文摘
没有太多成功的抗氧化治疗在人类心脏死亡。然而新方法是现在发达,表明根据其结构和抗氧化剂浓度可以表现出更加复杂的函数在许多病理障碍。现在成熟,生理超氧化物自由基和一氧化氮及其衍生品过氧化氢和过氧亚硝基(所有命名活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS))在心脏疾病发挥更重要的作用通过信号的功能。相应的工作致力于破坏信号由ROS和RNS的考虑各种心脏和血管疾病:心力衰竭(充血性心力衰竭或瑞士法郎),左心室肥大(LVH),冠心病、心律失常等。它将表明,活性氧过剩(氧化应激)是一个主要的起源正常生理信号的变换到破坏的过程。此外的有利影响低/温和的氧化应激通过预处理机制在缺血/再灌注将被考虑。在最后一部分,我们将讨论的可能性,有效的抗氧化剂/基因和酶抑制剂的应用的规定损害ROS信号心里障碍。
1。介绍
心脏疾病(心脏病)和心血管疾病等许多病理障碍是一组心力衰竭(充血性心力衰竭或瑞士法郎),左心室肥厚(LVH)、冠心病、心律失常、等等,信号流程的活性氧和活性氮物种(ROS和RNS)发挥重要的(可能是至关重要的)角色。现代研究发现活性氧的主要来源和RNS作品:NADPH氧化酶类(Nox)、黄嘌呤氧化酶、线粒体和一氧化氮合成酶(NOS)。通常,心脏和心血管疾病的特点是ROS生产过剩而形成的主要rns一氧化氮(自由基)和过氧亚硝基(抗磁性分子)可以减少或增加取决于心脏损伤的性质。自由基的破坏性因素通常被认为是各种病态,但另一方面ROS和RNS信号很重要物种在许多生理和病理生理过程。例如这些物种的重要作用已被证明在预处理和其他生存过程(见下文)。这项工作的主要目的是考虑活性氧的作用,RNS信号在各种心脏和心血管疾病。
2。NADPH氧化酶类ROS生产商在心脏和心血管疾病
NADPH氧化酶类生成的单电子还原过氧化物分子氧: 家族的NADPH氧化酶类(Nox)包括几个同功酶。除了白细胞NADPH氧化酶(Nox2),六个同系物(Nox1、Nox3 Nox4, Nox5, Duox1,和Duox2)现在确定在nonphagocytic细胞;然而,他们的角色在心血管和心脏疾病可能会完全不同。ROS生成的NADPH氧化酶类心脏病曾讨论(1- - - - - -3]。有人建议,Nox-dependent ROS信号是一个重要因素负责许多病理过程的发展。
2.1。吞噬细胞NADPH氧化酶Nox2
吞噬细胞NADPH氧化酶Nox2心脏损伤中发挥了重要的作用。Bendall et al。4)发现Nox2是发展的一个重要因素和独立II-induced心脏肥大的老鼠血压的变化。类似的NADPH oxidase-derived超氧化物的影响证明了Nakagami et al。5]李et al。6)表明,活性氧生成心肌细胞的吞噬细胞NADPH氧化酶诱导压力过载LV肥大。NADPH氧化酶和过氧化物生产的高表达是在颈动脉体从兔子慢性心脏衰竭(7]。同样Doerries et al。8)展示了增强活动的NADPH氧化酶亚基p47phox (Nox2)鼠标左心室(LV)心肌梗塞(MI)后心肌。当Nox2所需的响应和II-induced左心室肥厚(LVH),另一个NADPH氧化酶同种型Nox4显然参与了心脏应对压力过载在小鼠心肌9]。
发现Rac1发起心脏肥厚性反应依赖NADPH oxidase-generated ROS (10]。Hingtgen et al。11)确认过氧化物生产由Rac1-regulated Nox2发起了Ang II-induced激活蛋白激酶Akt在心肌细胞肥大。Judkins et al。12]表明Nox2负责血管ROS生产,没有生物利用度,减少和主动脉病变早期发展的老鼠。Buday et al。13]发现升高循环转化生长因子β(TGF -β)诱导NADPH氧化酶激活和ROS生产过剩,加速动脉粥样硬化,高血压,心肌重塑载脂蛋白E-deficient (apoE(−−)老鼠。
2.2。NADPH氧化酶Nox4
NADPH氧化酶Nox4 NADPH氧化酶同工酶,在心脏和血管疾病中起着重要的作用。Martyn et al。14)建议Nox4连接到蛋白质在上皮细胞内部的膜。也发现,相比其他NADPH氧化酶亚型Nox4主要产生过氧化氢和少量的过氧化物。胞质氧化酶蛋白质或GTPase Rac并不需要这种酶的活性。Serrander et al。15]还发现Nox4产生过氧化氢,也产生过氧化物细胞。
有很多的不确定性研究Nox4-dependent ROS的生产。结论Nox4不产生主要是过氧化氢和过氧化物与大多数其他的实验数据。可能是不可靠的方法,如氮蓝四唑(电视台)减少申请过氧化物检测在上面的作品(14- - - - - -16]。另一方面使用最具体和精确lucigenin化学发光法(CL)过氧化物检测给不同的结果(17]。例如,使用lucigenin CL, Guzik et al。18]发现Nox4超氧化物和Nox2约75%患者在冠状动脉冠状动脉疾病(CAD)。
Nox4显然是位于不同的方式在心肌细胞比较其他NADPH氧化酶类。因此,黑田et al。19)发现Nox4本地化在线粒体和心肌细胞动作电位过氧化物生产的主要来源。Upregulation Nox4增加线粒体超氧化物的反应压力过载(PO)。这些作者还表明,Nox4诱导线粒体功能障碍,心肌细胞动作电位凋亡,LV功能障碍对阿宝的回应。前et al。20.证明Nox4是调节在老年小鼠肥厚性刺激,包括压力过载。超表达心中Nox4增加超氧化物生产和诱导心脏功能障碍伴有增强肝纤维化、细胞凋亡。这些作者还证实,Nox4正在本地化主要在线粒体。
令人惊讶的是,Zhang et al。21)发现Nox4促进心脏适应长期的压力。与其他NADPH氧化酶亚型,Nox4刺激心肌细胞导致保护压力overload-induced不利心脏重塑。作者解释这些奇怪Nox4-induced保存的结果在压力超负荷心肌毛细血管密度通过缺氧诱导因子1的激活(Hif1)和血管内皮生长因子(VEGF)的释放。他们还发现,Nox4位置在心肌细胞细胞核周围的内质网。
显然这些发现黑田等获得的相抵触。19]。在这两个作品Nox4-deleted老鼠但作者获得两组矛盾的数据有关心肌细胞动作电位Nox4对氧化应激的影响和Nox4本地化。起源的差异是未知的,但它应该强调的数据(21)与大多数发现关于在心肌细胞和其他细胞NADPH氧化酶的影响。
2.3。NADPH氧化酶Nox1
Zhang et al。22]暗示Nox1 NADPH氧化酶主要负责细胞外超氧化物生产同种型冠状动脉细胞(摄像头)。
3所示。ROS生产由黄嘌呤氧化酶在心脏和心血管疾病
主要反应催化黄嘌呤氧化酶(XO)是黄嘌呤的氧化成尿酸: 过氧化物的催化过程是伴随着生产: 相比NADPH氧化酶的作用在心脏疾病现在确定好确定,黄嘌呤氧化酶参与ROS-dependent心脏造成的损害之前许多疑问。黄嘌呤氧化酶(XO)和黄嘌呤脱氢酶(XDH)是黄嘌呤氧化还原酶的氧化和减少形式(XOR)。XO被认为是一个主要生产超氧化物和过氧化氢;其机制现在好了16,701 - 703页)。矛盾的是,悉尼et al。23和室等。24]表明黄嘌呤氧化酶是ROS主要生产商的心早在1985年就大约5年后划时代的发现过氧化物生成黄嘌呤氧化酶(25]。尽管这个建议最初被广泛接受,后来的研究发现了一个非常低的XO活动在动物和人类的心26,27]。
然而,现在普遍认为,有一个显著增加细胞XO水平和心血管系统的活动在病理条件下,尽管这些变化可能不是在生理条件下容易检查出来。例如Thompson-Gorman Zweier测量黄嘌呤oxidase-mediated自由基生成在孤立的老鼠心脏28]。他们发现黄嘌呤氧化酶氧化损伤的一个重要因素发生缺血再灌注的大鼠心脏。也已经表明,破裂的XO-catalyzed ROS产生引发了在再灌注增强底物浓度(黄嘌呤和次黄嘌呤)由于缺血期间ATP的退化29日]。阿什拉夫和谋求还暗示XO活动期间增加缺血和再灌注后加重30.]。他们发现,XO是本地化的间质细胞,冠状血管内皮和平滑肌细胞。德容et al。31日]表明,活性氧产量由黄嘌呤氧化还原酶(XOR)增加失败的心而不是心脏肥厚性。
类似于NADPH氧化酶类黄嘌呤氧化酶刺激许多ROS-dependent心脏疾病。Landmesser et al。32)表明,XO活动增加和减少细胞外超氧化物歧化酶(ecSOD)活动endothelium-mediated受损血管舒张(FDD)在慢性心力衰竭(CHF)患者。在后续工作Landmesser et al。33)确定XO蛋白质含量和XO-dependent超氧化物产量和II-induced从冠心病患者内皮细胞。他们建议Angⅱ促进redox-sensitive XO激活过氧化物生产过剩。
邓肯et al。34)发现黄嘌呤氧化酶活性升高在扩张型心肌病小鼠模型。慢性别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的抑制在扩张型心肌病心力衰竭的恶化。Baldus et al。35)发现,黄嘌呤氧化酶产生的ROS受损患者的冠状动脉无生物利用度冠状动脉疾病(CAD)。Minhas et al。36]表明自发性高血压/心力衰竭(SHHF)大鼠表现出增强的mRNA表达和黄嘌呤氧化还原酶的活性(XOR),但XOR抑制导致SHHF逆重构与扩张型心肌病大鼠。Zhang et al。37]表明,心肌缺血/再灌注(I / R)增强肿瘤坏死因子(TNF的表达α)和诱导黄嘌呤氧化酶和过氧化物生成的激活导致冠状动脉内皮功能障碍在小鼠模型。山本et al。38)表明,黄嘌呤氧化还原酶和NADPH氧化酶增强心脏超氧化物形成达尔食盐过敏高血压有舒张期心衰的老鼠。冈萨雷斯et al。39)展示了另一个有毒效应产生的超氧化物XO自发性高血压与扩张型心肌病心力衰竭大鼠。发现超氧化物S-nitrosylation受损的阿诺定受体(RyR)负责在肌浆网钙泄漏(SR)的骨骼肌。
4所示。线粒体ROS生产的心脏和心血管疾病
线粒体是必不可少的ROS生产商在心脏和血管疾病虽然其重要性作为ROS来源比较NADPH氧化酶类和黄嘌呤氧化酶仍然是一个讨论主题。现在,生成过氧化物的由于线粒体电子漏两种呼吸链电子运营商;这些超氧化物的来源很复杂我和复杂III (40]。许多作者确认mitochondria-dependent ROS生产过剩在心脏损伤的重要性。因此Ide et al。41]表明,线粒体复杂的我是一个潜在的ROS源没有心肌的犬的心。陈等人。42)发现,缺血增强从孤立的老鼠心脏线粒体活性氧的生产。腕et al。43]证明了线粒体ROS的关键作用形成缺血/再灌注损伤的消融p66(自燃)蛋白在鼠标的心。陈等人。44]表明,增加超氧化物生产由线粒体(据说)负责冠状动脉内皮功能障碍和减少冠状动脉的血流量(CBF)充血性心力衰竭(CHF)的狗。
红雾视症等。45]研究了ROS生成发展的充血性心力衰竭心室肥大。他们发现线粒体NADPH氧化酶和心室活性氧的来源生产右室的老鼠模型(RV)心力衰竭引起的肺动脉高血压(PAH)。令人惊讶的是,线粒体的增强活动复杂II(而不是复合体I和三世,线粒体ROS主要生产商)是特别重要的在心力衰竭心室ROS生产。相比之下Mariappan et al。46]表明TNF -α我全身的线粒体超氧化物生产呼吸受损复杂活动,导致线粒体损伤大鼠左心室(LV)。线粒体去极化和增强活性氧的生产由脂氧合酶和花生四烯酸可能是负责心律失常后缺血再灌注损伤(47]。然而,线粒体超氧化物产量受损的心脏也可能诱导线粒体电子传递链的伤害。因此陈et al。48]发现超氧化物抑制复杂的电子转移活动二世在老鼠接受冠状动脉结扎缺血后心肌再灌注紧随其后。上述研究结果表明,线粒体ROS生产过剩的可能是一个额外的心脏疾病的起源。
5。ROS和RNS生产一氧化氮合成酶在心脏和心血管疾病
一氧化氮合成酶(NOS)催化转换L-citrulline精氨酸和一氧化氮在解偶联条件下这些酶也产生过氧化物: 两个NOS神经元NOS亚型(nNOS NOS1)和内皮NOS(以挪士,NOS3)既定的心肌细胞,诱导表达NOS(进气阀打开,NOS2)缺席的心脏健康但其表达式可能被prooxidants刺激[49]。因此,一派et al。50)表明,肥大细胞表现出高水平的进气阀打开。然而,陈等人。51)发现所有基因的表达调控没有减少合成酶的冠心病(CHD)患者。
作为诺能够产生RNS和ROS,这些酶在心血管系统的影响可能非常复杂时,他们可以提高或降低心脏损伤。一氧化氮是endothelium-derived放松的因素(EDRF);因此它的功能必须主要是有利的。然而,一氧化氮的diffusion-controlled反应与过氧化物生产高活性过氧亚硝基、一个非常有害的代理。
Khadour et al。52]研究了一氧化氮的形成,超氧化物和过氧亚硝基的心脂多糖(LPS)治疗大鼠。他们发现增加的这些活性物种水平失调的心从endotoxemic老鼠。Takimoto et al。53]表明,压力过载引起内皮一氧化氮合酶的解偶联NOS3和增强线粒体超氧化物生产诱导不慌不忙的改造,在小鼠心脏功能障碍。刘等人。54]表明,诱导一氧化氮合酶的损失(间接宾语)基因敲除小鼠(伊诺−−)减毒心脏重构和功能障碍和改善心脏储备postmyocardial梗死(MI)可能由于过氧亚硝基形成减少。
6。ROS / RNS之间的相互作用产生的酶
超氧化物/一氧化氮平衡调节心脏损伤的预防是很重要的。这种平衡在一定程度上是通过交互的主要酶ROS生产商在心脏的病理变化。因此Saavedra et al。55)表明,没有合成酶和黄嘌呤氧化酶参与了心肌机械效率和监管的upregulation XO相对于NOS导致mechanoenergetic解偶联与pacing-induced狗心脏衰竭。汗等。56反对NOS3]表明NOS1,直接与黄嘌呤氧化酶小鼠心肌细胞肌浆网的调节心脏兴奋收缩偶联。因此NOS1不仅负责监管在肌浆网的钙周期也展览通过XO抑制抗氧化活性。
Saraiva et al。57]表明瘦素(一种脂肪派生的激素)的破坏心中可能导致与肥胖相关的心脏疾病,如心脏肥大和增强心脏细胞凋亡。他们发现,瘦素缺乏小鼠与降低心脏NOS1表达,没有生产,与随之而来的XOR活性和氧化应激。因此瘦素显然能够改变NOS1和XO的平衡。Suematsu et al。58)发现,低钠饮食可以诱发rennin-angiotensin系统的激活,提高过氧化物生成,NADPH氧化酶,减少没有生物利用度的杂种狗。他们建议低钠可能负责患者的死亡率增加。
7所示。ROS信号预处理
短暂的心肌缺血使心脏非常抵制后续缺血,这种现象叫缺血性预处理。它已经表明,活性氧和RNS信号在缺血预处理和心脏保护起着重要的作用。例如发现30分钟缺血引发的乙酰胆碱和孤立的阿片受体兔心脏刺激预处理包括ROS的激活和RNS-dependent级联的表皮生长因子受体(EGF),磷脂酰肌醇3-kinase (PI3-K),蛋白激酶B(一种蛋白激酶),一氧化氮合酶(NOS)和线粒体ROS-dependent开放(水)K (ATP)通道(59]。这个级联可能还包括细胞外signal-regulated激酶(ERK)之间的一种蛋白激酶和一氧化氮合酶。
木村等。60)发现,线粒体和NADPH氧化酶介导的预处理效果和2在大鼠心脏I / R损伤体内通过增强心脏mitochondria-derived ROS-initiated酶级联的NADPH氧化酶/ c-Jun伴激酶物和p38 MAPK激酶的蛋白质。杜达et al。61年)提出,在几内亚猪心缺血预处理(IPC)提高内皮保护防止缺血后endothelin-induced过氧化物生成和线粒体ATP-dependent钾通道的开放(可(ATP))。过氧化物是由NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶。悦et al。62年]发现预处理可以刺激老鼠的心脏menadione-dependent过氧化物生产。缺血性预处理降低心肌梗死的机制涉及线粒体ATP-dependent钾离子通道的开放(可(ATP))、活性氧的形成,并可能p38增殖作用的激活蛋白激酶(p38 MAPK)。
通常建议K (ATP)通道开放和缺血预处理保护缺血性心脏通过代理在K (ATP)通道内线粒体膜。但是布伦南et al。63年)发现,在部分孤立的老鼠心脏线粒体解偶联引起的低剂量protonophore和线粒体氧化磷酸化的解偶联剂FCCP显著提高ROS-dependent缺血后功能恢复。这个心脏保护不是由细胞ATP耗竭或线粒体K (ATP)通道激活。
Van-Cuong et al。64年)研究动态变化产生的一氧化氮伊诺和以挪士和线粒体超氧化物生产在缺氧预处理(美联社)在老鼠的心脏。在这些条件下生产发挥了关键作用在清除超氧化物的高水平post-anoxia /复氧。这些作者建议连续超氧化物增加预处理刺激细胞生存的保护细胞ROS突然休克发病的再氧化。缺氧预处理的主要信号通路可能是NO /环鸟苷酸cGMP-protein激酶G (PKG) / ATP-sensitive钾通道(敏感)。Koneru et al。65年]证明葡萄糖转运体类型的重要性4 (GLUT-4)易位和协会IP鼠心肌由ROS信号在一种蛋白激酶/以挪士/窖蛋白3 (Cav-3)酶促级联。Juhaszova et al。66年注射]表明,线粒体通透性转换孔(mPTP药物)是缺血性的关键终端执行器/药物预处理和后处理。增强活性氧的形成可能诱发mPTP-dependent心肌细胞的抗氧化剂减少压力和梗塞大小。
科恩et al。67年)综述了酶信号通路的机制缺血性预处理受一氧化氮的影响。他们表明一氧化氮合酶的磷酸化诱导一氧化氮产量,随后激活guanylyl环化酶,环鸟苷酸的生产,激活蛋白激酶G,开放的线粒体途径诱导。这些过程是紧随其后的是ROS生成,激活磷脂酶C的关键激酶级联δ、PI3K和ERK激酶。人们认为这些过程刺激抑制线粒体渗透性转换孔形成的先决条件和触发进入状态。在最近的工作- et al。68年)显示,包括老鼠心脏的差别预处理刺激了对这些糖原合成酶激酶3β(GSK-3β),开放mitoK (ATP),和ROS生成激活雷帕霉素的目标(mTOR)通路和诱导心脏保护。这些发现表明,心脏保护涉及prosurvival mTOR通路。
8。ROS和RNS信号机制在心脏和心血管疾病
生产过剩的活性氧和放松管制的RNS生产发展的重要因素,心脏和心血管疾病。ROS和RNS生成机制的主要生产者,NADPH氧化酶类,黄嘌呤氧化酶,线粒体和一氧化氮合成酶在这些疾病以及预处理上面所讨论的,在桌子上1(a)。现在我们将讨论ROS和RNS信号机制的心脏病理状态。
8.1。ROS和RNS信号过程催化蛋白激酶B和C
在各种酶、蛋白激酶B和C和增殖蛋白激酶(MAPK)扮演非常重要的角色在ROS和RNS-dependent酶级联负责心脏损伤。这些激酶之一是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(一种蛋白激酶)。已经注意到,一种蛋白激酶参与Nox2-initiated Ang II-dependent心肌细胞肥大(11]。最近Hingtgen et al。86年]表明,胞质过氧化物含量的增加和Akt激活负责压力overload-induced活化的核因子NF -κB和小鼠心肌细胞肥大。因为它已经指出,Akt还参与预处理[59,65年]。有不同的一种蛋白激酶激酶的信号影响的例子。陈等人。69年]发现NADPH oxidase-induced ROS Akt激活和ERK1/2 MAPK级联影响血管生成生长因子表达和血管生成在小鼠心肌发生缺血/再灌注(I / R)。冯et al。70年)提出,ROS水平影响NO-mediated冠状血管舒张在老鼠心脏内皮细胞NADPH oxidase-induced ROS / PI3-K / Akt /以挪士级联。一种蛋白激酶信号也是一个重要因素gene-mediated过程(见下文)。
参与蛋白质激酶PKC, PKCδ,PKCε在心脏损害过程中一直还演示了(67年,71年,87年]。蒙蒂et al。71年]表明,冠状动脉内皮细胞的激活PKC激酶可能影响以挪士/ ROS的不平衡系统和内皮功能障碍。结果发现,选择性抑制PKCδ或选择性激活PKCε减少氧化损伤在心肌梗死后的心脏。cGMP-dependent蛋白激酶(PKG)显示,保护心脏的活动88年,89年]。
8.2。ROS和RNS信号由增殖蛋白激酶MAPKS催化的过程
威德et al。72年)发现激活的血管p38激酶MAPKAPK-2 MAP激酶及其下游目标在大鼠心脏衰竭有关提高过氧化物的形成,减少生物利用度。他们建议的血管p38激酶激活心脏衰竭引起的诱导和激活NADPH氧化酶和过氧化物生产过剩。Gaitanakiet al。73年)表明,高热刺激ROS-dependent p38和物地图激酶的活化模型包括两栖动物的心。Heusch et al。74年]证明了活性氧的形成、肌纤维蛋白质氧化和p38激酶激活失败的兔子的心。他们发现p38激活发生上游比下游的ROS形成刺激通过肌纤维氧化LV功能。Satoh et al。75年)表明,长期治疗也β雌二醇(E2)改善充血性心力衰竭(CHF)大鼠的抗氧化机制,参与硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)upregulation Rac1的抑制(小GTPase)介导的NADPH氧化酶的活动,和细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK-1) /物/ p38-mediated细胞凋亡。Cai et al。76年藏花酸对心脏肥大的影响进行了研究。发现藏花酸抑制ROS-dependent MAPK激酶(激酶)(MEK) / ERK1/2通路负责肥大主要培养心肌细胞和成纤维细胞和心脏肥大的动物模型之一。Zhang et al。90年)表明,肿瘤坏死因子TNF -α抑制endothelium-dependent NO-mediated扩张冠状动脉的猪心的ceramide-induced激活物和后续生产黄嘌呤氧化酶的过氧化物。
Younce和Kolattukudy77年]研究MCP-1的角色(单核细胞趋化蛋白1)心力衰竭的发展和细胞凋亡。他们表明,MCP-1导致死亡的心脏肌母细胞诱导活性氧形成和内质网(ER)压力导致自噬通过一种新型锌指蛋白MCPIP (MCP-1-induced蛋白质)。MCPIP刺激酶级联通过MAP激酶的活化物和p38。这些发现表明MCPIP诱导活性氧/ RNS ER应激刺激生产,自噬和凋亡。Hikoso et al。78年]调查核因子NF -的保护作用κB在心肌细胞,以应对压力过载。他们证明了我κB激酶(IKK)——(NF -κB)信号级联是保护心肌细胞氧化应激的衰减和物激活。
8.3。其他ROS-Dependent酶和基因/酶信号通路在心脏疾病
它已经表明,肿瘤坏死因子(TNF -α)是调节的心肌病导致不良心脏重构和扩张由于细胞外基质的降解基质金属蛋白酶(MMPs)。Awad et al。79年)发现,重组TNF -α(rTNF)诱导较强的过氧化物生产和增加一些基质金属蛋白酶的表达在鼠标cardiofibroblasts新生儿心肌细胞进行比较。磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K -γ)介导TNF-dependent过氧化物生产和MMP的表达。陆et al。80年]研究了5型磷酸二酯酶的表达(PDE5)左心室样本晚期充血性心力衰竭(CHF)患者和正常的捐赠者和横向后小鼠主动脉constriction-induced瑞士法郎。发现ROS增加心肌细胞动作电位PDE5表达式和刺激老鼠的瑞郎CHF患者和发展。
山等。91年]研究了心肌缺血/再灌注(I / R)损伤在糖尿病的心。他们表明,抑制Rac1signaling阻止NADPH氧化酶激活和ROS生产过剩导致的抑制calpain (calcium-activated中性蛋白酶)激活。它认为Rac1激活增加I / R损伤在糖尿病的心和被calpain激活介导。赵et al。81年]表明,Angⅱ诱导细胞内活性氧产量NADPH氧化酶的活化CaMKII钙调蛋白激酶(II)后去极化(EADs)和心律失常。ROS信号机制在有害酶的心里过程展示在表1。
众所周知,一些基因(p66Shc, sirtuin蛋白家族,克罗索,Foxo3a)调节活性氧形成病理状态。因此,已经表明,压制p66shc基因刺激压力阻力和延长寿命的实验动物。FOXO3a属于O子类forkhead家族的转录因子被认为是监管机构的寿命和癌症。沉默的影响信息监管机构Sirtuin蛋白(人类Sirt1和Sirt3和酵母Sir2)蛋白质依靠ROS水平,可以刺激或减少实验动物的寿命。克罗索基因调节细胞衰老和衰老。ROS监管机制在这样的基因/酶过程最近讨论(92年]。
这些基因也可以参与ROS-dependent心脏损伤。Alcendor et al。82年]表明,Sirt1是调节响应低/温和氧化应激在成年老鼠心脏导致抑制年龄相关性心脏肥大,细胞凋亡,和心脏功能障碍。相比之下Sirt1的高水平增强这些心脏疾病。et al。(转向开始涉足83年]发现,Sirt3可以阻止老鼠心脏肥厚性反应的激活Foxo-dependent MnSOD抗氧化的酶和过氧化氢酶和抑制ROS-mediated ERK和PI3K / Akt-dependent信号通路。
郭et al。84年)表明,p66Shc适配器蛋白质参与了α1-adrenergtic受体(α1基于“增大化现实”技术)通路蛋白激酶PKC在一起ε和PKCδ并在大鼠心肌细胞诱导Akt-FOXO3a磷酸化。森古普塔et al。85年)表明,转录因子的调控FoxO1和FoxO3活化蛋白激酶(AMPK)和MnSOD和过氧化氢酶的激活促进心肌细胞生存所必需的条件下氧化应激(表1)。上述研究结果表明基因在心脏疾病的影响可能不同于其他的病理状态。p66Shc是负的心肌细胞肥大和活性氧的主要监管机构监管生产和心血管氧化应激反应。因此p66Shc影响心脏病不同意其对活性氧的影响刺激在老化92年]。
9。抗氧化剂和自由基拾荒者的抑制ROS-Induced心脏疾病
很长一段时间的抗氧化剂被认为是重要的治疗心脏疾病的药物。甚至是不可能的,讨论的一小部分作品发表在这个问题(目前MEDLINE引用更多的12400幅作品心脏疾病和抗氧化剂),因此我们需要选择一些主要研究。抗氧化剂和自由基拾荒者可以抑制自由radical-dependent心脏疾病通过直接反应活性羟基和过氧化自由基或活性氧信号的调节基因,enzyme-catalytic瀑布。我们将考虑一些重要的例子。
已经表明,经典食腐动物如grape-derived多酚白藜芦醇和合成苯酚航行显示多方面心血管活动(93年,94年]。推荐另一个抗氧化治疗心脏病患者的精氨酸。特里帕西et al。95年)表明,口服精氨酸心绞痛和心肌梗死患者可能保护由于增加血浆超氧化物歧化酶和总硫醇。应该注意的是,精氨酸是没有合成酶的底物,因此没有生产的增强可以保护行动的另一个来源。
过氧化物是两个主要的ROS信号之一,因此SOD活性的规定可以对心脏疾病的抑制非常重要。例如范Deel et al。96年]表明,缺乏EC-SOD(细胞外超氧化物歧化酶)基因增强氧化应激在左心室(LV)、肥大和纤维化小鼠。这些发现表明,EC-SOD心中起着重要的作用防止氧化应激和infarction-induced心室肥大。Gaitanaki et al。97年]发现,抗坏血酸,SOD、过氧化氢酶抑制ROS-induced激活p38 MAPK的两栖动物的心。丁等。98年]表明,转移adenoviral CuZnSOD(广告CuZnSOD)基因的颈动脉体增加CuZnSOD蛋白质表达和减少基线(RSNA)和肾交感神经活动的反应RSNA兔子慢性心力衰竭缺氧。最近Piantadosi et al。99年]表明内源性一氧化碳(CO)由血红素生成oxygenase-1 (HO-1)表现出抗氧化作用的刺激SOD-2 upregulation和线粒体过氧化氢的生产。建议HO-1 /公司的起始信号通过转录因子Nrf2和一种蛋白激酶激酶B刺激心肌线粒体生物起源的转录程序。陈等人。One hundred.]表明omega - 3脂肪酸预防心脏纤维化和心脏功能障碍的激活环磷鸟苷/蛋白激酶G途径在小鼠的心脏成纤维细胞。
最近的研究结果证实了西地那非(伟哥)对缺血再灌注损伤的保护作用在心脏。提出了西地那非,5型磷酸二酯酶的选择性抑制剂诱导的保护心肌I / R损伤通过激活cGMP-dependent蛋白激酶G (PKG)。Das et al。101年)建议PKG-activated生存激酶ERK刺激心脏保护通过感应sildenafil-induced以挪士/伊诺合成酶。结论PKG-dependent ERK的磷酸化是起源的以挪士/伊诺感应和心脏保护西地那非。
因此,各种类的抗氧化剂可能被认为是潜在的用于预防和治疗心脏和心血管疾病。
10。讨论
这项工作中讨论的数据显示,几乎所有病理障碍的心脏和心血管系统与破坏性ROS信号相关联。这些破坏过程可以由各种来源所过度生产活性氧如NADPH氧化酶类、线粒体、黄嘌呤氧化酶,没有合成酶(表1),或正常的生理信号流程可能被转换成破坏性的ROS-induced转型催化瀑布。有多种因素可以负责有害活性氧过剩:衰老、肥胖、缺血/再灌注,高血压,高脂肪饮食,低分了prooxidants,金属离子等等102年- - - - - -105年]。
从表1活性氧激活各种酶/基因瀑布心里障碍。P38激酶ERK蛋白激酶g和地图,和物显然在这些过程发挥着重要的作用。然而,同样的酶是成员ROS-dependent正常的生理过程,因此他们病态的转换可能是ROS生产过剩的结果(40]。的确在许多心脏疾病(缺血/再灌注,冠状血管张力的变化,心肌梗塞,LV功能障碍,心脏肥大,含铅,心律失常,或心脏衰竭)prooxidant酶和蛋白质如NADPH氧化酶类,Ang II, TNF -α或单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)负责ROS生产过剩。ROS生产过剩也可能是由细胞疾病例如由高热(表1)。
另一方面ROS信号级联酶/基因也可能减少心脏和心血管系统的疾病。从表1,PKCδ或抑制PKCε激活引起的氧化应激的抑制和减少心肌梗死(71年]。17β雌二醇(E2)硫氧还蛋白的表达增加(硫氧还蛋白)和NADPH氧化酶的抑制/ ASK-1 / c-Jun / p38级联导致减少细胞凋亡和瑞士法郎复苏的刺激75年]。减少ROS信号导致减少心脏肥大和压力超负荷心肌细胞(76年,78年]。
感兴趣的是,某些基因参与的信号通路经常导致减少心脏疾病。从表1,ROS水平低导致减少肥大,细胞凋亡,心肌功能障碍,通过适度和细胞衰老upregulation Sirt1而严重的强烈氧化应激调节Sirt1和增强心脏障碍(82年]。在整个p66Shc FOXO基因调控ROS-dependent瀑布递减肥大和提高细胞生存84年,85年]。ROS和RNS信号条件下温和的氧化应激也会导致心脏疾病的抑制通过预处理。
ROS生产过剩是心脏疾病的最重要的刺激器,它是逻辑表明,抗氧化剂的应用应该用于战斗心脏和心血管疾病。如上所示,抗氧化剂的影响非常复杂,从直接互动与活性自由基的抗氧化剂酶/基因通路的影响。例如蛋白激酶和抗氧化/ prooxidant基因可以增强或减弱活性氧形成刺激心肌细胞的存活和死亡。
困难的另一个来源是依赖性的抗氧化剂或prooxidants和各种活性氧抑制剂的影响依赖于氧化应激水平。指出,低水平的ROS(低氧化应激)可能有prosurvival影响而ROS水平高(严重的氧化应激)将损伤生物分子。这些影响可以生存的影响很复杂的prooxidants-induced预处理和诱导抗氧化酶(MnSOD和CuZnSOD)。
因此,一个主要的问题是我们如何考虑所有杂项效果的抗氧化剂,prooxidants,和基因/酶抑制剂的选择合适的化合物和抗氧化剂(或prooxidant)中的方法治疗心脏疾病?当然没有简单的答案。然而,它可能是有用的在开始治疗之前的患者选择的考虑可能影响主要活性氧化合物和RNS信号流程。