补充细胞保护的类胡萝卜素通过Ins / igf - 1信号扩展寿命秀丽隐杆线虫

文摘

虾青素(AX),它是由一些海洋动物,是一个类型的类胡萝卜素,具有抗氧化特性。在这项研究中,我们最初研究的影响AX衰老的生物模型秀丽隐杆线虫保守的细胞内途径有关哺乳动物的寿命。连续治疗的AX(0.1 - 1毫米)prereproductive和年轻的成年阶段延长平均寿命约16 - 30%的野生型和长寿的突变体1岁左右的的秀丽隐杆线虫。相比之下,即使在没有被观察到AX-dependent延长寿命的研究daf-16零变异。特别是基因编码超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的表达增加两周后孵化,和DAF-16蛋白质转移到细胞核AX-exposed野生型。这些结果表明,AX保护细胞器线虫的线粒体和细胞核,导致寿命延长通过Ins / igf - 1信号通路在正常老化,至少在部分。

1。介绍

理解,抗氧化剂和自由基拾荒者减少细胞内活性氧(ROS)在对待实验生物,延长他们的寿命基于老化的自由基理论(1,2]。在模式生物线虫,秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫),有很多报道,膳食补充剂,如抗氧化剂和激进的食腐动物,延长了寿命。秀丽隐杆线虫是一个很好的实验系统评估药物影响细胞内衰老途径守恒的无脊椎动物和脊椎动物之间3,4]。例如,可想而知,抗氧化剂,例如维生素E,简单地采取行动减少细胞内ROS秀丽隐杆线虫(5]。类黄酮、槲皮素等,减少老化的标志的积累脂褐质和本地化DAF-16转录因子,哺乳动物FoxO同族体,细胞核的细胞溶质通过胰岛素/胰岛素样生长因子- 1 (Ins / igf - 1)信号(6]。草酰乙酸盐,柠檬酸循环代谢物,也增加了寿命通过AMPK / FOXO-dependent途径[7]。公鸡₁₀线粒体呼吸链,这是至关重要的,减少了超氧化物阴离子含量主要产生在电子传递(8]。相比之下,白藜芦醇,这是一个红酒多酚中模仿热量限制通过刺激sirtuins蛋白,增加DNA稳定性和延长寿命的后生动物(9- - - - - -11]。因此,分子机制的补充寿命扩展分类是基于几个从酵母到哺乳动物细胞内途径的进化。

环境对线虫的影响,改变了DNA的结构和修复,行为,基因重组频率、氧气(O₂)消费和脂褐质积累对其寿命,是非常重要的,当考虑到寿命延长(12]。据估计,寿命的遗传秀丽隐杆线虫比例在20%和50%之间,剩下的主要是由于环境影响,包括营养物质和病原体等媒介和ROS资源啊₂在大气和电离辐射(IR),寿命(13]。因此,环境对蠕虫的寿命的影响不容忽视。在经济增长过程中,蠕虫继续摄入营养的介质有或没有细菌大肠杆菌(大肠杆菌)作为食物来源。平均寿命的长度作为一个虫群非常受环境培养介质中的养分,因为秀丽隐杆线虫基因组有一个几乎一致的基本成分(14]。这些环境影响可以分为缩短或延长线虫寿命的因素在他们曝光或曝光不足。

另一方面,酶抗氧化系统秀丽隐杆线虫例如,超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶,发挥重要作用在保护活细胞ROS。SOD、过氧化氢酶清除细胞内超氧化物自由基()和过氧化氢(H₂O₂),分别。在秀丽隐杆线虫,5个基因编码这些杆(sod-1来sod-5)和三个基因编码这些过氧化氢酶(ctl-1来ctl-3)基因组中已确定15- - - - - -21]。sod-1和sod-5基因编码胞质铜/锌杆,sod-2和sod-3基因编码线粒体Mn杆sod-4基因编码的相同器官细胞外铜/锌SOD在哺乳动物。ctl-1和ctl-3基因编码不同寻常的胞质过氧化氢酶ctl-2基因编码的酶过氧化氢酶。在这些基因,sod-3,sod-5,ctl-1,和ctl-2转录因子DAF-16的直接目标,这是一个关键调节器的Ins / igf - 1信号通路参与正常的衰老过程的秀丽隐杆线虫(22- - - - - -24]。这些子集的抗氧化基因的表达秀丽隐杆线虫也接触引发的膳食补充剂通过Ins / igf - 1信号通路(6]。

虾青素(AX),这是由海洋动物,是类胡萝卜素的一种,展示了一个强大的抗氧化活性,是由于猝灭单线态氧(¹O₂)和脂质过氧化的清除自由基。此外,AX抑制脂质过氧化物的产生在动物的细胞膜,以及抗氧化活性约为2倍更有效β胡萝卜素。AX提出的高效抗氧化活性是由于独特的终端环共轭多烯结构的一部分(25]。据报道,海洋类胡萝卜素,墨角藻黄素(外汇),改善胰岛素抵抗,降低血糖水平的差别在哺乳动物中通过对这些肿瘤坏死因子-α(26]。因此,类胡萝卜素含有AX和外汇的具体规定在细胞内生物分子负责化学结构特点,并根据多烯链的长度不同,很长的共轭双键系统形成的骨干分子。我们报告的影响AX,不仅强有力的抗氧化活性,还一些影响线虫的生物活性秀丽隐杆线虫寿命。

2。结果

连续治疗0.1 - 1毫米AX的每个阶段一期幼虫(L1)或年轻人的雌雄同体延长的寿命约16 - 30%的意思是野生型N2和长寿的突变1岁左右的的秀丽隐杆线虫(图1和表1)。AX-dependent寿命扩展的N2比这些更引人注目1岁左右的动物。此外,N2的最大寿命根据AX的浓度也显著增加。相比之下,AX-dependent增加均值和最大寿命并没有统计上的明显的零等位基因daf-16基因突变,daf-16 (mgDf50)动物。野生型寿命测量使用斧头,这并没有随着在DMSO,没有显著延长在初步实验中(数据没有显示)。

另一方面,AX-dependent增加一些基因的表达编码抗氧化酶、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶等明显观察到野生型N2(图2)。特别是,的表达sod-3,sod-5,ctl-1,和ctl-2基因在AX-treated N2 AX治疗后两周内显著增加。所有这些基因目标DAF-16转录因子,并通过Ins / igf - 1表达调控信号通路与抗氧化应激和老化有关秀丽隐杆线虫(22- - - - - -24]。AX-dependent增加这些基因的表达水平尚未观察到的7-day-old动物(数据未显示)。因此,它是意识到有时间滞后,直到AX-dependent上升这些基因的表达。在这些基因;然而,还有其他的基因受转录因子(例如,SKN-1的角色细胞毒性t淋巴细胞基因)[27]。因此,本文中的内在过氧化氢酶活动期间不一致和mRNA水平在前面的数据可能取决于转录调节的多样性细胞毒性t淋巴细胞基因表达(28]。

此外,我们发现AX仍然减少线粒体14-day-old动物的生产水平1岁左右的突变而不是daf-16零变异。线粒体没有显著差异水平后14天的孵化AX-treated野生型N2与4-day-old动物。AX治疗并没有减少,但增加了线粒体生产水平的4-day-old N2和动物1岁左右的(图3(一个))。然而,AX-dependent增加线粒体水平没有显著的AX-treated 14-day-old N2和动物1岁左右的(图3 (b))。一般来说,剂量范围表明,线粒体生产水平每毫克14-day-old线粒体蛋白质的动物,在大约150 - 300×10³相对发光强度单元(RLU)每秒,相比明显丰富4-day-old动物中的值(数据3(一个)和3 (b))。

4-day-old动物的野生型N2,几乎所有DAF-16蛋白质在细胞质和细胞核。这种现象也类似AX-exposed 4-day-old动物(数字4(一)和4 (b))。相比之下,DAF-16易位到细胞核4-day-old动物已经被观察到的1岁左右的有和没有斧头。DAF-16-translocated核主要是上皮细胞,肌肉组织、肠,和神经系统(数据的一部分4 (c)和4 (d))。另一方面,DAF-16更本地化的核14-day-old N2的动物,和易位在AX-exposed动物(数据显著增强4 (e),4 (f)和表2)。14-day-old动物的1岁左右的,离原子核更DAF-16易位到细胞质的肌肉组织和小肠相比4-day-old动物(数字4 (c),4 (d),4 (g),4 (h))。

3所示。讨论

AX基于接触几株,我们观察到一个长寿的影响约16 - 30%的野生型N2和长寿的突变1岁左右的的秀丽隐杆线虫。相比之下,无显著差异被发现在AX-dependent延长寿命的研究daf-16零变异。AX接触野生型和1岁左右的动物主要是增强DAF-16目标基因的mRNA表达和增加的核本地化DAF-16转录因子。此外,它表明AX也减少线粒体活性氧引起的生产在长期接触这些动物。这一发现表明,AX间接保护细胞内的细胞器,如线粒体和核,与氧化损伤在正常的衰老,因为AX分子在表面和内部细胞内细胞器的膜磷脂双活动来解渴¹O₂和清除脂质过氧化自由基(25]。即线粒体免受氧化损伤泄漏减少ROS在线粒体呼吸,和细胞核免受氧化损伤生物基因表达的更活跃。很可能的氧化应激表达抗氧化基因至少一直持续到14天老AX-treated动物。此外,我们建议AX保护细胞内细胞器通过生物活性的磷脂膜细胞(包括线粒体和核细胞膜)(25),增加DAF-16目标基因的表达通过Ins / igf - 1信号通路,至少在某种程度上,在线虫秀丽隐杆线虫。因此,AX增加野生型的寿命和长寿1岁左右的突变体,激活了Ins / igf - 1信号。特别是,注意指向一个更有效的在野生型而不是AX-dependent延长寿命的Ins / igf - 1 signaling-activated压力。

另一方面,有趣的是,类胡萝卜素的功能(比如AX)是由其亚细胞定位(29日]。使用国内动物身上所做的研究显示,一个重要的口头美联储的类胡萝卜素,例如,叶黄素和β胡萝卜素,微粒体、胞质和核循环外周血白细胞的线粒体显示最高的吸收动物(30.,31日]。在最近的一篇论文,据报道,AX积累了线粒体的正常人类系膜细胞培养与高浓度的葡萄糖和减少线粒体ROS-modified蛋白质的生产(32]。线粒体呼吸链系统利用大约85%的氧气消耗的细胞生成ATP;因此,细胞内细胞器线粒体ROS的最重要来源(33]。因此,线粒体是基于寿命的关键球员决心在生物衰老的线粒体氧化应激理论(1,2,34]。因此,类胡萝卜素的定位在线粒体的基于先前的报道非常重要。AX防止氢过氧化脂质(LOOH)代膜脂质体富含多不饱和脂肪酸和改善肌肉脂质代谢在ROS生成运动组小鼠(35,36]。值得注意的是,McNulty et al。膜结构推断,AX保存,并表现出显著的抗氧化活性,因为AX显示显著减少脂质过氧化而不是其他无极的类胡萝卜素,如番茄红素和β胡萝卜素(35]。除了这种双重抗氧化能力(淬火¹O₂和脂质过氧化的清除),直接扫气效率DMSO AX交付的车辆是评估使用在体外孤立的人类嗜中性粒细胞试验(29日]。同样,我们的研究表明,补充DMSO-dissolved AX交在线虫中发挥作用对线粒体和核的一些抗氧化膜而无需修改组成压力条件下脂质结构在正常老化。当然,预计这些AX对细胞和细胞内的膜的物理性能是有效的daf-16零变异在当前研究中使用。然而,我们认为一个失衡的生产和淬火时发生在线粒体ROS AX-treateddaf-16突变体不仅抗氧化基因,而且因为线粒体代谢基因调控的目标DAF-16转录因子和相关秀丽隐杆线虫寿命和新陈代谢37]。

最近,Miyashita建议类胡萝卜素还有其他新颖的生物活性,是独立的抗氧化性能。类胡萝卜素是已知的转录活动的调制有抗癌效果;然而,这一行动的潜在机制仍不确定(26]。此外,nonprovitamin类胡萝卜素(如叶黄素,cantaxanthin lycopen, AX)也能改变的基因和蛋白质表达模式和细胞功能与特定的营养对身体的影响(30.,38]。

综上所述,我们得出这样的结论:AX纳入线虫的亚细胞的细胞器秀丽隐杆线虫因此保护细胞的表面和内部lipid-rich膜对氧化损伤和功能保持最佳的细胞内活性氧平衡由监管DAF-16目标通过Ins / igf - 1的信号通路在正常老化。因此,作为一个潜在的斧头在活的有机体内补充,扩展了线虫的寿命不仅通过直接抗氧化活动还通过间接AX-related激活Ins / igf - 1的信号。

4所示。方法

4.1。材料

的秀丽隐杆线虫布里斯托尔菌株,野生型N2 var。1岁左右(hx546),daf-16 (mgDf50)得到秀丽隠遗传学中心明尼苏达大学(美国明尼苏达州明尼阿波利斯)。的1岁左右(hx546)突变是第一个长寿的应变(39,40),daf-16 (mgDf50)突变体有一个缺乏完全消除daf-16编码区(41]。蠕虫在20°C对线虫生长介质(NGM)琼脂板大肠杆菌(42- - - - - -44]。

4.2。测量AX-Treated寿命

的妊娠雌雄同体NGM琼脂板洗那么溶解在碱性次氯酸钠为了收集卵子在子宫内。蛋可以孵化发布隔夜孵化20°C S缓冲区的年龄同步文化L1阶段幼虫(44]。雌雄同体的寿命在20°C测量有或没有AX水晶(圣克鲁斯生物技术公司,圣克鲁斯,加州,美国)随着二甲亚砜(DMSO溶液;西格玛化工有限公司,圣路易斯,密苏里州,美国)(图5)[29日]。为了防止后代生产、5-fluoro-2′脱氧尿苷(FUdR;Wako纯化学工业有限公司,日本大阪)添加到NGM琼脂板的最终浓度为40μ米的动物成年后(43]。

4.3。定量rt - pcr抗氧化酶

保利(A)⁺RNA的动物养殖有或没有AX准备,然后是互补脱氧核糖核酸合成使用逆转录反应(42]。随后的互补脱氧核糖核酸被用作模板聚合酶链反应(PCR)。我们进行了PCR 5草皮和两个细胞毒性t淋巴细胞14-day-old基因的动物。的片段PCR产物经琼脂糖凝胶电泳,溴化乙锭(EtBr)。EtBr的荧光强度在DNA片段half-quantitatively测量使用las - 4000 uvmini发光图像分析仪(日本东京富士胶片有限公司)。表达数据归一化到每个记录的水平第1幕基因(编码体壁和咽部肌肉肌动蛋白的蛋白质)在N2,1岁左右(hx546),daf-16 (mgDf50)。

4.4。测量的线粒体生产

隔离的线粒体分数,4 -和14-day-old动物治疗如前所述[28]。线粒体分数resuspended在TE缓冲。每个部分的蛋白质含量是决定使用BCA蛋白质分析工具包(皮尔斯生物技术公司,罗克福德,生病,美国)。线粒体生产使用特定的化学发光探针,测定2-methyl-6-p-methoxyphenylethynyl imidazopyrazinone (MPEC;阿有限公司,日本东京)[45]。四十μg(1毫升的完整线粒体分析缓冲区包含0.7μ400 MPEC是放置在一个AccuFLEX Lumi光度计(Aloka有限公司,东京,日本),每秒测量和相对发光强度。

4.5。亚细胞定位DAF-16

检测细胞内DAF-16活动,pGP30向量(从t·e·约翰逊博士的实验室),它有一个构造相邻daf-16基因转录a2 (daf-16a2)绿色荧光蛋白基因,是野生型和microinjected到每个性腺1岁左右的动物在100 ng /μL pRF4包含rol-6 (su1006)基因。DAF-16本地化的存在与否的核心1毫米AX-exposed转基因4 -和14-day-old动物观察使用一个奥林巴斯荧光显微镜与数字成像系统BX51TRF(日本东京奥林匹斯有限公司)。

确认

这项研究的部分财政支持由一个特殊的科研补助金从大东Bunka大学(s .濑进)。作者感谢博士Kazunaga Yazawa东京大学的海洋科学和技术和汪东城高桥先生从富士化工有限公司有限公司为他们的有用的建议。此外,他们负债的托马斯·e·约翰逊博士和帕特里夏·特德斯科女士请科罗拉多大学博尔德分校的pGP30向量的分布。

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