针对hdac:一个有前途的治疗阿尔茨海默氏症

文摘

表观遗传修饰DNA甲基化和组蛋白乙酰化作用发挥重要作用在一个广泛的大脑紊乱。组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)调节组蛋白乙酰化作用的体内平衡。组蛋白脱乙酰酶抑制剂,它最初被用作抗癌药物,是最近建议作为neuroprotectors加强突触可塑性与学习和记忆的多种神经退行性和精神疾病,如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)。的生理角色HDAC可能为我们提供一个新的视角来理解广告的机制和开发选择性HDAC抑制剂。本文对HDAC蛋白质的最近研究进展及其抑制剂在治疗AD的作用。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD),包括熟悉的广告和零星的广告,是一种进行性神经退行性疾病,最常见的痴呆症。这晚发性障碍的特点是记忆丧失和认知障碍。神经原纤维缠结病理特性(非功能性测试),不溶性β淀粉样蛋白(β)斑块和神经元损失(1]。根据目前最有说服力的假设,淀粉样蛋白级联假说,“相信积累了β肽神经元细胞凋亡导致一个复杂的级联,导致在AD的发病机制2,3]。越来越多的证据支持这一概念,一些基因变化在熟悉的广告,如淀粉样蛋白β前体蛋白(APP),早老性1、2 (PS1&2)和载脂蛋白E的生产过剩β(4]。虽然我们已经知道很多关于熟悉广告和零星的广告,这仍然是一个长的路要充分了解疾病的发病机制,特别是零星的广告。表观遗传学是遗传学的一个分支。表观遗传学研究基因表达当一个基因的核苷酸序列不改变,而是其他修改因素包括组蛋白乙酰化和DNA甲基化5]。表观遗传调控提供了一种新的方式去理解广告,尤其是零星的广告。DNA甲基化之前已被证明在广告中发挥作用,而且最近几项研究表明,组蛋白乙酰化参与广告的病因6,7]。组蛋白乙酰化和脱乙酰作用催化组蛋白乙酰转移酶(帽子)和组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac),分别。组蛋白乙酰化水平起着重要的作用在调节染色质凝聚和基因转录8]。hdac调节组蛋白乙酰化水平,进一步影响一些下游基因的表达。异常的组蛋白乙酰化参与广告的病理。HDAC蛋白质可能是治疗的治疗目标广告。HDAC抑制剂已报告改善记忆和认知的小鼠模型。HDAC抑制剂可能替代药物潜在的AD患者保护认知的障碍。然而,HDAC蛋白在大脑中一个非常独特的功能。因此,pan-HDAC抑制剂的使用(非选择性HDAC抑制剂)神经精神障碍的治疗应谨慎。识别哪些数量的HDAC家庭参与记忆和学习有助于发现广告的病理机制和发展中选择性HDAC抑制剂。

2。组蛋白脱乙酰酶和抑制组蛋白脱乙酰酶

2.1。组蛋白脱乙酰酶

HDAC蛋白质在许多物种属于一种古老的蛋白质家族。事实上,恰恰相反是建议通过他们的名字,某些hdac主要与非组蛋白的蛋白质。在哺乳动物中,有十八个HDAC酶(表1),它分为四类基于同源性酵母:一级,二级,第四类,这些类中,类I, II级,和四级zinc-dependent酶,而第三类是依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)[9,10]。

类我HDAC,包括HDAC 1, 2, 3,和8个,主要定位在细胞核调节组蛋白乙酰化作用。二类hdac分为两个亚型:IIb类活动花絮和。类活动花絮包括HDAC 4、5、7、9和IIb类包括HDAC 6和10。类活动花絮hdac航天飞机的细胞核和细胞质之间响应某些细胞信号,而IIb类的hdac主要定位在细胞质中。一般而言,第三类HDAC称为“sirtuins蛋白。“第三类hdac包括SirT1-7分享与酵母Sir2蛋白质同源序列;衬衫3、4和5是线粒体蛋白(11]。四级HDAC已知只有一个成员,HDAC11,其中包含一个催化域位于n端。HDAC11似乎HDAC3和HDAC8密切相关12),也主要位于细胞核(13]。

2.2。组蛋白脱乙酰酶抑制和阿尔茨海默氏症

近年来,各种各样的HDAC抑制剂开发(表1)。pan-HDAC抑制剂广泛用于临床研究丙戊酸,trichostatin,钠4-phenylbutyrate vorinostat;这些抑制剂与zinc-dependent HDAC蛋白(一级,二级和四级),烟酰胺,NAD的前体⁺第三,抑制类HDAC蛋白(14]。

丙戊酸(VPA),以及锂、抑制β肽在HEK293细胞转染与瑞典生产应用_751年(15]。VPA也显著降低β斑块在AD转基因老鼠。VPA减少一个β生产通过抑制GSK-3β介导的γ分泌酶劈理的应用和缓解内存赤字AD小鼠模型(16]。Ricobaraza等人建议4-phenylbutyrate (PBA)降低了磷酸化τ基于增加GSK-3的一种活动形式β在Tg2576小鼠模型的广告17]。PBA恢复记忆的年轻和年老Tg2576老鼠和逆转学习赤字通过intraneuronal结关β积累和缓解内质网(ER)压力(18]。烟酰胺,竞争性抑制剂类三世河畔⁺端依赖hdac,恢复认知赤字3 xtg-ad老鼠。烟酰胺有选择地减少磷酸化Thr231τ的网站,增加了乙酰化α微管蛋白(14]。丁等人发现tubacin-treated HEK细胞转染与τ明显变弱τ磷酸化T231 [19]。然而,意料之外的效果,pan-HDAC抑制剂限制他们的应用程序来诊所20.,21]。Tubacin和苏拉明是研究最多的选择性HDAC抑制剂;tubacin显示了HDAC6[高选择性22],苏拉明抑制NAD的活动⁺端依赖第三类SirT1和SirT2 [23]。这里是HDAC的亚型,HDAC抑制剂使用的主要是列在表中1。

以上事实表明,一些HDAC蛋白质可能有着密切的关系与关键蛋白质参与广告。HDAC抑制剂可以用于治疗广告通过调节HDAC活性的蛋白质和τ的磷酸化。然而,HDAC-regulated细胞信号在AD病理机制需要进一步调查。

3所示。组蛋白的乙酰化和阿尔茨海默氏症

通过染色质组蛋白乙酰化作用是参与基因表达的修改,和氨基的乙酰化作用主要是组蛋白H3和H4。认知赤字AD患者的主要临床特征之一。在老鼠中,组蛋白乙酰化的放松管制与年龄相关性记忆障碍有关。显示一个特定的组蛋白H4放松管制的年长老鼠lysine12 (H4K12)乙酰化和无法启动海马基因表达参与记忆的巩固,和vorinostat-treated老鼠显示显著增加H4K12乙酰化和恢复learning-induced基因表达(24]。越来越多的证据表明,失调的病理组蛋白H4乙酰化参与广告。祈戈等人报道,没有区别H3和H4乙酰化在海马体区域之间的6个月大的APP / PS1小鼠和野生型小鼠,但显著减少观察H4乙酰化在旧APP / PS1老鼠。类我HDAC抑制剂钠丙戊酸钠,丁酸钠或vorinostat提高组蛋白H4乙酰化和恢复上下文记忆在小鼠模型的广告25]。同样,弗朗西斯等人发现,没有区别的乙酰化水平之间的组蛋白H4 4野生型和APP / PS1鼠标。上下文恐惧调节训练后,APP / PS1老鼠显示减少内源性组蛋白H4乙酰化水平,和老鼠trichostatin对待(TSA), I和II类HDAC抑制剂,改善了乙酰化组蛋白H4水平,显示海马CA3-CA1长期势差(LTP) [26]。Ricobaraza等人报道的乙酰化组蛋白H4是16个月减少Tg2576老鼠大脑与nontransgenic控制相比,虽然没有H3乙酰化作用的差异。Phenylbutyrate,类活动花絮HDAC抑制剂,改善认知赤字Tg2576老鼠和增加H4的神经乙酰化和突触可塑性的表达标记包括GluR1 PSD95, MAP2 [17]。更重要的是,在广告Tg2576小鼠模型,phenylbutyrate恢复海马CA1锥体神经元的树突棘密度和显著增加plasticity-related蛋白质的表达NMDA受体亚基NR2B和突触脚手架SAP102 [18]。综上所述,组蛋白乙酰化作用H4参与广告的病理学,HDAC抑制剂可能会改变一些重要基因表达调节组蛋白乙酰化作用。

4所示。组蛋白去乙酰酶抑制剂和阿尔茨海默氏症

HDAC影响组蛋白乙酰化水平,HDAC抑制剂移植组蛋白乙酰化水平和改善记忆和学习。HDAC抑制剂影响蛋白质的活动中扮演重要角色的广告,像一个β,GSK-3β,τ蛋白。GSK-3β作为一个主要τ磷酸激酶,参与广告与几种机制。越来越多的证据表明,Aβ诱发hyperphosphorylationτ虽然GSK-3的激活β(27,28]。因此,抑制β全身的组蛋白乙酰化的赤字和τhyperphosphorylation有助于治疗广告。HDAC抑制剂下调HDAC活性从而增加组蛋白的乙酰化水平。然而,目前大多数可用的HDAC抑制剂对HDAC非选择性,因为它不是完全理解亚型的HDAC影响广告的发展。识别哪些亚型的HDAC家庭成员参与的病理广告需要进一步调查,具体地说,记忆和学习的障碍。

4.1。类我HDAC

老鼠overexpressing HDAC2,但不是HDAC1,导致突触可塑性降低,突触数量和记忆形成,vorinostat可以拯救突触数量和学习障碍HDAC2-overexpressing老鼠。一般来说,HDAC2负调节学习和记忆(35]。艾克塔等人表明,在成熟神经元的调节水平HDAC2影响基本的兴奋性神经传递,这意味着HDAC2可能发挥作用在突触可塑性36]。

McQuown等人发现HDAC3-Flox-modified老鼠(删除HDAC3海马的CA1区)或小鼠接受RGFP136 (HDAC3选择性抑制剂)增加组蛋白乙酰化作用和显著提高长期记忆,和核受体的基因的表达亚科4,A组,成员2 (Nr4a2)和c-Fos与长期记忆(37]。此外,Bardai和d 'Mello建议HDAC3与强烈的毒害神经的活动,是一种蛋白质毒性作用是细胞选择性。HDAC3直接由GSK-3磷酸化β,抑制GSK-3β防止HDAC3-induced神经毒性(38]。

4.2。二类HDAC

HDAC6,胞质酶,催化一些非组蛋白的蛋白质,如微管蛋白和一半脱乙酰酶(39,40]。HDAC6广告大脑蛋白质水平显著增加大脑皮层和海马与正常相比。Tubacin (HDAC6选择性抑制剂)变弱位点的磷酸化τ,表明HDAC6在广告中发挥作用(19]。选择性抑制HDAC6显著增强海马神经元线粒体运动。GSK-3β可能参与活动的监管HDAC6磷酸化途径。因此,异常线粒体运输可能造成的misregulation HDAC6 GSK-3β(41]。此外,氧化应激是广告的主要病理特征,并有选择性的抑制HDAC6防止oxidative-stress-induced皮质神经元(神经退化,促进神经突结果42]。

HDAC4主要是局部脑组织的细胞质,和异常表达nuclear-localized HDAC4促进神经细胞凋亡而失活HDAC4抑制神经细胞死亡(43]。因此,HDAC4可能在神经功能发挥着重要的作用。

4.3。第三类HDAC

高等人发现了一个显著减少SirT1的顶叶皮层的AD患者与控制相比,和积累的β和τAD患者可能与SirT1的损失(29日]。朱利安等人认为,缺乏SirT1的突变小鼠显示损伤在记忆和突触可塑性,SirT1调节突触可塑性和记忆形成部分通过upregulation mir - 134的方法(30.]。因此,SirT1可能是神经退行性疾病的治疗目标。此外,过度的河畔⁺端依赖脱乙酰酶SirT1在小鼠模型的广告降低了生产β和斑块的形成通过激活转录的基因编码α分泌酶ADAM10。SirT1也通路调节,修复神经损伤的大脑(31日]。

的水平α微管蛋白乙酰化作用被发挥重要作用在微管稳定和SirT2减少的水平α微管蛋白脱乙酰作用[14]。泰勒等人建议SirT2脱乙酰酶的抑制活性降低总胆固醇在主纹状体神经元32]。上述事实暗示Sir2参与广告的病理。

河村建夫等人发现RNAi-mediated SirT3击倒增加线粒体活性氧(ROS)生成在小鼠受精卵,和线粒体ROS生成伴随着p53 upregulation SirT3-knockdown小鼠胚胎(33]。此外,主要培养小鼠皮层神经元NMDA诱导处理大量活性氧产量以及线粒体SirT3的增加,而过度SirT3显著减少线粒体ROS生成(34]。因此,SirT3似乎扮演一个角色对会引起神经系统的保护。

5。摘要

广告是最常见的一种形式的痴呆症。目前,这种疾病的病理并不完全理解。“淀粉样蛋白级联假说”状态,增加了β导致疾病进展,如认知障碍、记忆障碍,神经元的损失。越来越多的证据支持这样的观点,即HDAC蛋白可能参与其发展。HDAC蛋白可能调节组蛋白乙酰化水平,然后改变一些重要基因的表达,参与广告的记忆和认知和病理学。HDAC抑制剂可能改善认知障碍和记忆障碍在AD动物模型。HDAC抑制剂逆转的潜在途径β全身的神经毒性可能在于,(1)HDAC抑制剂抑制β全身hyperphosphorylationτ蛋白;(2)HDAC抑制剂可能调节重要基因的表达,参与学习和记忆(图1)。然而,许多问题需要得到解决之前,这些抑制剂可以用于治疗广告。例如,目前尚不清楚亚型的HDAC相关的广告和那些选择性HDAC抑制剂可以有效治疗广告。的确切作用还需要进一步的研究来阐明HDAC蛋白质和病理学发展选择性抑制剂的广告。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金支持的项目31071512的中国和融资项目学术人力资源开发高等学校管辖北京市(PHR (IHLB)) (PHR20090514)。

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