增强作用的抗抑郁作用Agomelatine橘皮苷和安非他酮的老鼠

文摘

橘皮苷,一个著名的黄烷酮糖苷主要存在于柑橘类水果,显示神经保护和抗抑郁药活动。Agomelatine melatonergic MT₁/ M受体激动剂和5小时受体拮抗剂,表现出良好的抗抑郁效果。安非他酮已被广泛用于治疗抑郁症,因为多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制。本研究的目的是评估抗抑郁作用的橘皮苷结合agomelatine或安非他酮。瑞士白化小鼠接受治疗的男性生理盐水、车辆,橘皮苷孤独,独自agomelatine,橘皮苷+ agomelatine,安非他酮单独,橘皮苷+安非他酮,agomelatine +安非他酮为14天。分析了静止期30分钟后治疗强迫游泳和尾巴暂停测试。多巴胺和血清素水平进行分析在海马体中,大脑皮层,整个大脑用高效液相色谱荧光检测器。橘皮苷+ agomelatine治疗组更好的减少在静止期和增加的多巴胺和血清素水平相比各自单一疗法治疗组。

1。介绍

抑郁症是一种常见的心理障碍,影响思想,行为,感觉,和一个人的身体健康。它预计,到2030年,抑郁将成为最重要的因素在疾病的全球负担(1]。尽管抗抑郁药物引入几个小说类,理解精神药理学的发展,和抑郁症的生物标记,只有60% - -70%的抑郁症患者抗抑郁治疗效果不好。那些不回应,10% - -30%展览难治性症状与困难在职业和社会功能,自杀想,身体健康下降,增加医疗利用率(2]。尽管他们有不同的作用机制,所有目前的抗抑郁药最终产生相同的最终的反应和缓解率(3]。严重和难以忍受的可用抗抑郁药物的副作用和有限的成功率(60 - 70%)单药治疗的一线药物导致的偏好增强作用或增强疗法在治疗抑郁症4]。

橘皮苷,一种天然的黄烷酮糖苷,主要存在于柑橘类水果(5]。橘皮苷治疗有用的性质已经被描述为抗氧化剂6,7),神经保护(8),抗肿瘤药(9),和抗炎10]。橘皮苷与血清素激活的交互5 h受体和提高血清素水平从而产生抗抑郁效应(11]。也发现了橘皮苷增加海马BDNF水平,暗示可能参与神经发生的12]。根据最新调查结果,橘皮苷的抗抑郁效果也不依赖/ cGMP途径[12]。橘皮苷在1毫克/公斤或低剂量明显减少小鼠强迫游泳测试(静止时间13]。

Agomelatine是小说的另一个抗抑郁剂的作用机制。它作为一种强有力的太melatonergic受体激动剂₁,太₂(145 h)和作为一个对手受体(15]。Agomelatine作用于褪黑素受体在视交叉上核和规范昼夜节律,从而改善睡眠,不打乱昼夜节律(16]。它能增强基底prefrontocortical多巴胺和去甲传输以及增加基底去甲肾上腺素释放的背侧海马5 h受体拮抗(15]。它还减少应激谷氨酸释放的前额叶皮层(PFC)和增加脑源性神经营养因子(BDNF)在海马和PFC (17,18]。Agomelatine是一种有效的抗抑郁药迅速开始行动不仅在重度抑郁症患者(MDD)而且在患有严重的MDD,季节性情绪失调,双相I型和广泛性焦虑障碍(19]。与其他抗抑郁药相比,agomelatine不会引起性功能障碍或恶化的睡眠障碍和有更少的副作用20.]。Agomelatine治疗强迫游泳测试导致显著减少在静止期8毫克/公斤剂量(21]。

安非他酮是一种优惠去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(22]。它也是神经元烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂(23]。安非他酮是抗抑郁药(规定的5大内24]。它有更好的疗效、安全性和耐受性与更少的副作用相比,抗抑郁氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛。安非他酮显示显著减少静止期10毫克/公斤剂量(25,26]。因此,本研究的目的是评估的影响橘皮苷结合agomelatine或安非他酮治疗抑郁症。

2。材料和方法

2.1。动物

男性瑞士白化小鼠称重通用汽车从巴拉特采购月22 - 27日血清和疫苗分公司,领主。他们被安置在组6在SVKM聚碳酸酯的笼子里的动物设施(12 h: 12 h光/暗周期,室温20°C,湿度75±5%)。他们可以免费获得标准食物和水。动物可以使自己适应新的环境开始前一个星期的实验工作。实验机构审查委员会批准使用的动物主题(批准文号- CPCSEA / IAEC / BNCP / P-19/2014)。

2.2。药物方案和治疗

Agomelatine(华生制药分公司。)均匀悬浮在溶液1%羟乙基纤维素和安非他酮(Aurobindo制药pvt Ltd .)溶解在生理盐水(0.9% W / V氯化钠)。橘皮苷(奥托化学pvt Ltd .)溶解的顺序添加二甲亚砜(DMSO)到最终浓度为5%,80年0.25%的水溶液渐变的最终浓度20%,体积和盐水完成100%。药物方案每个注入会话之前就做好了准备。车辆(5% DMSO + 0.25%渐变80 +生理盐水)和药物管理腹腔内(i.p)卷10毫升/公斤的14天。每种药物单独注射。实验在11.00和17.00之间执行h。

单独的一组动物被用在每一个实验模型。在每组小鼠随机分为8组(n = 6动物/组)。组I, II, III, IV, V,第六,第七,第八,接受治疗的盐水(对照组)、汽车(5% DMSO + 0.25%渐变80 +生理盐水),橘皮苷(1毫克/公斤)agomelatine(8毫克/公斤),橘皮苷(0.5毫克/公斤)+ agomelatine(4毫克/公斤),安非他酮(10毫克/公斤),橘皮苷(0.5毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤),和agomelatine(4毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤),分别。有48个老鼠用于每个实验动物模型。老鼠的总数是144用于本研究。

2.3。抗抑郁模型

2.3.1。强迫游泳测试

强迫游泳测试被执行所述Porsolt et al。27在第14天的治疗计划。总之,老鼠接受了“预备调查会话”主要测试前1天。他们单独被迫游泳15分钟的树脂玻璃圆柱(10厘米直径×25厘米高)与水(22 - 24°C)的深度18厘米。24小时后,老鼠被允许游泳6分钟和视频记录。最后5分钟会话从总6分钟录像被用于评估。静止指停止挣扎,在水中一动不动,让小运动需要保持动物的头露出水面。测试后,所有的动物都干,回到家里笼(27]。

2.3.2。尾巴暂停测试

执行的测试是在第14天,30分钟后政府的药物。老鼠被停职58厘米以上的地板胶带放置约1厘米从尾巴的尖端。静止的时间记录一段5分钟。老鼠被认为是固定挂被动时,完全不动28,29日]。

2.4。估计多巴胺和5 -羟色胺的高效液相色谱荧光检测器(HPLC-FD)方法

分析多巴胺和5 -羟色胺水平在大脑皮层等大脑部分,海马体,整个大脑海马(整个大脑= +大脑皮层+剩余的脑组织)进行了使用高效液相色谱法(日本岛津公司,lc - 2010 - c HT,自动取样器)与FD (RF-20A-prominence,日本岛津公司)方法。1小时的治疗后,小鼠安乐死和冰冷的0.1米高氯酸头掉在地上。大脑被移除并且称重。分离后大脑皮层、海马和剩下的脑组织,他们分别称重。这些分别在2毫升的均质冰冷0.1高氯酸。产生的混合物在16356 x离心机g(埃普多夫5810 R,转子F-45-30-11) 30分钟(4°C)。0.45获得的上层清液过滤后使用μ注射器过滤和储存在−80°C,直到时间的分析。进样后,在反相分析柱色谱分离是实现(INERTSIL C18 5μ米,25厘米×0.46μ在室温下米)。LC的软件解决方案^@被用来处理获得的数据。流动相是准备使用0.36克正磷酸盐和0.5毫升的磷酸二氢钾溶解在1升的微孔水,用,使用0.45过滤μm膜。优化流动相流速为1.3毫升/分钟。多巴胺和5 -羟色胺含量检测的激发波长280 nm和发射波长315 nm)。多巴胺和5 -羟色胺的山峰被确定通过比较样品的保留时间和标准。多巴胺和5 -羟色胺的浓度在样例进行分析根据其曲线下的面积和使用各自的直线方程。多巴胺和血清素的线性是在0.98到-0.997之间。单位是用来表达的结果μg / g(湿重的组织(26,30.,31日]。

2.5。统计分析

统计评估了使用Graphpad InStat为32位Windows版本。组相比,评估统计学意义使用单向方差分析(方差分析)其次是图基的诚实的显著差异(HSD)事后测试在强迫游泳测试和尾巴暂停测试,分别。双向方差分析与执行Bonferroni使用GrphPad棱镜5多巴胺和5 -羟色胺水平在不同的大脑区域。进行比较的治疗与生理盐水对照组治疗。此外,联合治疗组的比较都是针对各自的单一药物疗法。数据被表示为均值±SEM价值观和n = 6 /组。

3所示。结果

3.1。强迫游泳测试

静止时间的控制和车辆的不同治疗组不显著。所有药物治疗组显示静止期与对照组相比显著降低(图1)。联合治疗组橘皮苷(0.5毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)显示,静止期显著下降,相比“橘皮苷单独”(1毫克/公斤)和安非他酮单独的(10毫克/公斤)治疗组(图1)。静止期显著减少橘皮苷(0.5毫克/公斤)+ agomelatine(4毫克/公斤)治疗组相比,“橘皮苷单独”(1毫克/公斤)和“agomelatine孤独”(8毫克/公斤)治疗组(图1)。结合agomelatine(4毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)治疗组显示,静止期显著下降,相比“agomelatine孤独”(8毫克/公斤)治疗组(图1)。

3.2。尾巴暂停测试

静止时间的控制和车辆的不同治疗组不显著。静止期显著降低在所有药物治疗组与对照组相比(图2)。联合治疗组橘皮苷(0.5毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)显示,静止期显著下降,相比“橘皮苷单独”(1毫克/公斤)和安非他酮单独的(10毫克/公斤)治疗组(图2)。橘皮苷的组合(0.5毫克/公斤)+ agomelatine(4毫克/公斤)治疗组显示,静止期显著下降,相比“agomelatine孤独”(8毫克/公斤)和“橘皮苷单独”(1毫克/公斤)治疗组(图2)。结合agomelatine(4毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)治疗组显示,静止期显著下降,相比“agomelatine孤独”(8毫克/公斤)治疗组(图2)。

3.3。估计多巴胺和5 -羟色胺的高效液相色谱荧光检测器(HPLC-FD)方法

3.3.1。估计的多巴胺水平

(1)海马。多巴胺水平的控制和车辆的不同治疗组不显著。多巴胺水平在所有药物治疗组比对照组显著增加(图3(一个))。Agomelatine(4毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)治疗显示显著增加多巴胺水平,相比“Agomelatine孤独”(8毫克/公斤)和“安非他酮单独”(10毫克/公斤)治疗组,分别(图3(一个))。

(2)脑皮质。多巴胺水平的控制和车辆的不同治疗组不显著。“橘皮苷孤独”的多巴胺水平增加(1毫克/公斤),“独自agomelatine”(8毫克/公斤),和安非他酮单独的(10毫克/公斤)治疗组比对照组无统计学意义。联合治疗组显示多巴胺水平显著增加,与对照组相比(图3(一个))。多巴胺水平显著增加在橘皮苷(0.5毫克/公斤)+ agomelatine(4毫克/公斤)治疗组相比,“橘皮苷单独”(1毫克/公斤)治疗组(图3(一个))。橘皮苷的组合(0.5毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)治疗组显示显著增加多巴胺水平,相比“橘皮苷单独”(1毫克/公斤)治疗组(图3(一个))。Agomelatine(4毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)治疗组显示显著增加多巴胺水平,相比“Agomelatine孤独”(8毫克/公斤)治疗组(图3(一个))。

(3)整个大脑。多巴胺水平的控制和车辆的不同治疗组不显著。多巴胺水平显著增加在所有药物治疗组治疗组与对照组相比(图3(一个))。联合治疗组橘皮苷(0.5毫克/公斤)+ agomelatine(4毫克/公斤)显示显著增加多巴胺水平,仅比橘皮苷(1毫克/公斤)治疗组(图3(一个))。橘皮苷的组合(0.5毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)显示显著增加多巴胺水平,相比“橘皮苷单独”(1毫克/公斤)和安非他酮单独的(10毫克/公斤)单独治疗组(图3(一个))。Agomelatine(4毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)治疗组显示显著增加多巴胺水平,相比“Agomelatine孤独”(8毫克/公斤)治疗组(图3(一个))。

3.3.2。估计5 -羟色胺水平

(1)海马。5 -羟色胺水平的控制和车辆的不同治疗组不显著。“橘皮苷单独”(1毫克/公斤),橘皮苷(0.5毫克/公斤)+ agomelatine(4毫克/公斤),和橘皮苷(0.5毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)治疗组显示,血清素水平显著增加,与对照组相比(图3 (b))。5 -羟色胺水平显著增加了橘皮苷(0.5毫克/公斤)+ agomelatine(4毫克/公斤)治疗组比单独agomelatine的(8毫克/公斤)治疗组(图3 (b))。橘皮苷的组合(0.5毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)治疗组显示,5 -羟色胺水平显著增加,与“安非他酮单独”(10毫克/公斤)治疗组(图3 (b))。

(2)脑皮质。5 -羟色胺水平的控制和车辆的不同治疗组不显著。所有药物治疗组显示显著提高血清素水平除了“agomelatine孤独”(8毫克/公斤)治疗组,对照组相比(图3 (b))。联合治疗组橘皮苷(0.5毫克/公斤)+ agomelatine(4毫克/公斤)显示,5 -羟色胺水平显著增加,相比“agomelatine孤独”(8毫克/公斤)治疗组(图3 (b))。橘皮苷(0.5毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)治疗组显示,5 -羟色胺水平显著增加,相比“安非他酮单独”(10毫克/公斤)治疗组(图3 (b))。

(3)整个大脑。5 -羟色胺水平的控制和车辆的不同治疗组不显著。所有药物治疗组显示血清素水平与对照组相比显著增加(图3 (b))。橘皮苷(0.5毫克/公斤)+ agomelatine(4毫克/公斤)治疗组显示,5 -羟色胺水平显著增加,相比“橘皮苷单独”(1毫克/公斤)和“agomelatine孤独”(8毫克/公斤)治疗组,分别(图3 (b))。血清素水平显著增加在橘皮苷(0.5毫克/公斤)+安非他酮(5毫克/公斤)治疗组相比分别单独橘皮苷的(1毫克/公斤)和“安非他酮单独”(10毫克/公斤)治疗组(图3 (b))。

4所示。讨论

本研究的结果表明,组合的橘皮苷+安非他酮,橘皮苷+ agomelatine, agomelatine +安非他酮显示抗抑郁效果在两种在活的有机体内和在体外测试模型。的在活的有机体内强迫游泳测试和尾部等测试是被广泛接受的行为模型来评估药物抗抑郁活性(27,28]。抗抑郁活性表达的静止期生产由于不可避免的情况在强迫游泳和尾部的测试中,反映出行为绝望的人类抑郁症(27]。假阳性精神刺激剂,急性药物反应,不同敏感性的基因变异是这些模型的局限性。这些测试更有选择性monoamine-based机理分析和有优势最喜欢被预测和广泛使用的抗抑郁模型筛选抗抑郁活性(27,32]。橘皮苷的抗抑郁作用结合agomelatine和安非他酮使用两种行为模型进行了探讨。减少静止期观察到在强迫游泳和尾部测试仅橘皮苷,agomelatine,和安非他酮治疗组是与之前的报道相一致11,21,33]。静止期也在所有联合治疗组显著降低,与对照组相比,在抗抑郁模型。减少在静止期和橘皮苷+ agomelatine更好的结合治疗组静止时间的减少。

按照Souza et al。11),橘皮苷明显增加血清素水平但不是多巴胺的大脑,这可能是由于调制5 ht-1a受体。血清素水平在本研究在海马显著增加,脑皮质和整个大脑,证实了此前的发现。Piacentini et al。34]报道显著增加多巴胺和血清素水平的安非他酮治疗后大鼠海马区域。本研究也观察到类似的结果。多巴胺的水平增加海马和整个大脑。5 -羟色胺水平增加大脑皮层和整个大脑。观察到的增量与安非他酮多巴胺在大脑皮层和海马5 -羟色胺在统计上不显著。这些结果与以前公布的内部研究[27]。报告分析agomelatine治疗的影响多巴胺和血清素在大鼠前额叶皮层显示显著增加多巴胺的水平。本研究结果显示增加多巴胺的水平;然而统计上不显著。这可能是由于不同的实验条件或方法估计比先前的报道15,35]。记录的增加多巴胺的水平不仅在大脑皮层还在海马和整个大脑15,35]。因此,agomelatine结果同意发表调查结果(15,35]。联合治疗组显示更好的5 -羟色胺和多巴胺相比各自的单药治疗。这可能是由于药物的组合有不同的行动机制。

橘皮苷代谢主要包括CYP450 1 a1和CYP450 1 b1 [36]。其他参与橘皮苷酶代谢CYP450 3 a4及其同种型(37]。大约90%的agomelatine代谢的CYP450 1 a2和大约10%的CYP450 2 c9同种型。少安非他酮代谢主要包括CYP2B6和程度的CYP450 1 a2 [38]。Agomelatine可能增加代谢的药物保留CYP450 1 a2和CYP450 2 c9而不是CYP1A1或CYP450 2 b6 (35]。因此,agomelatine可能低潜力与橘皮苷的交互。安非他酮和橘皮苷之间的交互也可能低潜力,随着酶参与代谢是不同的。因此,橘皮苷和agomelatine /安非他酮相互作用的可能性很低。

没有临床前或临床报告可用组合组成的考虑橘皮苷与agomelatine或安非他酮。Suhs et al。39]报道的有利影响agomelatine难治性抑郁症和安非他酮组合。橘皮苷通过行为型阿片受体(13],l-arginine-NO-cGMP途径[12),和5 h受体(11)和介导的抗抑郁活性。也报道提高BDNF水平在大脑12]。不同的网站和橘皮苷agomelatine或安非他酮的作用机制可能在协同效应组合方法了。

总的来说,联合治疗组,如橘皮苷+ agomelatine,橘皮苷+安非他酮,agomelatine +安非他酮在提升更好的5 -羟色胺和多巴胺在海马和大脑皮质和减少静止期。Melatonergic agomelatine等抗抑郁剂的记录生产很少的副作用比其他标准抗抑郁药文拉法辛、SSRI,度洛西汀等。35,40]。据报道,agomelatine可能导致剂量血清转氨酶升高。橘皮苷的组合与agomelatine可能有助于减少方/后药物的副作用。虽然以前的报告显示不影响运动的橘皮苷(41],agomelatine [42,安非他酮(43)治疗,本研究的缺点是没有考虑运动活动的评价以及静止测试。其他参数如BDNF,谷氨酸,应该进一步研究褪黑激素在不同的临床前和临床设置为未来努力。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者承认SVKM管理主体的SVKM博士Bhanuben Nanavati药学院,和院长Shobhaben Pratapbhai Patel药学院和技术管理,NMIMS大学,支持本研究。

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