

抗氧化剂子系统是非常古老的(大部分抗氧化系统的人类存在在所有的脊椎动物系统)和发展早期进化,最有可能与大气中氧气浓度的增加。细胞抵抗氧化应激的原则,例如,抗氧化剂和抗氧化的性质和作用酶作用减少ROS浓度,修复受损的大分子,消除不可挽回的蛋白质各级基本上是类似的细胞组织(32]。最古老的抗氧化剂之一,常见的所有动物和植物,是褪黑素,它进化可能推出后不久的外观第一光合细菌(33]。线粒体是年轻得多,但仍然非常古老和一个非常保守的细胞子系统。

所有这些生物子系统必须适应不断变化的食物,空气,和其它环境条件。空气中氧浓度的增加,例如,经历了长时间的主要振荡可能是一个额外的来源的生物适应的问题。在古生代的大部分时间里,它的浓度没有达到15%,但是,在石炭纪时代,它急剧上升,达到了35%的峰值(286米娅),在中生代早期再次下跌至20%以下,开始再次上升到25%左右的三级(60米娅),大气水平逐渐下降到现在的21%1,2]。然后我们最保守的“平均过去环境”抗氧化剂子系统和线粒体过程主要是适应吗?

4所示。“成本和材料”

不完美的防御活性氧的损伤的重要原因之一是它的高成本的能源支出。身体使用来自食物的能量代谢,复制、修复、维护。因此,保护细胞不受氧化应激机制(例如,内源性抗氧化剂和DNA修复过程)时消耗大量的能量被激活在所有车厢的一个细胞的所有时间。它可能需要太多的精力建立足够的防御系统,以防止氧化损伤整个有机体的生活。Kowald和柯克伍德(34,35)提出了一个定量火星(线粒体异常蛋白质,激进分子和食腐动物)模型。使用这种模拟,他们预言虚拟不朽可能达到55%的模拟细胞的总能量是致力于修复和/或预防自由基和氧化损伤。它是分配的妥协(少)能量修复机制导致人体随着年龄的增长逐渐恶化[21]。有限的食物供应影响寿命。在哺乳动物中,长寿物种通常是那些最高度进化,因此拥有最复杂的竞争机制的食品虽然异常能找到像长寿的树木和显然不朽的细菌。让我们从ROS解释昂贵的国防的问题使用老化问题的例子和感染。

4.1。老化

大自然是一个竞争激烈的地方,几乎所有的动物在野外死之前达到老和最大寿命36]。例如,90%的野生老鼠都死了10个月的年龄虽然同样的动物可以活三年在保护环境中(37,38]。如果90%的野生老鼠在10个月内死亡,任何投资维护保持身体状况良好远远超过这一点有利于最多10%的人口。这意味着立即会有小进化优势在长期生存能力建设成一个鼠标36]。论点是进一步加强,当我们观察到几乎所有的鼠标战斗所需的生存机制内在恶化(如氧化损伤)需要代谢资源。这些都是稀缺的,证明的事实野生小鼠的死亡率的主要原因是缺乏食物和体温过低,由于能源不足维持体温(39]。从达尔文主义的角度来看,鼠标将受益更多投资任何闲置资源成产热或繁殖提高DNA修复能力必要的功能,以确保有足够的时间有限(36]。内源性抗氧化防御和修复系统不会自动出现ROS升高引起的所有的时间,但必须形成表明他们从能量的观点确实是昂贵的。

因此,没有进化开车去保持身体适合长haul-not多选择压力特征,将保持生存能力过去的时候大多数动物很可能死了,死于捕食者或疾病,事故,冷漠,或饥荒。选择一些理论家认为,生育长寿命对岁因为这样的个人消费食物资源虽然没有造成进一步的基因池(40,41]。进化过程进化有利于投资更多的能量在生殖系soma的费用。人类生殖细胞可能通过投资了数百万年住在dna修复酶,抗氧化酶,端粒酶(42]。生殖系的分配更多的能量使我们能够更有效地繁殖,将DNA转移到我们的孩子有更多的准确性和致命的基因畸变的频率较低。它还允许我们再繁殖;生殖系长时间保持其完整性,我们有更健康的孩子在以后的生活中。从这个角度看,有保护生殖系定期更换的体细胞是一个很小的代价进化优势,大大增加健身(43]。一般来说,当一个物种捕食者少,投入较少的资源快速繁殖进化与遗传资源(DNA修复等),也就是说,变成一个不再生育时期(长寿)。

4.2。感染

慢性炎症是一个来源的细胞损伤。当发生感染时,免疫细胞分泌大量的自由基抗击入侵者。但这些炎症的化学物质也攻击感染和损伤周围的正常组织细胞的关键组件,包括DNA。在慢性炎症,损伤可能导致基因突变或细胞死亡甚至癌症和其他疾病(44- - - - - -48]。

因此,一个更好的细胞抗氧化保护系统将有利于更快复苏在炎症的情况下,但可能是因为还没有进化出必要的高支出的成本和材料总是有限的。此外,天生的,inflammation-based免疫力是脊椎动物防御微生物的第一行。炎症依靠大量的细胞和分子感受器,可以攻击入侵病原体非常相遇后不久炎性细胞和入侵者,但非特异性的方式。由于这种非特异性反应,炎症可以产生大量主机的成本如果oxygen-based损害相关的炎症反应和失控(49]。

5。“恶意”程序损害个人健康和长寿的基因(物种)繁殖

这些观点的氧化损伤可能会被认为是“仁慈的”缺陷,他们的错误,或“马吕斯小”,在生物功能,达到个人最好的(包括寿命),但生活条件约束阻止达到一个完美的方式。“恶意”原则意味着个体的生物学不倾向于长寿,而是繁殖,因此健康和长寿的伤害在生理上编程。第一个使用术语“恶意”类似的感觉道金斯在他的理论不完全适应环境,指的原则“错误由于环境的不可预测性或“恶意”。

复制成功,如果是一样的原始副本(忠诚的原则),如果他们有很多(繁殖力的原则)29日]。条件所需乘法通常不同于健康和繁殖,通常战胜生存所需。当身体基因倍增(只是一个工具50),躯体是函数编程时有效的繁殖和牺牲并不是用于这一目的。根据梅特卡夫和Alonso-Alvarez [26),氧化应激可能刺激和繁殖引起的。

生物“恶意”可能会发现不仅在生理层面上的行为(本能)。

5.1。恶毒的本能行为

在生物学上,众所周知,乘法在本质上是最强大的本能的欲望(51,52]。然而营养本能似乎主要是由生殖需求(参见[53,54])。这里我们简要回顾一些营养的恶毒的氧化损伤的本能驱使的方面:

5.1.1。热量限制的本能的排斥

越来越多的研究证据表明,热量限制减少了线粒体自由基的生产(如最重要的内源活性氧)和增强的抗氧化防御生物(1,2,55]。测试执行在不同的物种,从单细胞生物到灵长类动物,表明减少30 - 50%的卡路里摄入量(同时保留必需营养素的摄入)扩展了寿命约30至50%,也提高了健康56,57]。同时,减少热量摄取减少生育,导致缺陷的性成熟56- - - - - -58大力)性和其他生殖功能要求的过程。

假设,一个可以选择营养适合长寿或繁殖。然而,本能驱使防止动物选择热量限制营养,最适合他们的长寿和引导他们使用一个资源丰富的饮食。限制卡路里摄入产生应激激素(40,41饥饿的),而强烈的不适感。

在前一节中,我们提出了论点的一些研究人员声称选择生育一个长寿命对岁因为这样的个人消费虽然食物资源,例如,老妇人可以贡献的母性关怀的孙子,这可以部分解释人类长寿两性之间的差异。这个解释是削弱了研究结果表明一个更长的寿命能够达到相同数量的食物没有次要的繁殖成功率。中年和老年人动物研究还表明,热量限制提高他们的健康和长寿40,41]虽然,一些作者辩护,热量限制的有利影响主要在年轻的发展中个体(例如。59])。因此,自然进化的本能偏好的老主题热量限制饮食实现长寿命具有相同的食品消费总量(少吃食品每天的时间较长)。相反,它还把旧个人自我毁灭的热量丰富的饮食。

5.1.2中。本能推动氧化营养模式

吸引力的食物等其他本能营养驱动器兴奋剂和煮熟的食物53,54似乎也”恶意。“吸烟60和酒精滥用61年)强烈的氧化应激源。药物消费的最终结果是身体能量的消耗资源(62年,63年]。然而,所有的动物寻找食物兴奋剂(64年,65年]。人类对酒精消费的倾向并不是一个过去的结果普遍营养实践(66年];这似乎是一个更永久的先天偏好不同的物种。

氧化食物诱发快速转型为血糖(62年),这是用于耗能很高的生殖功能(54]。众所周知,热处理的食物会破坏一些重要的抗氧化剂(如维生素C和E)。也会使某些营养物质的转换成诱变和致癌的氧化剂54]。然而,许多野生动物,包括类人猿,喜欢煮熟的食物原料(66年]。烹饪加速从食物的吸收能量,这是有利于繁殖,因此本能地喜欢尽管长期健康损害(54]。

5.2。恶毒的生理

5.2.1。突变

的一个例子可能是一个恶意的事件突变。大多数突变是有害的。从个人的角度来看,他们造成伤害或不有用。然而,鉴于基因繁殖在动态环境中,它们是非常有用的。偶尔,突变提供了生存和生殖优势在给定的环境中(67年]。在人类中,精子经常拥有高水平的核损害(68年]。几项研究脊椎动物中表明,精子发生的突变速率高于在卵子发生69年- - - - - -71年]。Velando et al。72年)提出了假设生殖细胞系的DNA的氧化是一个杰出的力量进化的择偶和性信号。假说假设,通过避免氧化损伤精子,挑剔性避免了遗传来自DNA氧化损伤的影响。

有物种减少氧化应激通过稳定线粒体结构和能源效率。特别长寿的哺乳动物和鸟类更peroxidation-resistant膜成分相比shorter-living出哺乳动物(73年,74年]。抗饱和和单不饱和脂肪酸过氧化损伤,而更多的多不饱和脂肪酸,是过氧化反应越敏感。在鸟类中,线粒体膜显示低水平的脂肪酸不饱和现象,主要是由于一个替换的高度不饱和脂肪酸亚油酸,这些线粒体抗脂质过氧化作用。此外,蛋白质复合物线粒体呼吸链的生成减少自由基在鸟类73年,74年]。因此鸟类最大寿命远高于哺乳动物相似的代谢率(73年,74年]。有例子的物种比其他人更有效的DNA修复系统。物种像布兰丁的乌龟Emydoidea blandingii)和锦龟(Chrysemys picta)研究持续几十年没有显示出衰老的迹象(75年,76年]。这种现象似乎是由于端粒生物学的独特性在海龟77年),一些证据表明,海龟的细胞有增强的机制来防止活性氧形成和破坏(78年]。克日沃卢奇科和层79年)建议其他机制,缺氧耐受性,包括代谢率抑郁,强大的抗氧化防御系统,激活特定逆境应答的转录因子,和增强cyto-protective蛋白质的正常表达。然而,这可能是一个障碍对他们的进化。一些种类的龟自恐龙时代保持不变。

的强度和老化的发生率似乎更高的哺乳动物的爬行动物。仔细分析哺乳动物和爬行动物衰老表型的揭示了一个非凡的对比(80年]。例如,生殖衰老,任何形式的卵母细胞再生,被认为发生在所有研究哺乳动物,而不是爬行动物。连续的牙齿发育是另一个爬行动物缺席几乎所有哺乳动物的共同特征。因此,一些研究人员发现它奇怪,所有研究哺乳动物功能老化当更原始的物种,如鱼类和爬行动物出现,以避免它(81年]。

在动态环境中,DNA-oxidative损害有利于基因池繁殖,遗传多样性提供必要条件的群体生存在这样的条件下(82年]。

5.2.2。衰老的细胞信号

可能的情况下“恶意”的生理变化是细胞的衰老腐烂基于ROS信号。

ROS产生各种生物过程,包括细胞内钙的瞬态高程^{2 +}浓度、特定蛋白质的磷酸化,激活特定的转录因子,调制类二十烷酸代谢,刺激细胞生长的10]。一氧化氮早在1987年被认定为信号分子(83年),现在是一个著名的监管机构的一些基因表达的转录因子的活动和其他决定因素。过氧化氢和过氧化物也有类似的细胞内效应(84年]。活性氧可以直接影响构象和/或活动的sulfhydryl-containing分子,如蛋白质或谷胱甘肽(GSH),通过氧化硫醇的一部分。在其他许多酶和膜受体,这种类型的氧化还原调控影响许多蛋白质重要信号转导和致癌作用,如蛋白激酶C、Ca^{2 +}atp酶、胶原酶和酪氨酸激酶(85年]。几个转录因子,ROS的生理调节转录控制(86年]。著名的例子redox-sensitive核转录因子,转录因子κB (NF -κB)和激活蛋白1 (AP-1)。因此,增加氧化应激不是有利于细胞;然而,提高细胞抗氧化剂可能会影响氧化还原调控和信号转导。完整的消除自由基的破坏,而不是延长,身体的正常功能。

控制这些活性物种与“两副面孔”,细胞进化复杂和关键的监管机制成为扰乱了随着年龄的增长87年]。衰老只是一个例子的氧化还原失调的病理生理意义88年]。老化的开始,从氧化还原调控转向氧化还原失调(58]。为什么会发生这种转变还不清楚。这可能被视为一种生物“恶意”岁个人,大多是无用的实现主要的进化goal-genes繁殖。

6。结论

提出了应用领域的一些解释氧化应激现象道金斯的理论不完美的生物对环境的适应。在这个理论中,“恶意”原则的过程中扮演着重要的角色,而且,根据道金斯,有客观历史条件完美适应环境(进化的问题“时滞”,从不同过去的进化时期,矛盾的传统约束成本和材料…);然而,生物对环境的适应的标准是生殖成功,不长寿。支持健康作为繁殖需要多长时间。许多研究致力于探索不同的观点在氧化应激的作用为约束在生活史进化26,89年,90年]。在许多物种,已经观察到长寿与繁殖负相关,但是这个成本的生理基础是不清楚。鲑鱼等的研究。91年]在果蝇表明氧化应激敏感性与黑腹果蝇,因而增加禽蛋产量生理生殖的成本。此外,Alonso-Alvarez et al。92年,93年)表明,男性斑马雀治疗睾丸激素减少对抗自由基的能力(94年]。结果表明,只有高质量的男性应该能够承受氧化的挑战被睾丸激素(94年]。

我们回顾扩展前面的那套“抛弃躯体论”的思想。我们另外建议氧化应激可弃置躯体论的基本机制。审查提供了一些额外的氧化应激的恶意性质现象的证据。衰老是这种进化策略的子积导致个人达尔文愈来愈多的健身。考虑这一原则的核心作用道金斯理论提出了一个问题:可能氧化损伤的生殖利益被视为一般导致氧化应激现象?就是这样一个“氧化应激恶意理论”一个正确的解释这种类型的生物损伤?我们可以得出这样的结论:我们氧化复制吗?

最后,我们想强调的引用Gavrilov他们(25]关于衰老的进化理论:“他们是有用的,当他们打开新的机遇的研究表明可测试的预测,但他们不应该被用来限制强加于衰老的研究。这是因为进化的“理论”衰老理论没有完成,而是一组思想需要进一步细化和验证。“因此,一体化的氧化应激,衰老和演化理论仍在其开始。需要一个通用的解释原因,氧化应激,因此本文的目的是刺激科学讨论和进一步的研究。

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