反JC病毒的流行率（JCV）的抗体在多发性硬化（MS）人口在塞浦路斯：回顾性研究

抽象

背景与目的。进行性多灶性白质脑病（PML）是由在免疫妥协的宿主无处不多瘤病毒JC（JCV）中枢神经系统的使人衰弱的疾病。近年来，患者的PML风险新亚群已经出现，由于越来越多地使用在自身免疫性疾病的免疫调节或免疫抑制治疗，如多发性硬化症（MS）的。抗JCV抗体指标作为评估发展PML的风险分层工具。这项研究的目的是回顾性描述塞浦路斯MS人群抗JCV抗体的患病率。方法。我们回顾性收集的214名MS患者在塞浦路斯谁进行了筛选使用2011年9月和2018年六月Logistic回归分析之间的STRATIFY JCV™检测抗JCV抗体的人口统计数据被用来研究对血清阳性人口统计学变量的影响，和二元测试被用来评估人口统计学特征和JCV AI指数之间的关联。结果。在塞浦路斯共有214名MS患者进行了试验。总体抗JCV抗体患病率为45.8％（95％置信区间37.2％-55.8％）。我们无法确定血清阳性和增加年龄或性别之间的显著关联。在那他珠单抗治疗的患者的亚组分析，每年的转阴率是4.5％。结论。使用STRATIFY JCV检测抗JCV抗体在MS患者在塞浦路斯的总体血清阳性率低于全球报告的平均。虽然此前曾报道，在我们的研究中，抗JCV抗体血清阳性没有随着年龄或性别有关。

1.简介

进展性多灶性白质脑病(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)是一种中枢神经系统的毁灭性疾病，1958年首次在血液恶性肿瘤患者中发现[1]。在1971年，多瘤病毒JC（JCV）被确定为病原体[2]。

JCV是一种普遍存在的病毒，抗JCV抗体的血清价在39%到91%之间，具体取决于样本量、分析方法和被研究人群的人口统计学特征[3，4]。JCV对人类具有高度特异性。只有一种主要的血清型，但至少有七种主要的基因型[五]。

人类感染JCV的机制尚不完全清楚，但假设该病毒引起亚临床感染，在健康受试者中仍处于潜伏状态[6]。然而，在免疫受损的宿主，如患者的HIV或淋巴恶性肿瘤，JCV激活可引起少突胶质细胞的裂解性破坏，从而导致PML [7]。

的JCV病毒颗粒被认为是任一摄入或吸入并且最初感染肾脏的血管内皮细胞，建立了持久性或潜亚临床感染。在一个点上，可以JCV逃逸到造血谱系的外周循环和感染细胞，如B细胞。利用造血路线，JCV可再进入中枢神经系统，导致少突胶质细胞的裂解感染[6]。JCV也可以在活性星形细胞以及巨噬细胞进行检测。在JCV感染在大脑中最突出的特点是脱髓鞘[8]。

的largest population at risk for PML is the HIV+ patients. Although the introduction of combined antiretroviral therapy led to a significant decrease of PML incidence, about 80% of 9675 PML cases in the United States between 1998 and 2005 were attributed to HIV. The second largest population, consisting of about 10% of PML cases in the same period, was patients with hematological malignancies [9]。

近年来，在发展PML风险的一种新的人口已出现因自身免疫性疾病[越来越多地使用免疫抑制剂和免疫调节治疗10]。虽然已知的药物显著数量导致PML [11]，那他珠单抗，单克隆抗体和在复发 - 缓解型多发性硬化症的治疗中度至重度克罗恩氏病，是具有特别高的风险相关[12]。那他珠单抗发展相关PML的危险因素增加那他珠单抗治疗之前使用免疫抑制剂，和高抗JC病毒抗体指数[持续时间13]。

在最大最新的跨国流行病学研究（JEMS研究）在MS的抗JCV抗体血清阳性，共7724名MS患者来自10个国家，总体抗JCV抗体患病率为57.1％。患病率随着年龄的增加，是女性低。而不同发病率按国家，没有明显的地理图案可以引起[14]。最近JCV抗体在MS世界范围内流行的系统回顾和视神经脊髓炎患者，有趣的是，还发现患病为57.1％[15]。

目前研究的主要目的是描述在MS患者在塞浦路斯抗JCV抗体的患病率。

2.方法

这项研究是经国家塞浦路斯生物伦理学委员会。

我们回顾性评价谁是2011年9月和六月之间2018年期间筛选在神经学和遗传学（CING）在塞浦路斯的塞浦路斯研究所抗JCV抗体的CING是在塞浦路斯三级转诊中心MS MS患者的数据库，凡在岛上大部分的多发性硬化症患者的随访。

使用两步酶联免疫吸附测定（ELISA），STRATIFY JCV™，这被认为是金标准进行抗JCV抗体测试[16]。人口（年龄和性别）和抗体指数进行了评价。抗JCV抗体流行率估计为患者检测抗JCV抗体测试的所有患者的百分比数。

对整个队列进行描述性统计，对血清阳性者独立进行描述性统计。JCV的血清阳性率估计总体和不同的人口统计组。以抗jvc血清阳性率为结果的单变量logistic回归分析检验人口统计学变量对血清阳性率的影响。此外，使用连续变量的Kruskal-Wallis检验和分类变量的Fisher精确检验来检验人口统计学特征和JCV AI指数之间的关系。对于所有的统计检验，标称显著性设置为 。最后，血清转换率计算那他珠单抗治疗的患者，其临床随访（从基线JCV AI索引到最后一个记录预约）的整个持续过程。

3.结果

总共214名MS患者进行了试验。筛选的指示是分层的风险为将要或已经与那他珠单抗或其他免疫疗法治疗的患者。

整体抗JCV抗体患病率为45.8％（95％置信区间（CI）：37.2％-55.8％）。的mean age of all patients was 38.5 years. The percentage of the patients tested that were females was 67.3% (Table1)。由于不完整的数据，4例均排除一切与年龄相关的统计和分析。

的prevalence of anti-JCV antibodies did not increase significantly with age when age was treated as a continuous variable (mean age ± SD_{消极与积极的}37.7±10.9 vs. 39.6±10.4; )。然而，在比较<29岁年龄组和40 - 49岁年龄组时，有显著差异( ）（数字1)。A seropositivity rate of 35.6% was observed in the group of patients <29 years old and 36.4% in the group of patients >60 years old. The highest rate of seropositivity was documented in the group of patients between 40 and 49 years old with 57.4%. The prevalence of anti-JCV antibodies was higher in females than in males (47.9% vs. 41.4%), but this was not statistically significant (Figure1)。

的mean age of the anti-JCV antibody seropositive patients was 39.6 years, and 70.4% were females (Table2)。98名血清阳性者中的49名有未知的指标。其余49例患者中，绝大多数(75.5%)抗体指数高，AI > 1.5(表)2);然而，在抗体指数和年龄或性别之间没有发现显著的相关性(表)3)。

在整个随访时间期间的121那他珠单抗治疗的患者中，14例（11.6％）由阴性转为阳性转阴后行我们的亚组分析（平均_跟进：3.10人年，SD_跟进：1.96人年），相当于4.5％的年转化率。此外，在同一期间，5名患者（4.1％）接受正到负的血清转化和另一个5例（4.1％）显示备用血清转化（表4)。没有病人在我们的队列开发的PML。

4。讨论

这是在MS患者在塞浦路斯的一个新群体的首次研究。总体抗JCV抗体患病率在MS患者的45.8％塞浦路斯的记录相比于以前的研究评估使用STRATIFY JCV检测的JCV血清阳性率最低的国家之一。

以往的研究报道血清阳性和年龄增加和男性[之间的关联14，17，18]。在这些研究中，抗JCV患病率国家显著不同，没有可识别的地理格局。此外，病程或类型和治疗方案似乎并没有对反JCV状况的任何影响。在我们的研究中，年龄和性别之间没有显著的关联被发现。尽管JCV暴露的地域差异是有据可查的，在塞浦路斯的发病率较低的原因尚不清楚，需要进一步研究。此外，我们的那他珠单抗治疗的患者的亚组分析显示，每年4.5％的血清转化率而显著低于在文献中所报告的年度速率19，20]。

我们的研究有几个局限。纳入我们研究的患者人数(n = 214) is relatively small to draw statistically significant conclusions, which may explain the lack of association between age and gender which was previously reported in the literature. However, as of 2013, the Cyprus population was 858,000 with a total of 1700 MS patients [21];因此，尽管214名患者在绝对数量上是一个小样本，但它被认为是全岛MS人群的代表。

我们的研究也容易选择偏差，因为我们所有的患者进行了JCV抗体检测的危险分层之前或与（大部分）那他珠单抗或其他免疫疗法在治疗过程中没有从整个MS塞队列中选择一个随机样本。但是，我们并不认为，选择偏差的影响结果显著，因为以前的研究，并无发现病程或其他临床特点及流行JCV [之间的关联14，17，18]。

虽然我们的JCV和PML发病机制的认识已经在最近几年大幅增长[6，仍然有许多问题没有得到回答，当然需要更多的研究。通过对不同地理区域的宿主遗传和环境因素的细致研究，可以确定与JCV感染相关的潜在可预防的危险因素，从而确定PML。

综上所述，相较于全球人口的流行时，但先前报道的预期范围内，MS患者塞浦路斯抗JCV抗体流行率是在频谱的低端。需要更多的研究，以确定在不同的地理区域，包括在塞浦路斯的患病率较低不同JCV流行的原因。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

利益冲突

作者声明，本文的发表没有任何利益冲突。

参考文献

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