氧化应激在神经退行性疾病机制和治疗前景

文摘

神经退行性疾病的发病率和患病率(ND)和预期寿命增加。综述了氧化应激的作用(OS)在ND和药理试图对抗活性氧(ROS)全身的神经退化。几种机制参与活性氧生成神经退化。最近的文章综述了分子途径参与活性氧生成。神经保护治疗的进步发展一直阻碍,因为它是很难定义的目标应该视为神经保护治疗和确定。因此,注意力都集中在药理研究目标可以保护神经元免受操作系统。因为需要寻找基因的最终控制所有的生物过程,本文也试图确定很有可能参与操作系统和神经退化。因为神经元生存依赖于胶质细胞,最近的文章关于这些细胞的功能老化和ND也进行了综述。最后,临床试验测试潜在的神经保护制剂是批判性的回顾。虽然一些潜在的药物筛选在体外和在活的有机体内ND的模型,这些结果在造福患者,没有翻译和令人失望的结果在大多数临床试验。

1。介绍

神经退行性疾病的发病率(NDs)增加而延长寿命。老年性退行性疾病正在增加在所有工业化国家。老年人口的增加是导致轻度认知障碍的发生率增加,它的特点是那么严重(但异常)水平的认知障碍和痴呆的风险很高。严重认知障碍的发病率和患病率也在不断上升。阿尔茨海默病(AD)影响了约450万美国人,预计增加到11和到1600万年的2050;帕金森病(PD)影响大约一百万人在美国,每年有60000新病例被诊断,其发病率预计到2040年四(1]。PD代表一个社会日益增长的社会经济负担。在西班牙,NDs是包含在战略卫生行动,和网络生物医学研究中心68.62亿年将64组,493名研究人员在这个领域工作2]。

神经细胞氧化应激(OS)反应对神经科学家有着浓厚的兴趣,因为它是一个热点在神经退化。的生成活性氧(ROS)和氧化损伤被认为是神经退行性疾病的发病机理。生物系统需要氧气生活总是在不同的操作系统。主要活性氧参与神经退化超氧化物阴离子()、过氧化氢(H₂O₂),和高活性氢氧自由基()。此外,活性氮物种(RNS)如一氧化氮(NO)也可以破坏神经元。自由基不反应产生过氧亚硝基(),一个强大的氧化剂,它可以分解形式。氧化应激的结果之间的misbalance ROS生成和抗氧化防御系统。老化的被广泛接受的操作系统理论假设它积累的氧化损害的结果。有证据表明,营养不良,操作系统,和homocysteine-related维生素AD的发病机制中发挥作用(3]。膳食抗氧化剂不足促进扩散性抑制诱导的大鼠大脑核黄素的光活化,产生活性氧(4]。氧化损伤也一直与PD病理神经损失(5)和亨廷顿氏病(HD)。除了广告,PD,高清,都有证据指出操作系统的重要作用在其他神经退行性疾病如Machado-Joseph疾病(MJD) [6]。因此,操作系统提供了一个至关重要的病理通路之间的联系,在不同的ND独立发生。

神经保护治疗的进步发展一直受到几个因素。不知道精确的底层细胞死亡机制在神经退行性疾病,如帕金森病和广告,很难定义的目标应该视为神经保护治疗和确定。药物的开发修改ND仍然是最重要的发展目标治疗这些疾病。药物筛选在体外药物发现和开发的第一步。一旦发现一个潜在的候选人,这是考验在活的有机体内在动物模型中,前提交临床试验。几种药物已引起关注,作为潜在的神经保护药物在实验室,但对神经保护仍未经证实的临床疗效。本文打算复习进展的研究操作系统的作用在ND和药理试图对抗ROS-induced退化。

2。分子机制

虽然没有明确的,提出了几种可能的神经退化机制的科学文献。线粒体被确认为一种活性氧的主要来源,及其与时间的障碍似乎有助于神经衰退和老化7]。这个理论的一个重要特性是它创造了一个可能的干预修改率和老化条件(8]。线粒体是细胞的主要网站生产,主要源于复杂的我由于部分减少NADH-dehydrogenase绑定FMN;从复杂三世也由于部分减少泛醌/ ubisemiquinone /泛醌,由一个电子转移到O₂(9]。基于这一理论,抑制剂用于诱导的线粒体复合物目前操作系统创建在体外和在活的有机体内ND的模型,用于药物筛选。

另一个线粒体活性氧的来源是单胺氧化酶的酶家族(毛;EC 1.4.3.4)。这些酶是绑定到外部线粒体膜和催化氧化的生物胺等神经递质去甲肾上腺素,多巴胺,多巴胺和5 -羟色胺(血清素),但他们产生自由基在他们的活动。缺氧催化氧化1-methyl-4-phenyl-1 2 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)抑制线粒体复合体I和启动生化,临床和神经病理变化类似于那些在特发性帕金森病。2-Amino-6-trifluoromethoxybenzothiazole(利鲁唑)通道阻滞剂antiglutamatergic活动,显著预防MPTP-induced减少纹状体多巴胺和3,老鼠4-dihydroxyphenylacetic酸含量(10]。3-Nitropropionic酸,哪些块琥珀酸脱氢酶(EC 1.3.99.1)在线粒体复杂二世,产生病理变化和细胞损伤和凋亡在小鼠纹状体组织(11]。因此,这种化合物被用作药理工具在动物模型中解决的一些代谢可能构成中枢神经退化的修改。治疗神经母细胞瘤细胞与低剂量的抗霉素A1 (SK-N-MC),这是一种线粒体复杂三世抑制剂,2-deoxy-D-glucose中度受损细胞的功能和更持久的温和的操作系统,减少线粒体功能和减少细胞内能量水平,模拟一个缓慢的慢性效应(12]。在这个模型中,这些作者显示银杏叶提取银杏叶提取物761显著保护细胞谷胱甘肽(GSH)对减少损耗。有加法知识科学文献显示,帕金森病的神经退化与一连串的事件,包括操作系统、线粒体异常,excitotoxity,蛋白质积累,炎症,最终细胞凋亡(13]。因此,临床策略针对线粒体ROS生成有用的识别潜在的候选药物。

EC 1.15.1.1超氧化物歧化酶(SOD)的线粒体(Mn-SOD)和细胞质(铜/ Zn-SOD)转换氧气(O₂)和H₂O₂(图1)。反过来,过氧化氢酶(EC 1.11.1.6)及谷胱甘肽氧化酵素(EC 1.11.1.9)转换为H₂O₂水(图1)。这些酶是至关重要的防止氧化损害细胞。硫氧还蛋白,谷胱甘肽thiol-based减少系统是许多氧化压力的重要还原剂如过氧化物(14]。因此,生物方法调查新药物分子机制的行动是否针对抗氧化酶在药物发现似乎是一个有趣的策略。此外,其他抗氧化分子,如生育酚(维生素E)改善神经系统性能和在小鼠大脑线粒体功能可能减少线粒体蛋白质和脂质氧化产品(7]。褪黑激素也显示出抗氧化性能,因为它减少了水平的丙二醛(MDA) + 4-hydoxyalkenals,脂质过氧化作用的标志,在海马、皮质和小脑的老鼠暴露在3000 ppm薄烟(含66%甲苯)15]。

图1

₂ ₂ ₂ ₂ ₂ http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do 催化反应的超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽氧化酵素。超氧化物歧化酶(SOD)的转换来啊和HO。过氧化氢酶、谷胱甘肽氧化酵素将HO水。蛋白质结构中表示这个数字可在蛋白质数据库(PDB);)。PDB ID,被称为在括号中。

线粒体并不是唯一来源的活性氧参与神经退化。过渡金属离子能够刺激自由基的形成,和操作系统(图的标记2在广告)先于病理病变,包括老年斑和神经原纤维缠结16]。大脑增强操作系统的主要功能在广告中涉及内容的增加减少了铜和铁能够刺激自由基的生成,增加羰基,蛋白质和DNA氧化、MDA和增强的脂质过氧化增加,减少的细胞色素c氧化酶水平,增加先进的糖化终端产品,和血红素oxygenase-117]。蛋白质羰基含量的测量溶菌产物从老鼠大脑微血管孤立显示随着年龄增加血管系统(18]。研究上执行后期黑质PD患者还原铁水平和缺氧的活动增加,操作系统,炎症过程,glutamatergic会,没有合成,异常蛋白质折叠和聚集,减少营养因素的表达,谷胱甘肽的耗竭,改变钙稳态(5]。它也表明,铁积累可能导致OS-induced细胞凋亡在帕金森病和帕金森病痴呆报道(19]。此外,ATP耗竭或活性氧引起的过氧化脂质和蛋白质也参与PD和可以杀死神经元坏死过程(13]。因此,过渡金属已经被选为目标的研究和开发新药。

在广告中,淀粉样蛋白-肽()释放到glutamatergic突触间隙,它有可能与铜和锌反应形成氧化、交联可溶聚合物,沉淀淀粉样蛋白(20.]。虽然在中枢神经系统(CNS)是一个组件的蛋白质参与防御系统(21),参与渠道和受体的规定,这个阳离子也可以作为触发神经元损失在一些神经疾病与线粒体功能障碍和操作系统(22]。的主要生理作用可能是细胞信号级联的调制,特别是那些涉及蛋白质磷酸化(23]。自噬是减少或阻止神经退行性条件,包括广告,PD,高清,和C型尼曼氏病的疾病。这可能是调制的锌和金属硫蛋白3,与激活的蛋白激酶C (PKC, EC 2.7.11.13), NADPH氧化酶类(EC 1.6.3.1), extracellular-signal-regulated激酶(ERK) 1/2 (EC 2.7.11.24)和聚ADP-ribose聚合酶(EC 2.4.2.30 PARP),导致氧化神经坏死(24)(图3)。没有生物功能的重金属,如汞,也可能有害于人类的大脑。汞是一种普遍的自然和人为环境污染物。尽管汞毒性的机制仍不清楚,这降低了过氧化氢酶活性和增加了谷胱甘肽还原酶(EC 1.8.1.7)活动脑匀浆被污染的鱼(Dicentrarchus labrax)[25]。然而,并没有建立ND和接触重金属之间的相关性。

蛋白质氧化损伤的主要目标之一,和半胱氨酸残基可逆与不可逆氧化(尤其敏感26]。protein-glutathione-mixed水平二硫化是增加老老鼠的大脑中,代表一个可靠指数thiol-directed操作系统(27]。尽管阿朴吗啡是一个强有力的多巴胺受体激动剂主要用于治疗PD,蛋白质共价结合,很可能在半胱氨酸残基,因为这种氨基酸阻止加合物的形成28]。脑的病理作用等过渡金属锌、铜或铁可能是启动一个神经化学因素沉积(29日]。的毒性作用源于错误装配或聚合的蛋白质或肽集体称为proteotoxicity [26]。放松管制的脑铁和库珀体内平衡是一个关键因素在广告早期神经病理事件,包括操作系统、炎症过程,proteotoxicity,τ磷化,和神经细胞周期调控失败,导致细胞凋亡(21]。EC 1.2.1.12 Glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)可能也是一个目标,因为庞大的操作系统引起的在活的有机体内甲基安非他命,也会造成GAPDH总量在老鼠大脑的形成30.]。蛋白质,似乎一个关键的角色在疾病发病机理构成目标药物发现。

氧化应激、摄动能量代谢和疾病相关蛋白质的改变导致的端依赖突触功能障碍、受损的可塑性和神经细胞死亡(31日]。操作系统的原因和后果神经元广告并不完全理解,但相当多的证据表明为积累的一个重要的角色操作系统的上游,扰乱细胞体内平衡和能量代谢下游的32)(图4)。另一方面,增加细胞内会导致增加mitochondria-derived ROS和RNS代通过干扰呼吸链和激活一系列的酶,包括神经元没有合成酶(EC 1.14.13.39)和黄嘌呤氧化酶类(EC 1.17.3.2),促进活性氧或RNS形成通过触发花生四烯酸级联(33]。没有激活PKC的ε对碘氧基苯甲醚,进而激活了Src与合成蛋白质酪氨酸激酶和转录因子家族upregulation许多基因的表达和蛋白质的34]。奇怪的是,年龄相关性黄斑变性,这是一个晚,视网膜神经退行性疾病,与广告共享几个临床和病理特征,包括应力刺激,如操作系统和炎症(35]。氧化应激、蛋白质聚合和氧化还原活性金属离子都可以被认为是潜在的目标治疗神经退化。

尽管正常兴奋突触的发展是至关重要的和神经可塑性以及学习和记忆,glutamatergic受体的过度刺激诱发神经毒性和ND扮演重要角色。众所周知,兴奋性氨基酸- n -乙二酰-,-diaminopropionic酸结合-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole丙酸(AMPA受体)引发运动神经元变性,导致操作系统和细胞死亡(36]。过度nitrosative和操作系统结果的hyperactivation AMPA-type谷氨酸受体被认为引发细胞信号通路导致神经退行性条件(37]。修改在兴奋glutamatergic神经传递新药物的发现提供合理依据。

几个环境因素中提出了广告、饮食风险和保护因素是最有说服力的。饮食富含饱和脂肪酸、酒精和缺乏抗氧化剂和维生素似乎促进疾病的发病,而饮食富含不饱和脂肪酸、维生素、抗氧化剂,葡萄酒可能抑制其发作(38]。实际上,有一个极大的兴趣研究从植物获得的神经保护作用的天然产物。主要包含在芝麻芝麻素和木酚素episesamin。(1R,2年代,5R6年代4-dihydroxyphenyl) 6 - (3) 2 - (3, 4-methylenedioxyphenyl) 3, 7-dioxabicyclo - [(1)辛烷(SC-1)R,2年代,5R6年代4-dihydroxyphenyl) 2、6-bis(3日)3,7-dioxabicyclo - []辛烷(SC-2), (1R,2年代,5R6R),(1R,2R,5R6年代4-dihydroxyphenyl) 6 - (3) 2 - (3, 4-methylenedioxyphenyl) 3, 7-dioxabicyclo - []辛烷(EC-1)衍生品的芝麻素和episesamin激活核factor-erythroid-2-related因子2 (Nrf2) /抗氧化反应元素(是)39]。Nrf2蛋白是一个头儿'Collar basic-region亮氨酸拉链转录因子激活转录负责超过100,主要是cytoprotective基因的所谓“Nrf2电池”(40]。Nrf2 /激活的调节抗氧化酶的表达(图5)。在没有压力的情况下,Nrf2结合Kelch-like ECH-associated蛋白1 (Keap1)和经历本构。蛋白酶体依赖降解的操作系统,Keap1改变其构象和释放Nrf2细胞核和结合。抗氧化酶的感应激活Nrf2 /信号已经被认为是一种很有前途的战略对抗OS-related疾病。Nrf2表达式和/或激活的神经元可以强烈保护(14),并提供了一个有趣的生物假说进行测试和起点的分子识别。

3所示。寻找新的Neuroprotectants

由于没有有效的药物在ND的控制,在接下来的段落最近的一些数据对药物筛选neuroprotectants综述。Tanshinone花絮”,的一个关键组成部分丹参Bunge根,保护主要鼠皮质神经元对H₂O₂全身的细胞毒性在体外(41]。的提取金银花粳稻拇指。,which is a shrub traditionally used in Korea and China, also significantly inhibited H₂O₂全身SH-SY5Y人类神经母细胞瘤细胞死亡(42]。过氧化氢诱导Akt蛋白激酶的磷酸化ERK磷酸化,使其失去活性。Prosaposin多功能蛋白质,多才多艺的亲神经的活动,在脑脊液中发现,救出PC12细胞H₂O₂全身的细胞毒性通过Akt的规定和ERK的磷酸化途径(43]。乙醇从树叶中提取得到的枇杷在东亚,这是一种传统的药用植物,保护大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞对抗全身的细胞毒性和细胞内活性氧的形成(44]。在这些不同的在体外与代理模型,细胞严重受伤,立即引发致命的细胞损害。然而,现在还不知道如果这些药物的保护作用在体外将提供一个足够的治疗指数在活的有机体内。

合成化合物也被测试。2-Ethoxy-4、5-diphenyl-1 3-oxazyne-6-one提出神经保护效应对H₂O₂全身的PC12细胞死亡(45]。另一报道神经5-chloro-7-iodoquinolin-8-ol(氯碘羟喹),这是一个有效的铁螯合剂,阻止H的形成₂O₂诱导的(21]。然而,由于卤代羟基喹啉具有神经毒性副作用,高度选择性铁(III) hydroxypyridinone-based配体合成了一系列亲油性允许血脑屏障(BBB)通透性好46]。这些新的分子实体需要的特点进行了分析。

其实,肥胖是一个重要的卫生保健问题。越来越多的升值,肥胖的并发症一直延伸到中枢神经系统。赤字的学习任务,至少在一定程度上依赖海马功能观察大鼠下丘脑的差别与肥胖表型引起对这些胰岛素受体(47]。此外,在病例对照分析,参与者来自瑞典双胞胎注册表,在中年超重和肥胖相关的痴呆与优势比(95% CI) 1.71(1.30 - -2.25)和3.88(2.12 - -7.11),分别为(48]。

在16个月雄性C57BL / 6株小鼠,收到了腹腔内注射2%胆固醇/每日16周,显著增加活性氧脑匀浆测定动物相比,没有收到,但有趣的是,它是由每日口服减毒的类黄酮素槲皮素剂量的60 mg·公斤⁻¹·天⁻¹(49]。膳食多酚、类黄酮等,都是来源于植物和消费形式的水果,蔬菜,和酒。黄芩苷是一种黄酮类的一个组成部分黄芩格奥尔基根,在中国已被广泛用于治疗中风了数千年。这种化合物保护人类SH-SY5Y对神经母细胞瘤细胞β全身的细胞毒性和H₂O₂生产(50]。白藜芦醇是最杰出的葡萄酒多酚的代表。白藜芦醇在两个神经保护功能在体外和在活的有机体内模型的广告,缺血性中风,PD,高清,癫痫(9]。它一直辩称,许多动物模型的神经保护行动,被归结为天然植物抗氧化剂,如类黄酮、多酚类物质,天然维生素e实际上来源于这些化合物的药理拮抗酶系统产生活性氧化剂种类(51]。槲皮素和白藜芦醇激活Nrf2 / Keap1信号通路(40]。

农药鱼藤酮是一种天然植物化合物常用的杀虫剂在菜园。神经元接触鱼藤酮(0.3米)生成的,抑制的影响N -乙酰半胱氨酸(52]。人类多巴胺能细胞rotenone-treated SH-SY5Y可能是一个合适的模型为研究新的治疗PD的目标。采用verniciflua斯托克斯Anacardiaceae家族的通常被称为树漆。这种植物是有限的临床应用,因为过敏性的几种衍生品的儿茶酚、漆酚,会导致严重的接触性皮炎。然而,它可以提取过程中被删除。解毒的预处理SH-SY5Y细胞从这种植物的树皮中提取获得显著减少rotenone-induced ROS形成(53]。轴承儿茶酚组可能被诱导神经毒性分子操作系统根据浓度。2-dihydroxybenzene最简单的苯邻二酚分子,1日,这是一个苯代谢物,杀死神经母细胞瘤细胞N2a 72小时后,当处理的浓度至少20米,并提出了一个电子商务₅₀38米,由半胱氨酸(显著预防产生影响54]。苯邻二酚组在一个分子的存在会影响药物疗效和安全性。

家庭的组蛋白脱乙酰酶(EC 3.5.1.98) 6,催化脱乙酰作用的组蛋白赖氨酸残留物和其他蛋白质等α微管蛋白,是另一个潜在的治疗目标。看来,这种酶是参与一些ND,因为对OS-induced mercaptoacetamides保护神经元的选择性抑制神经退化(55]。这表明行动的分子机制为基础的药物之间的相互作用,这种酶应该提供一个治疗效果。

4所示。有基因和氧化应激之间的关系吗?

这个词很有可能被建议引用任何基因参与衰老的元素(56]。因为需要寻找基因的最终控制所有的生物过程,确定很有可能参与ND是很重要的。此外,最佳的长期健康状况的维护是通过一个复杂的网络的寿命保证过程控制的维生食物,如那些编码热休克蛋白、硫氧还蛋白和sirtuin蛋白系统(26]。这组基因保存在压力条件下细胞内稳态。ω- 3多不饱和脂肪酸有能力调节多个基因与操作系统有关,细胞凋亡,细胞信号和部门,并可能构成中枢神经紊乱治疗策略数的,虽然还需要进一步的临床试验来研究它57]。

虽然大多数情况下的广告是零星的,5 - 10%的AD患者患有家族性广告一个常染色体显性遗传模式。然而,尽管A的超表达从出生,它不是完全负责任的淀粉样蛋白沉积因素,因为它不是在童年。锌、铜和铁牵扯启动因素,由于这些金属的浓度梯度高皮质,海马和皮质vasculature-brain地区的病理损伤严重影响的广告(29日]。

人类是缺氧启动子克隆到荧光素酶记者构造pGL3被激活时cotransfected estrogen-related核孤儿受体在海拉细胞,但它几乎完全废除了cotransfection帕金基因(58]。这意味着帕金可能控制操作系统通过限制毛的表达,负责多巴胺的氧化脱氨基作用。此外,upregulation帕金可以弥补神经所造成的损失PINK1突变至少在飞,但这种突变也出现在PD患者的细胞(59]。

高清是一种致命的常染色体显性遗传神经退行性疾病的中年发病涉及杭丁顿蛋白的蛋白质(计画),表示在整个大脑神经元广泛和不均匀。这种遗传疾病与gaba ergic纹状体投射神经元的变性的基底神经节导致运动障碍和行为症状,目前没有治疗。然而,直接通路连接神经元变性的基因突变尚未建立。在PC12细胞中修改表达突变的计画,有半胱天冬酶3 (EC 3.4.22.56)激活,这降低了indolocarbazole模拟(cep - 1347) [60]。多酚也非瑟酮增加突变的生存PC12细胞(61年]。此外,其他基因似乎监管高清是情况下,它被发现在尾状核和壳核显著增加,而缺氧甚至更高比控制(62年]。因此,毛似乎感应的操作系统和脂质过氧化作用有关。4-Hydroxy-2-nonenal (HNE),一个高度活性脂质过氧化作用的产品,增加在人类高清的大脑(尾状核和壳核63年]。HNE可以通过绑定不可逆转地修改蛋白质共价半胱氨酸、赖氨酸和组氨酸残基(64年]。此外,在不在场的情况下,操作系统和GAPDH经历转译后的修改,特别是年代亚硝基化作用。修改后的GAPDH是转移到细胞核在接触压力和参与细胞死亡。GAPDH被发现在成纤维细胞的细胞核和后期从HD患者的大脑30.]。

MJD / 3型脊髓小脑的共济失调是一个常染色体显性脊髓小脑的受到多麸醯胺酸变性引起的扩张ataxin-3蛋白质。它的特点是小脑性共济失调和锥体相关迹象在不同程度上与dystonic-rigid锥体外系综合征或外围作为主要神经肌萎缩的迹象。人类神经母细胞瘤SK-N-SH细胞转染与突变ataxin-3提出总谷胱甘肽,谷胱甘肽含量低于野生型(6]。此外,谷胱甘肽还原酶的活动减少,过氧化氢酶和超氧化物歧化酶,这表明这些细胞容易损害操作系统下修改。

虽然神经退行性疾病有一个更常见的迟发性的,在一些罕见的遗传疾病,比如青少年神经ceroid lipofuscinosis(板条疾病),神经退行性变的早期发病,通常在5 - 7年。即使在这个少年神经退行性疾病,涉及到操作系统的病理机制。板条疾病是由突变引起的CLN3基因编码一个高度疏水性,动静力未知函数的跨膜蛋白。在一个CLN3果蝇突变模型,变异果蝇更容易操作系统引起的H₂O₂,diethylmaleate耗尽谷胱甘肽,百草枯,生成(65年]。此外,过度以来CLN3赋予抵抗OS在苍蝇,这个基因可能用于向量(66年),作为一个策略可以增加ND的表达式。

细胞和有机体的适应和生存需要的能力感觉proteotoxic侮辱和协调保护细胞应激反应途径和陪护人员的网络相关的蛋白质质量控制和稳定性(26]。继承Friedreich共济失调(FRDA)是一种神经退行性疾病,其特征是frataxin基因的突变与干扰铁的功能。这种蛋白质作为伴侣在集群iron-sulphur大会,但突变导致线粒体自由铁过载和活性氧的形成67年]。-Tocotrienol醌似乎是保护在这个疾病,因为它救主成纤维细胞从一个FRDA病人L-buthionine引起的细胞死亡(S, R)-sulfoximine耗尽谷胱甘肽(68年]。fda批准,非盲人类研究遗传的线粒体疾病患者接受-tocotrienol醌之间的剂量100 - 400毫克,每日三次,没有明显的海拔凝血时间或重要的与毒品有关的不良事件报告68年]。

因此,在主要的ND,多个基因相关机制,产生活性氧。另一方面,一些基因似乎是重要的保护对ROS的神经元,神经退化以来发生在有突变。重要的是要知道基因在神经退化和神经保护的参与,因为他们可以治疗方法的目标。

5。神经胶质细胞的作用

神经元生存依赖于胶质细胞在所有生命,而且重要的是要理解这些细胞在衰老和ND的功能。神经胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF)似乎发挥生理作用的维护和功能老化黑系统[69年]。利鲁唑诱导GDNF mRNA表达和释放通过纤维母细胞生长因子受体信号在大鼠C6胶质瘤细胞,作为模型的星形胶质细胞(70年]。此外,Nrf2 overexpressing转染神经胶质细胞强烈保护周围untransfected神经元(14]。C6细胞的治疗与6-hydroxydopamine Nrf2的核易位和转录活动增加,这似乎是部分由上游激酶激活的,比如一种蛋白激酶/蛋白激酶B (EC 2.7.10.2) [71年]。就像之前提到的,Nrf2调节几种抗氧化酶的表达。

星形胶质细胞表达几种酶的药物代谢,保护神经元免受被动的外源性物质。老鼠大脑微粒体能够催化glucuronidation平面苯酚(72年]。星形胶质细胞谷氨酸和氨保持在低水平的中枢神经系统,因为这些细胞表达glutamate-ammonia连接酶,俗称谷氨酰胺合成酶(GS);EC 6.3.1.2)。然而,操作系统和钕铁水平可能干涉这种酶的活性。GS活动鼠标星形胶质细胞主要文化抑制了H₂O₂在高浓度时,影响恢复的铁螯合剂等1,10-phenanthroline和联吡啶(73年]。此外,缺氧是表达胶质细胞,它可以促进活性氧生成。细胞铁和毛水平升高在衰老的大脑和大脑背负ND因为神经胶质过多症(74年]。

激活的胶质细胞是ND的组织病理学特征。神经损伤,小胶质细胞和星形胶质细胞激活和分泌炎症介质如细胞因子、趋化因子和潜在的破坏性没有和活性氧34]。PD与神经炎症,特点是活化的小胶质细胞和星形胶质细胞反应的存在实质的中枢神经系统,增加活性氧的生产和RNS在某些情况下会导致破坏的BBB75年]。尽管采取了黄酮类化合物在流行药物作为抗氧化剂,芦丁能够激活小胶质细胞在体外在浓度高于50米(76年]。生物碱还能激活神经胶质细胞在体外和刺激没有生产77年]。神经胶质细胞的激活可以有害的神经元。细菌内毒素脂多糖引起多巴胺能神经退化通过激活周围神经胶质细胞(主要是小胶质)(69年]。HNE脂质过氧化作用的结果,移植胞质磷脂酶A₂(中国人民解放军₂)及其磷酸化激活形式培养红警2小胶质细胞(78年]。中国人民解放军₂是一个著名的促炎的酶。ROS的生成不仅有害的神经元。Oligodendroglial细胞也极易受到氧化损伤。这些细胞有高代谢率与有毒副产品,要求增加ATP,细胞内铁含量高,低浓度的谷胱甘肽(79年]。虽然神经胶质细胞对神经元生理上非常重要,这些数据表明,在病理条件下激活会导致神经元死亡。重要的是要理解神经变性神经胶质细胞的作用,因为他们可以开发新的药物和治疗的目标策略。

6。治疗的主要进步是什么?

目前的治疗策略和重点集中在减轻症状和提高生活质量。多功能治疗,症状和神经保护特性,是理想的病人,因为副作用的可能性由于药物的相互作用将会减少,除了更方便(19]。同行评审的此外,越来越多的证据表明这些疾病的发病机理是非常复杂和异构,从而导致重大的疾病,因此,不太可能减轻任何药物作用于单一路径或目标(74年]。神经保护治疗的主要目的是为了防止干扰神经退化的潜在神经退行性机制,导致细胞功能障碍和死亡(59]。重要的是要强调一种药物可以有神经保护属性,但在神经修复是无效的或神经救援,这些影响是通过不同的作用机制。理想情况下,神经保护治疗应该提供一些预防神经毒素,活性氧和自由基,除了促进神经元存活的upregulation神经营养因子(5]。然而,参与多个通路加上缺乏可靠的生物标志物来评估疾病进展的评估潜在的神经保护治疗困难。目前的动物模型不复制疾病过程中,如在PD,没有验证定量生物标志物来评估患者的疾病进展。在缺乏可靠的疾病进展的生物标志物,一些临床试验策略是为了评估一些潜在药物的神经保护作用。大部分的这些药物用于治疗患者,症状和临床试验不行动的评估机制,神经保护的结果可能会混淆,这些药物的潜在症状的影响。

7所示。缺氧抑制剂

神经元的黑质致密部更容易操作系统由于多巴胺,黑色素和铁浓度。此外,多巴胺代谢缺氧会导致形成的H₂O₂,这与铁和生产。谷胱甘肽水平降低解剖PD患者的大脑中发现了(5),增强操作系统在神经细胞死亡的作用。缺氧抑制与多巴胺减少营业额和操作系统有关。在这种背景下,一个叫DATATOP随机安慰剂对照试验(Deprenyl司立吉林和生育酚抗氧化治疗PD)开发评估司立吉林和维生素E作为潜在的疾病缓解疗法。PD患者在早期阶段被随机分配到三组:安慰剂,维生素E (2000 IU)或(5毫克的报价),司立吉林缺氧抑制剂。的主要终点是要求左旋多巴治疗。结果表明,司立吉林患者有显著的风险降低到达端点(26%司立吉林组和安慰剂组47%)。然而,维生素E没有好处,没有这两种药物之间的相互作用(80年]。最初,这些发现被认为是一个潜在的疾病司立吉林的修改属性。然而,当时不认为会有一个小司立吉林症状影响这些结果负责。为了解决这些冲突,研究称为SINDEPAR (Sinemet-Deprenyl-Parlodel)是在早期PD患者进行的,设计的洗脱期明显症状影响的药物,然后证明神经保护81年]。在这个试验中,患者被随机分配到治疗与司立吉林或安慰剂,或者用溴麦角环肽或左旋多巴治疗症状。患者随访14个月,司立吉林停止2个月前端点。另外,溴麦角环肽和左旋多巴是停止一个星期前端点。主要终点是电动机的变化统一帕金森病评定量表(UPDRS)治疗基线之间的成绩和最后的访问,2个月后司立吉林撤军。结果表明,司立吉林较小恶化了患者UPDRS分数比安慰剂组,不管他们的症状治疗(左旋多巴或溴麦角环肽)。尽管这些结果,怀疑2个月司立吉林足以摆脱所有的症状仍然受益。考虑到药物的作用机制,大脑需要大约一个月交出一半的缺氧的内容。因此,有可能是一个长期的症状效果可能仍然存在在这个临床试验。

N -propargyl-1 - (R)-aminoindan (rasagiline)的另一个例子是在ND MAO-B-targeting药物使用。rasagiline在PD的主要效应是由缺氧产生抑制,从而导致明显症状好处通过内生和外生多巴胺代谢降低。ethanol-induced Rasagiline显示神经保护效应细胞死亡由小说GAPDH-MAO-B通路(30.]。cholesterol-oxidized产品及谷胱甘肽的耗竭的水平显著降低大鼠纹状体的处理rasagiline(0.05毫克/公斤每天14天)(82年]。虽然rasagiline的致癌性研究的评价是积极的在老鼠身上,发达肺腺瘤和癌是不相关的人类根据欧洲公众评估报告(EPAR)由于安全系数高,因为肿瘤观察到系统性暴露在人类预期的等离子体水平的144 - 213倍(83年]。

迟缓行动设计开发评估神经保护干预的性质区分症状与疾病修饰效果。研究与开发的迟缓行动设计两个阶段:最初,组随机分配接受活跃药物或安慰剂一段,紧随其后的是一个阶段的所有组接收药物。差异进化的早期和晚期的治疗被认为是疾病修饰施加影响的药物。两项研究,旨在克服rasagiline包含在本文的有症状的影响。

节奏研究(Rasagiline甲磺酸(利用状态- 1012)在早期的单一疗法对帕金森病门诊)是一个随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估的影响早期和晚期Rasagiline上使用的PD患者的运动能力(84年]。本研究期间进行了一年的早期PD患者不需要多巴胺能治疗,在32个中心注册在美国和加拿大。在第一阶段,持续六个月,404名受试者被随机分配接受rasagiline(1或2毫克/每天)或安慰剂。在第二阶段的治疗,服用安慰剂的患者进入活跃阶段和接收rasagiline(2毫克/每天)为6个月。这项研究比较了早期和晚期rasagiline对PD进展的影响。主要终点是改变总UPDRS评分从基线到52周后。二次端点是主题的UPDRS分数的比例下降了不到4单位在研究(分为反应),“UPDRS运动”的得分的变化,日常生活活动“(ADL)”的得分,和贝克抑郁量表得分。在26周的分析,两组接受rasagiline显示改善意味着UPDRS总分(1毫克:4.2分超过安慰剂和2毫克:3.5分超过安慰剂;)。在52周后分析执行,意味着变化总UPDRS评分的分数从基线3.01(标准差8.26),1.97(标准差7.49),和4.17(标准差8.83),治疗组在1毫克rasagiline,分别2 mg和晚发型2毫克。UPDRS总分上的治疗效果评估的差异调整模型协方差分析的手段。之间的比较1毫克组和晚发型2毫克组−1.82单位(95% CI−3.64至0.01,)。2毫克组之间的比较与晚发型2毫克组导致−2.29单位(95% CI 4.11−−0.48,)。功效群体,个体被视为反应者的百分比63.8% 2毫克rasagiline 1年,1毫克rasagiline 1年的52.5%,和52.3%,2毫克rasagiline迟缓行动。虽然显著,差异只有1%的UPDRS规模必须谨慎地解释为临床改善。

慢板的研究(衰减与Azilect疾病进展的每日一次)是一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究1176年进行治疗PD的主题在疾病的早期阶段,在72周评估是否rasagiline疗法减缓疾病进展(85年]。本研究是在两个阶段进行的,每一个持久的36周。起初,受试者被随机分为四组接收rasagiline 1或2毫克/天,或相应的安慰剂。在第二个阶段,在安慰剂组受试者开始积极治疗阶段,开始rasagiline(1或2毫克/天;晚发型),而其他人则继续接受先前建立的剂量。主要分析包括三个层次终点评估基线的变化总UPDRS评分部分我三世。第一个终点是周12通过36和测量显示较慢的发展速度rasagiline组治疗1毫克/天(每周点),与安慰剂相比(每周点;)。第二终点,评估72年基线和周之间,表明早开始组的恶化意味着总UPDRS评分相比晚集团(与点;)。48周的第三个终点(到72年)显示,非劣性的变化估计总数的UPDRS评分在早发型组相比晚集团(与每周点;)。在受试者接受rasagiline(1毫克/天)从一开始,这三个端点先前建立。在受试者接受2毫克rasagiline从一开始,疾病进展的速度也较低;然而,没有统计显著差异在总UPDRS评分相比晚集团(点和,)。

虽然承诺在匆匆一瞥,似乎rasagiline的临床试验显示神经保护效应应该谨慎考虑。的迟缓行动试验设计有几个可能干扰研究结果的局限性,如非线性PD的进展,所有有症状的药物可能会产生积极的结果推迟开始试验,UPDRS脆弱性的评估结果,和穷人概括性的结果由于病人的选择的疾病进展缓慢。两剂的不同的结果观察rasagiline很难解释,但可能更高剂量的rasagiline可能有优势在PD症状效果,掩盖了一个可能的疾病修饰效果主题与温和的疾病。另一种解释是,神经保护可以遵循一个u型曲线,理论上可以占2毫克剂量[的失败86年]。此外,不同的临床意义UPDRS评分只有1.7单位的也是有问题的。很明显,进一步研究解决rasagiline对PD患者的疾病进展的影响需要支持积极的发现rasagiline 1毫克剂量的。包含的主题在一个更高级的阶段的疾病的症状可以帮助区分rasagiline高剂量的神经保护效应。此外,延长跟踪期将提供数据持久的好处早开始rasagiline疾病进展。此时此刻,是不可能建立的神经保护效应rasagiline PD患者使用现有的证据。然而,即使有人考虑原油这些临床试验的结果,很难让人相信,只有1%的临床改善足以肯定rasagiline所谓的神经保护财产。一个最近的趋势在药物设计和发现是合理的设计或偶然发现新型药物的实体的能力来解决多个药物靶点,形成复杂的病理生理学的一部分特定疾病状态(74年]。Ladostigil是一个多功能的复合设计将卡巴拉汀与神经保护的认知增强属性的属性rasagiline [87年]。然而,这是没有在临床试验中测试,。

Lazabemide短效和不可逆抑制剂的缺氧代谢安非他命。在随机双盲安慰剂对照试验,321名未经治疗的患者在早期阶段分为5武器(安慰剂,25毫克/天,50毫克/天,100毫克和200毫克/天)和后一年(88年]。在这项研究中,要求左旋多巴治疗的风险降低了51% lazabemide组与安慰剂相比(),在所有剂量效应是一致的。然而,类似于司立吉林,lazabemide也有症状属性,这可能掩盖了结果(89年]。

在临床前模型的高清,cep - 1347展示出了有前景的结果(60]。因此,第三阶段的双盲试验是在806年早期PD患者随机分为4个武器(10 mg, 25毫克,50毫克,或安慰剂),和主要的端点被认为是时候左旋多巴治疗。然而,这项研究是打断了早些时候安慰剂之间没有明显差异和cep - 1347组在任何端点认为[90年]。

8。Antiglutamatergic代理

临床前研究表明利鲁唑保护多巴胺神经元的潜在能力(10,91年]。为了确定利鲁唑具有神经保护特性,未经治疗的患者的多中心安慰剂对照研究帕金森病的早期阶段。病人被随机分配接受50毫克利鲁唑胶囊口服,每日两次,或者一个匹配的安慰剂。洗脱期结束后,所有患者提供为期一年的开放标签扩展研究。主要终点是左旋多巴治疗所需的时间和UPDRS规模的变化。利鲁唑并没有显示出明显的神经保护作用的端点评估(92年]。

9。抗氧化剂和维生素

延迟的物质,防止或消除氧化损害到目标分子被认为是作为抗氧化剂,但努力开发一种有效的抗氧化剂治疗ND仍然难以捉摸。虽然银杏叶提取细胞保护对谷胱甘肽耗竭(12)和维生素E是一种抗氧化剂,英国协会精神药理学认为直到进一步的证据是可用的,他们是不推荐用于治疗或预防的广告(93年]。本文中引用的一些新的化合物在临床化验测试尚未通过美国食品和药物管理局(FDA;http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/)。这是提取的金银花,大肠粳稻,r . verniciflua蛋白质prosaposin、合成复合2-ethoxy-4 5-diphenyl-1, 3-oxazyne-6-one,黄芩苷类黄酮,非瑟酮、槲皮素。褪黑激素,抗氧化性能在活的有机体内(15),芝麻素,episesamin,及其衍生物诱导抗氧化酶激活Nrf2 /信号不得到FDA的批准,。然而,在一项随机,安慰剂对照,交叉研究,涉及24绝经后健康女性,芝麻摄入降低总胆固醇和硫代巴比土酸活性物质在低密度脂蛋白,同时增加的比例- - -生育酚总胆固醇(94年]。虽然黄酮类白藜芦醇不是FDA批准,现在在临床试验的早期阶段,但不是ND,其效率测试在癌症治疗51]。Tanshinone花絮也不是FDA批准,但新兴实验研究和临床试验证明预防血管硬化(95年]。

实际上,维生素的可能的临床应用和研究。补充维生素E和C为3 - 4年从夏威夷人年龄在71到93年与痴呆和认知功能障碍发现维生素改善认知能力以及保护只针对non-AD痴呆(96年]。metaanalysis三维生素E的临床试验,辅酶Q10的四个试验,和1谷胱甘肽的研究,只有辅酶Q10试验证明在PD治疗一些小利益可能映射到线粒体电子传递链的部分修正缺陷(96年]。一个前瞻性研究未能找到一个协会之间的饮食叶酸,维生素B12,维生素B6与事件的广告97年]。基于几个临床试验表明,补充叶酸有或没有维生素B12不好处认知痴呆症患者,英国精神药理学协会不建议他们使用痴呆治疗或预防(93年]。可能的临床使用的维生素D也被调查。维生素D可以促进健康通过调节自噬,这是一个异化的过程所必需的细胞胞质大分子的降解,细胞器在溶酶体98年]。预防几双盲安慰剂对照试验支持假设calcipherol激素参与一些慢性ND和它们可用于预防医学(99年]。然而,需要更多的研究最终结论之前。

10。金属螯合剂

氧化应激是一个治疗目标在临床试验中,但结果大多是负面的或轻微的。然而,重要的是要寻找新的金属螯合剂,因为在临床试验的许可药物desferrioxamine发现减少广告的发展速度在两年内的2倍(One hundred.]。然而,尽管证据显示金属ND的参与,在日本一个病例对照研究发现,摄入较多的铁、镁、锌与降低PD(风险独立相关101年]。然而,在这项研究中,一个弱点就是对照组明显比例PD年轻。其他铁螯合剂,氯碘羟喹是局部使用FDA批准作为与制霉菌素软膏,但这是没有更多的发现营销,因为它的生产中断。不管怎样,它不是用于ND批准。等其他金属螯合剂1,10-phenanthroline和联吡啶已经不是FDA批准用于临床前测试。

11。结束语

对药物的研究与开发投资的增加在最近几十年,但真正的创新药物的年度数量没有相应增加,这创造了一个问题,制药业取代收入的损失由于专利到期102年]。尽管证据OS在ND扮演了一个角色,一个好的目标药理管理建立有待确定。虽然在ND ROS应该治疗的目标,这是必要的,认识到化学系统的抗氧化剂可能不是一个有效的代理在生物的。抗氧化剂的效果可能是有限的生物利用度和他们必须出席高浓度能够与内源性目标竞争。几个潜在的药物已经使用的筛选在体外和在活的有机体内ND的模型,但是这些结果没有翻译在造福患者,和令人失望的结果在大多数临床试验。然而,一些潜在的药物和他们的目标途径尚未进行临床试验。药物在临床试验中测试、司立吉林和rasagiline是最有前途的至少在PD,但是他们的神经保护效应还有待更好的调查。即使操作系统起到贡献作用神经退化的过程,很可能不是唯一的病理侮辱需要有针对性。

确认

这项工作是由巴西国家科学研究院(CITECS / INNT / CNPq),斗篷,UFBA。a .梅洛和r s El-Bacha CNPq研究者。l .蒙泰罗是收件人的斗篷毕业(博士)奖学金。r·m·f·利马和d·m·奥利维拉接受者CNPq毕业(博士)奖学金。作者宣称没有利益冲突。

引用

d . c .华莱士”线粒体范式的代谢和退化性疾病,衰老和癌症:进化医学的黎明,”年度回顾的遗传学39卷,第407 - 359页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Garcia-Armesto m . b . Abadia-Tairax杜兰,c . Hernandez-Quevedo大肠Bernal-Delgado,“西班牙:卫生系统审查,”卫生系统在过渡》12卷,页1 - 295,2010。视图:谷歌学术搜索
c·a·f·冯·Arnim反曲线,和h . k . Biesalski大于各部分的总和?营养在阿尔茨海默氏症,”营养,26卷,不。7 - 8,694 - 700年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . s . El-Bacha j·l·De-Lima-Filho, r·c·a·古埃德”膳食抗氧化剂用光催化核黄素缺乏促进大脑皮层扩散性抑制诱导,“营养神经科学,1卷,不。3、205 - 212年,1998页。视图:谷歌学术搜索
曼德尔,e . Grunblatt p . rieder m . Gerlach y利未人,和m . b . h . Youdim“帕金森病的神经保护策略:一个更新进展,”中枢神经系统药物,17卷,不。10日,729 - 762年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y . c, c . l .郭w . l . Cheng c . s . Liu和m .谢长廷”抗氧化剂酶活性降低,增加线粒体DNA损伤细胞模型Machado-Joseph疾病,”神经科学研究杂志,卷87,不。8,1884 - 1891年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·弗兰•f•皮卡德、g . Ferland和p . Gaudreau”药物,营养,和phytoactive原则改善人类的健康的啮齿动物模型与年龄相关的疾病,”老年学杂志。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
七弦琴j ., a . Lloret r . Orti, d .阿隆索”治疗阿尔茨海默病的分子基础抗氧化剂:预防氧化应激,”分子医学方面,25卷,不。1 - 2、117 - 123年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·罗德里戈·a·米兰达和l .范盖拉“内源性抗氧化系统的调制酒多酚在人类疾病中,“我们共同Chimica学报,卷412,不。5 - 6,410 - 424年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
荒木,t . Kumagai k .田中et al .,“神经保护效应MPTP-treated利鲁唑的老鼠,”大脑研究,卷918,不。1 - 2、176 - 181年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
大肠Hernandez-Echeagaray:冈萨雷斯,a . Ruelas e·门多萨e . Rodriguez-Martinez和r . Antuna-Bizarro“低剂量的3-nitropropionic酸在体内诱导小鼠骨骼肌损伤,”神经系统科学,32卷,不。2、241 - 254年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . Plaschke m·伯格曼,j . Kopitz“银杏提取银杏叶提取物761®盾牌慢慢积累neurodegenerative-like新开发的细胞培养模型的变化共同作用诱导的低剂量的抗霉素A1和2-deoxy-d-glucose”《神经传输,卷118,不。8,1247 - 1254年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·w·g·塔顿称,Chalmers-Redman d·布朗et al .,“细胞凋亡在帕金森病:信号对神经退化,“神经病学年鉴,53卷,不。3、补充、S61-S72, 2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k·f·s .贝尔和g . e . Hardingham”,在健康和疾病,中枢神经系统抗氧化蛋白及其监管”抗氧化剂和氧化还原信号,14卷,不。8,1467 - 1477年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g .拜r . j . Reiter v . s . Nedzvetskii et al .,“褪黑激素保护中枢神经系统对toluene-containing稀释剂中毒大鼠通过减少反应性胶质增生,”毒物学字母,卷137,不。3、169 - 174年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·j·卡斯特拉尼r·k·罗尔斯顿和m·a·史密斯,”阿尔茨海默病”,Disease-a-Month卷,56号9日,第546 - 484页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . Jomova d . Vondrakova m·劳森和m . Valko”金属、氧化应激和神经退行性疾病。”分子和细胞生物化学,卷345,不。1 - 2、91 - 104年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d . Tripathy x阴,桑切斯,j .罗j .马丁内斯和p .语法“脑血管的炎症相关蛋白的表达,氧化应激和神经毒性与衰老改变,”《神经炎症第63条,卷。7日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·b·h·Youdim w . j . Geldenhuys和c·j·范德Schyf,“为什么我们要使用多功能帕金森病神经保护和neurorestorative药物?”帕金森症和相关疾病,13卷,不。3,S281-S291, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . j . Barnham和人工智能布什“金属在阿尔茨海默病和帕金森疾病。”当前化学生物学的观点,12卷,不。2、222 - 228年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . Jomova和m . Valko metal-induced氧化应激和人类疾病的进展。”毒理学,卷283,不。2 - 3、65 - 87年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
,弗拉奇尼诉Frazzini大肠Rockabrand、大肠Mocchegiani和s . l .森西“氧化应激和大脑衰老:锌是联系吗?”Biogerontology,7卷,不。5 - 6,307 - 314年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·a·阿拉斯和大肠Aizenman氧化还原调控细胞内锌:分子在生命和死亡的神经元信号,”抗氧化剂和氧化还原信号,15卷,不。8,2249 - 2263年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s·j·李和j . y . Koh”角色的锌和metallothionein-3氧化应激溶酶体功能障碍,细胞死亡,在神经元和星形胶质细胞自噬,”分子的大脑,3卷,不。1,第三十条,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . l . Mieiro m·e·佩雷拉a . c . Duarte和m·帕切科”大脑的关键目标环境中的汞暴露鱼(Dicentrarchus labrax)生物体内积累和氧化应激的概要文件,”水生毒理学,卷103,不。3 - 4、233 - 240年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
诉花茎甘蓝,c·科尼利厄斯,a·m·g·斯特拉和e . j .花茎甘蓝”细胞应激反应、mitostress和肉碱不足衰老和神经退行性疾病的关键因素:毒物兴奋效应的作用和维生食物,”神经化学研究,35卷,第1915 - 1880页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d . Giustarini Dalle-Donne, a . Milzani r·罗西,“低分子质量硫醇、二硫化和蛋白质混合二硫在大鼠组织:样品处理的影响,氧化应激和老化,“衰老的机制和发展卷,132年,第148 - 141页,2011年。视图:谷歌学术搜索
r . s . El-Bacha p网虫,明尼苏达州,”阿朴吗啡细胞毒机制对大鼠神经胶质瘤C6细胞:保护由牛血清白蛋白和形成apomorphine-protein轭合物,”神经学字母,卷263,不。1、25 - 28,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . p . Cuajungco刘贤费格特,“锌的中心阶段:其矛盾的角色在阿尔茨海默氏症,”大脑研究评论第41卷。。1,44-56,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c .特里斯坦n . Shahani t·w·Sedlak和a . Sawa”的不同功能GAPDH:观点不同亚细胞的隔间,”细胞信号,23卷,不。2、317 - 323年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g . Zundorf和g Reiser钙失调和体内平衡的神经钙在神经退行性疾病的分子机制提供多个神经保护的目标,“抗氧化剂和氧化还原信号,14卷,不。7,1275 - 1288年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
美国特塞尔绵羊和m . p•马特森“适应性受损细胞氧化应激反应和阿尔茨海默病的发病机制,“抗氧化剂和氧化还原信号,14卷,不。8,1519 - 1534年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
江z z,胡,曾庆红l . et al .,“高尔基体在氧化应激的作用:这是比线粒体细胞器少重要吗?”自由基生物学和医学,50卷,不。8,907 - 917年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . l . j . y . Wang,黄y . n . y . t . Chen和m . c . Ku”双重作用的抗氧化剂在神经退化:直接神经保护反对通过抑制氧化应激和间接保护glia-mediated炎症,”当前的药物设计,12卷,不。27日,3521 - 3533年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . Kaarniranta a . Salminen a . Haapasalo h . Soininen和m . Hiltunen”年龄相关性黄斑变性(AMD):阿尔茨海默病的眼睛?”阿尔茨海默氏症期刊》上,23卷,1卷,2011页。视图:谷歌学术搜索
f m . v . Moorhem Lambein l . Leybaert”解开的机理β- - - - - -N乙二酰-α,β-diaminopropionic酸(β-ODAP)诱导会引起氧化应激,相关性neurolathyrism预防。”食品和化学毒物学,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
中村t . s . a .立顿,“S-nitrosylation关键蛋白质的硫醇介导蛋白质错误折叠和线粒体功能障碍在神经退行性疾病,”抗氧化剂和氧化还原信号,14卷,不。8,1479 - 1492年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b·n·拉梅什·t·s . s . Rao a . Prakasam k . Sambamurti和k . s . j . Rao“Neuronutrition和阿尔茨海默氏症,”阿尔茨海默氏症期刊》上,19卷,不。4、1123 - 1139年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n .岩漠a .田中y Fujita et al .,”参与血红素oxygenase-1感应通过Nrf2 /激活在防止H₂O₂全身的PC12细胞死亡的代谢物包含在芝麻,芝麻素”生物有机和药物化学,19卷,不。6,1959 - 1965年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . m . Stępkowski和m . k . Kruszewski”分子NRF2 / KEAP1信号通路之间的相声,自噬,细胞凋亡,”自由基生物学和医学,50卷,不。9日,第1195 - 1186页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
w . Wang l l。郑、王f . et al。”Tanshinone花絮变弱神经损伤和长期势差过氧化氢引起的损伤,”民族药物学杂志,卷134,不。1,第155 - 147页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
工程学系。Kwon siv。香港大学。金正日et al .,“忍冬的神经保护作用研究。通过磷酸化对氢peroxide-induced凋亡MAPKs和PI3K / Akt SH-SY5Y细胞,”食品和化学毒物学卷,49号4、1011 - 1019年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
落合t、y竹中平藏,y Kuramoto et al .,“分子艾prosaposin对抗氧化应激的影响机制:形成二聚的转录因子的调控,”Biochimica et Biophysica学报,卷1780,不。12日,第1447 - 1441页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
蔡明俊。金,j·李,联合。Seong et al .,”神经保护的影响枇杷对β-amyloid-induced氧化应激和记忆障碍”,食品和化学毒物学卷,49号4、780 - 784年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n·安萨里,f . Khodagholi和m . Amini”2-Ethoxy-4、5-diphenyl-1 3-oxazine-6-one激活Nrf2 / HO-1轴和防止氧化应激神经元死亡,”欧洲药理学杂志,卷658,不。2 - 3、84 - 90年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
加埃塔,f . Molina-Holgado x l .香港et al .,“合成、理化性质和生物评价小说2-amido-3-hydroxypyridin-4 (1 h)的:铁螯合剂与潜在的治疗阿尔茨海默氏症,”生物有机和药物化学,19卷,不。3、1285 - 1297年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c·a·里训练,g . g . Piroli l . Junor et al .,“肥胖/ hyperleptinemic表型损害大鼠海马结构和功能可塑性,”生理和行为,卷105,不。1,第144 - 138页,2011。视图:谷歌学术搜索
w . l ., a . r . Atti m .积累性,n . l . Pedersen b·约翰逊和l . Fratiglioni”中年超重和肥胖增加老年痴呆症的风险:以人群为基础的双胞胎的研究中,“神经学,卷76,不。18日,第1574 - 1568页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y l . j . Lu d . m . Wu郑et al .,“槲皮素激活活化蛋白激酶通过减少PP2C表达保护老老鼠大脑对高cholesterol-induced神经毒性,”病理学杂志,卷222,不。2、199 - 212年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
阴,j·刘,x, y, j . Zidichouski j·张,“黄芩苷防止生产过氧化氢和氧化应激诱导β聚集在SH-SY5Y细胞。”神经学字母,卷492,不。2、76 - 79年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·a·弗洛伊德r . a、t .他k .汉斯莱和k . r .枫树,”转译研究涉及氧化应激和老化、疾病”自由基生物学和医学,51卷,第941 - 931页,2011年。视图:谷歌学术搜索
m .女子m . Lopez-Cruzan w·w·摩根和b·赫尔曼”失去caspase-2-dependent凋亡诱导自噬在年轻人的主要文化线粒体氧化应激后皮质神经元,”生物化学杂志,卷286,不。10日,8493 - 8506年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k .萨普克塔金,信息。公园,S.-J。金,“解毒提取采用verniciflua斯托克斯抑制rotenone-induced人类多巴胺能细胞凋亡,SH-SY5Y,”细胞和分子神经生物学没有,卷。31日。2、213 - 223年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·m·f·利马·l·d·g·阿尔瓦雷斯m·f·d·科斯塔s l·科斯塔j . Clarencio和r s El-Bacha“儿茶酚神经母细胞瘤N2a细胞细胞毒性的影响。”一般生理学和生物物理学,27卷,不。4、306 - 314年,2008页。视图:谷歌学术搜索
h . g . Li江,m . Chang h .谢HDAC6和l .胡锦涛。α微管蛋白脱乙酰酶:一个潜在的治疗目标在神经退行性疾病,”神经科学杂志》上,卷304,不。1 - 2、1 - 8,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . i s藤”,很有可能和维生食物的性质。抗衰老的重复的影响对人类成纤维细胞热休克,”纽约科学院上卷。854年,54-60,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
f m . Bousquet Calon f . Cicchetti“omega - 3脂肪酸的影响帕金森病,”老化的研究评论,10卷,不。4、453 - 463年,2011页。视图:谷歌学术搜索
江h . y . Ren, d .妈,k . Nakaso和j .冯”帕金降解estrogen-related受体限制单胺氧化酶类的表达,“人类分子遗传学,20卷,不。6,1074 - 1083年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·泽田师傅“神经保护和有毒小胶质细胞在神经退行性疾病的变化,“帕金森症和相关疾病,15卷,不。1,S39-S41, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b . l .很有d·a·西蒙斯c·祖et al .,“cep - 1347减少变异huntingtin-associated R6/2老鼠的神经毒性和恢复脑源性神经营养因子水平,”分子和细胞神经科学,39卷,不。1,8-20,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p .马赫,r . Dargusch l .菩提p·e·杰拉德j·m·珀塞尔和j·劳伦斯•马什”Erk激活多酚非瑟酮和白藜芦醇提供神经保护多个模型的亨廷顿氏舞蹈症,”人类分子遗传学,20卷,不。2、261 - 270年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·理查兹,j .梅塞尔集团h . j . Waldvogel et al .,“同功酶的上调是缺氧在人类基底神经节和脑桥亨廷顿氏舞蹈症定量酶radioautography透露,“大脑研究卷,1370年,第214 - 204页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·李,b . Kosaras s·j·德尔夫人et al .,”调制的脂质过氧化和线粒体功能改善神经病理学在亨廷顿氏舞蹈症的老鼠,”Acta Neuropathologica,卷121,不。4、487 - 498年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·p·马特森和刘”,能量和氧化应激在突触可塑性和神经退行性疾病,”NeuroMolecular医学,卷2,不。2、215 - 231年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . i Tuxworth h . Chen诉比万科,n . Carvajal x黄和g .撕裂”所需的板条疾病基因CLN3氧化应激反应,”人类分子遗传学,20卷,不。10日,2037 - 2047年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . Voellmy”,病毒载体的复制和可选地,乘客基因由基因控制开关由热激活在小分子调节剂的存在与否,“7906312年美国专利,2011年。视图:谷歌学术搜索
g . Gille和h . Reichmann mitochondria-relation Iron-dependent功能神经退化。”《神经传输卷,118年,第359 - 349页,2011年。视图:谷歌学术搜索
w·d·他还a . Amagata巴恩斯等。”α-Tocotrienol醌调节氧化应激反应和衰老的生物化学,”生物有机和药物化学字母,21卷,不。12日,第3698 - 3693页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l·阿伦和r·克莱恩,“修复帕金森脑与神经营养因子,”神经科学的趋势34卷,第100 - 88页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Tsuchioka k . Hisaoka r .矢野c . Shibasaki n . Kajiatani和m . Takebayashi”Riluzole-induced胶质细胞line-derived神经营养因子生产是通过纤维母细胞生长因子受体信号调节大鼠C6胶质瘤细胞,”大脑研究卷,1384年,页1 - 8,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c·李,g . h .公园,黄永发。张成泽,“细胞抗氧化剂适应性生存反应6-hydroxydopamine-induced nitrosative在C6神经胶质瘤细胞,细胞死亡”毒理学,卷283,不。2 - 3、118 - 128年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . s . El-Bacha勒克莱尔,p .网友j . Magdalou和明尼苏达州,“Glucuronidation阿朴吗啡。”生命科学,卷67,不。14日,第1745 - 1735页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s p·费尔南德斯,r . Dringen a . Lawen s r·罗宾逊,“失活星形谷氨酰胺合成酶的过氧化氢需要铁,“神经学字母,卷490,不。1、研究,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
w . j . Geldenhuys m .林丙辉Youdim, r·t·卡罗尔和c j . Van der Schyf”多个配体为神经退行性疾病设计的出现,“神经生物学的进展,卷94,不。4、347 - 359年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h·h·Yokoyama h .田小智,j .笠和t .荒木,“神经胶质细胞在neurotoxin-induced帕金森病动物模型,”神经系统科学32卷,1 - 7,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a·r·席尔瓦ibsen Pinheiro a . m . c . s . Souza et al .,”的类黄酮芦丁诱发星形胶质细胞和小胶质细胞激活和调节tnf和初级神经胶质细胞培养中没有释放,”细胞生物学和毒理学,24卷,不。1,第86 - 75页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . m . m .席尔瓦,a·r·席尔瓦ibsen Pinheiro a . m . et al .,“生物碱从Prosopis juliflora叶诱导神经胶质激活,细胞毒性,刺激生产,”Toxicon卷,49号5,601 - 614年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
加藤n .柴田y, y Inose et al .,“4-hydroxy-2-nonenal移植和磷酸化胞质磷脂酶A2在培养红警2小胶质细胞通过MAPK通路”神经病理学没有,卷。31日。2、122 - 128年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . Fellner k . a .凝结g . k .温家宝和n . Stefanova胶质功能障碍的发病机理α-synucleinopathies:新兴的概念,”Acta Neuropathologica,卷121,不。6,675 - 693年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
w·科勒,c . w . Olanow r . Rodnitzky et al .,“生育酚和deprenyl残疾在早期帕金森病的进展,”新英格兰医学杂志》上,卷328,不。3、176 - 183年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . w . Olanow r·a·豪泽l .收税官et al .,“deprenyl的影响和左旋多巴对帕金森病的进展,”神经病学年鉴,38卷,不。5,771 - 777年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Vaya a . Szuchman h . Tavori, y Aluf,这样“Oxysterols形成反映生化途径:总结体外和体内研究,“化学和物理的脂质,卷164,不。6,438 - 442年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a·弗里德里希·k·Olejniczak,“评估对人类的致癌性研究药用产品的使用授权通过欧洲中央过程(1995 - 2009),“监管毒理学和药理学,60卷,不。2、225 - 248年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A . Siderowf“控制、随机、rasagiline的迟缓行动研究帕金森病早期,“神经病学档案,卷61,不。4、561 - 566年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . w . Olanow o . Rascol r·豪泽et al .,“双盲,迟缓行动的审判rasagiline在帕金森病,”新英格兰医学杂志》上,卷361,不。13日,1268 - 1278年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . w . Olanow和o . Rascol Rasagiline帕金森病”,《新英格兰医学杂志》上卷,362年,第659 - 658页,2010年。视图:谷歌学术搜索
a . v .特里Jr . p . m·卡拉汉b·霍尔和s·j·韦伯斯特,”阿尔茨海默病和与年龄有关的记忆衰退(临床),“药理生物化学和行为,卷99,不。2、190 - 210年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . Kieburtz”lazabemide对残疾的进展的影响在早期帕金森病,”神经病学年鉴,40卷,不。1,第107 - 99页,1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . a . LeWitt s a·席格,k l . Mistura和m·a·肖克”症状Anti-Parkinsonian单胺oxidase-B抑制效果:比较司立吉林和Lazabemide”临床神经药理学,16卷,不。4、332 - 337年,1993页。视图:谷歌学术搜索
Shoulson, a·e·朗,d . Bozyczko-Coyne”混合血统激酶抑制剂cep - 1347不能延迟残疾在帕金森病早期,“神经学,卷71,不。6,462 - 463年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . c . Obinu m . Reibaud诉Blanchard,穆萨维,和a .一落千丈,”利鲁唑在灵长类动物模型的神经保护作用的帕金森病:行为和组织学证据,”运动障碍,17卷,不。1,19,2002页。视图:谷歌学术搜索
j .扬科维奇和c .猎人”,双盲,安慰剂对照,利鲁唑的纵向研究帕金森病早期,“帕金森症和相关疾病,8卷,不。4、271 - 276年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·t·奥布莱恩,a·伯恩斯,p .阿什利et al .,“临床实践与anti-dementia药物:修订(二)英国协会精神药理学的共识声明”精神药理学杂志》上25卷,第1019 - 997页,2011年。视图:谷歌学术搜索
w·h·吴y . p .康:h . Wang h . j .周素卿t·a·王,“芝麻摄入影响性激素,抗氧化状态,在绝经后妇女血脂,”营养学杂志》,卷136,不。5,1270 - 1275年,2006页。视图:谷歌学术搜索
美国高,z . Liu h·李,p . j .小徐s, p . Liu“心血管行动和治疗的潜力tanshinone花絮”,“动脉粥样硬化。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . d .令Kamat s Gadal m . Mhatre k . s .威廉姆森,问:n .派伊和k .汉斯莱”抗氧化剂在中枢神经系统疾病:临床前承诺和转化挑战,”阿尔茨海默氏症期刊》上,15卷,不。3、473 - 493年,2008页。视图:谷歌学术搜索
d . Mastroeni a·格罗弗·e . Delvaux c·怀特塞德·d·科尔曼和j·罗杰斯,“表观遗传机制在阿尔茨海默氏症,”神经生物学衰老的32卷,第1180 - 1161页,2011年。视图:谷歌学术搜索
m . Høyer-Hansen s p s Nordbrandt, m . Jaattela“自噬为基础的促进健康的影响维生素D,“分子医学的趋势,16卷,不。7,295 - 302年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . Tuohimaa t . Keisala a . Minasyan j . Cachat和a . Kalueff“维生素D,神经系统和老化,”心理神经内分泌学,34卷,不。1,S278-S286, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·e·珀西·t·p·a . Kruck ai Pogue,和w·j . Lukiw”向潜在铝毒性反应的预防和有效的治疗阿尔茨海默氏症,”无机生物化学杂志》上。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y宅一生,k .田中w .福岛et al .,“饮食摄入量的金属和帕金森疾病的风险:一项病例对照研究在日本,“神经科学杂志》上,卷306,不。1 - 2、98 - 102年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d . c . Swinney和j·安东尼,“新药发现怎么样?”自然评论药物发现,10卷,不。7,507 - 519年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

氧化医学和细胞寿命

文摘