在特发性帕金森病遗传对认知的影响

1。介绍

在帕金森病认知障碍显然是在医学文献报告(1,2]。

这个障碍是常见的在某种程度上甚至在nondemented帕金森症患者(PD-ND),最终发展到痴呆在24 - 31%的病人(3]。PD的认知变化的特点是一个frontal-subcortical与降低注意力和执行功能障碍导致进步的障碍在前额任务,视觉空间的技巧,和记忆。不过,20 - 25%的PD-ND患者可能出现皮质损伤记忆任务和对抗的模式命名缺陷,与皮质病理相关的和认知的发现,比如语言错误,发展在许多PD患者痴呆(PDD)(4]。

鉴定生物标记物的PD患者的认知障碍将允许更好的评估患者的预后。一些基因,如载脂蛋白E (ApoE)和microtubule-associated tau蛋白(MAPT),特别感兴趣,因为他们知道协会与痴呆在其他神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)和非典型帕金森综合症,包括进行性核上的麻痹和corticobasal变性(Morley et al ., 2012)5]。

本研究的目的是确定遗传因素的作用与帕金森病(PD)的认知能力下降。我们检查是否载脂蛋白E的变化(ApoE)和microtubule-associated tau蛋白(MAPT)基因型与PD认知能力的下降。

2。对象和方法

目前的研究是一个试点研究。在本试验研究中,我们应用了勘察设计、组间评价认知变化定义为基因型差异。

2.1。主题

这项研究包括50例从神经病学和神经内科门诊诊所招募的卡AL-Ainy医院,开罗,埃及、完成的标准诊断为特发性帕金森病大脑基于英国银行标准(6]。

排除标准:继发性帕金森症患者(药物、创伤后或传染病后)或非典型震颤麻痹;严重痴呆患者MMSE < 11或主要语言障碍和严重的身体,听觉,或视觉障碍影响他们的能力来完成测试(7];患者老年抑郁量表(GDS)≥10;从历史证据,患者体检,或为任何伴随的医学调查或代谢疾病会影响认知,如甲状腺、甲状旁腺、肝、肾脏疾病;患者明显震颤,干扰成像会话并产生运动构件,被排除在外。

细微精神状态检查后认知功能的评估和帕金森Disease-Cognitive评定量表(PD-CRS),患者被分为2组;组我包括14 IPD,没有患者认知障碍;第二组包括36 IPD和认知障碍患者。认知障碍被认为是如果有异常在多个认知域,代表从发病前的水平。

这项研究是通过神经内科委员会在开罗大学和遵循赫尔辛基宣言中概述的原则。口头知情同意是获得所有的病人开始前研究结构化面试后澄清的目的和步骤的研究。

2.2。方法

所有患者在这项研究中被提交以下:彻底历史采取根据标准化的神经病学和神经系统检查部门的卡Al-Ainy医院。

所有患者评估帕金森病严重程度在用他们最好的状态统一帕金森病评定量表(UPDRS) [8]。

神经心理评估量表:患者的(7],GDS(9),和帕金森Disease-Cognitive评定量表(PD-CRS) [4)在本研究应用于我们的病人。

基因分型结果:所有的患者组Apo E和MAPT多态性。

基因多态性的检测实时PCR的步骤:(A) DNA提取和(B)基因分型。

基因分型进行了使用实时聚合酶链反应和TaqMan等位基因歧视化验(美国应用生物系统公司)。(多用于rs1052553 C_7563736) MAPT等位变异和载脂蛋白e等位基因(rs7412, C_904973_10 rs429358, C_3084793_20)单核苷酸多态性进行了使用实时聚合酶链反应。

PCR扩增协议:一组预先设计引物或探针的基因型(美国应用生物系统公司)。探针合成与记者染料家人或维克共价链接在5和冷却器染料MGB链接到3月底探测器(美国应用生物系统公司)。

PCR混合:25 DNA进行扩增μ包含12.5 l总量μ1.25 l Taqman大师混合,底漆/调查,1μ10.25 l DNA,和水。

循环条件:实时PCR进行使用步骤1 +实时PCR系统应用生物系统(美国应用生物系统,CA)与下列条件:变性时间10分钟后在95°C, 45周期在92°C 15秒,然后60°C 90年代退火和扩展进行了和荧光测量在每一个周期的结束和端点。

2.3。统计方法

数据编码和进入使用统计软件包(SPSS)版本12。数据总结了使用平均值和标准偏差为定性变量定量变量和百分比。分类变量是与x平方分布检验,连续变量(正态分布)或通过t检验比较Mann-Whitney测试(非正态的分布)。值< 0.05是重要和< 00.1是非常重要的。

3所示。结果

目前的研究包括50个病人分为2组,他们的人口和基线特征描述表1。

结果显示显著差异的存在有关年龄、UPDRS评分,患者,两组之间PDCRS,代表集团与认知的改变包括老年患者UPDRS分数高。

患者在临床上分为地震主要或刚性的。在我组13例(92.9%)是震动的,虽然在第二组,24例震动主要(66.7%)(P = 0.078)。

载脂蛋白E多态性。所有的PD患者对载脂蛋白e基因多态性的等位基因ε2/2,ε2/3,ε2/4,ε3/3,ε3/4,ε4,如图1。大部分的病人ε3/3和ε3/4基因型占23%和36%,分别。

在我组,ε4载波(n = 7)代表等于50%ε4 noncarrier (n = 7)占50%,而在第二组中,ε4载波(n = 15)代表比例41.7%ε4 noncarrier (n = 21)代表58.3%,如表中所示2。

MAPT多态性。所有MAPT PD患者的基因多态性进行单H1 / H1, H1和H2, H2 / H2。

百分之五十的病人是H2 / H2基因型和24%是H1 / H1基因型,如图2。

组我几乎所有的病人都是纯合子H1 / H1(50%)或H2 / H2(42%),但在第二组中,33.3%是杂合的H1 / H2, H2 / H2纯合子是52.8% (p = 0.02)。表3显示了不同的两组MAPT单体型。

3.1。MMSE和组I和II基因型患者多在0和3个月

组我在0个月:平均来 在载脂蛋白eε低于4载波ε4 noncarrier 。平均来 MAPT H1 / H1单体型是高于其他单 。我在3个月组:ApoE意味着MMSE下降了1.86点ε4载波和0分ε4 noncarrier (p = 0.004)。意味着MMSE下降了1.14点MAPT H1 / H1单体型和其他单的0.75点。

第二组在0个月:ApoE的MMSE是23.80ε4载波也几乎是一样的ε4 noncarrier 23.80。24.40平均MMSE MAPT H1 / H1单体型比其他单23.70。第二组,3个月:平均在ApoE MMSE下降了1.20点ε4载波和0.38分的ε4 noncarrier。意味着MMSE下降了1.40点MAPT H1 / H1单体型和0.61点在其他单,如图3和4。

3.2。PDCRS和基因型组I和II患者在0和3个月

我:在载脂蛋白eε4载波PDCRS总分是78.85(0)个月,略比ε4 noncarrier 77.57 (p值= 0.89)。MAPT H1 / H1单体型患者平均PDCRS总分83.28(0)个月的比其他单73.14 (P值= 0.26)。

至于PDCRS的分量表,(我)平均成绩在PDCRS frontosubcortical内部氧化物改变ApoE的6分ε4载波和0.86分的ε4 noncarrier。(2)的平均分数PDCRS posterior-cortical内部氧化物改变了1.43分ε4载波和0分ε4 noncarrier。(3)平均PDCRS总分7.43分的改变ε4载波和0.86分的ε4 noncarrier。

之间有统计学意义的变化PDCRS frontosubcortical和载脂蛋白eε4载波/ noncarrier (p = 0.004),和PDCRS总变化量与载脂蛋白eε4载波/ noncarrier(假定值= 0.004)与ApoE PDCRS分数更糟ε4,图5。然而,变化之间没有发现统计学意义PDCRS posterior-cortical和载脂蛋白eε4载波/ noncarrier。

组2:意味着PDCRS总分0个月(54.66)比ε4 noncarrier (43.71), p值= 0.1。平均PDCRS总分在0个月MAPT H1 / H1(61.20)(46.19),比在其他单体型假定值= 0.11。

关于PDCRS分量表,(我)意味着PDCRS frontosubcortical分数改变ApoE的3.67分ε4载波和0.14分的ε4 noncarrier。(2)均值PDCRS posterior-cortical分数改变了2.33分ε4载波和0.14分的ε4 noncarrier。(3)平均PDCRS总分6分的改变ε4载波和0.29分的ε4 noncarrier,如图6。

高之间有统计学意义的变化PDCRS frontosubcortical, PDCRS posterior-cortical, PDCRS总,载脂蛋白eε4 / noncarrier载体(p值< 0.001)与ApoE PDCRS分数更糟ε4运营商。

的意思是PDCRS frontosubcortical分数在MAPT H1 / H1单体型改变了1.80分和1.58分单。平均PDCRS posterior-cortical分数改变了1点MAPT H1 / H1单体型和其他单的1.06点。均值PDCRS总在MAPT H1 / H1单体型改变了2.80分和2.65分单。

没有发现统计学意义之间的变化PDCRS frontosubcortical, PDCRS posterior-cortical, PDCRS总,MAPT H1 / H1单体型(假定值= 1,假定值= 0.69,p = 0.723,分别)。

3.3。载脂蛋白的比较ε4载波I和II组患者之间在不同的等级量表

ApoE的认知表现更好ε4运营商在第二组相比,我组平均MMSE评分和平均PDCRS明显的分数在0个月(总),如图7。两组之间的发现统计学意义(p值= <分别为0.001和0.017)。ApoE的运动功能更糟糕ε4组II的航母比组我明显的指UPDRS分数;两组之间的发现统计学意义(p = 0.041)。

3.4。组间比较MAPT H1 / H1单体型I和II患者在不同的等级量表

认知表现更好MAPT H1 / H1组我的单体型比第二组明显的(图MMSE评分的平均值8)和平均UPDRS(总)评分(0个月);两组之间的统计学意义发现关于MMSE (p = 0.053),但不是PDCRS。

运动功能恶化在MAPT H1 / H1第二组的单体型比我明显的指UPDRS评分,但两组之间没有统计学意义被发现。

3.5。比较基因型不同的等级量表相结合

50个患者纳入研究,20 PD患者要么单一的载脂蛋白eε4载波或MAPT H1 / H1和7病人都载脂蛋白eε4载波和MAPT H1 / H1。

均值来改变了 点ApoEε4载波或MAPT H1 / H1和 点ApoEε4载波和MAPT H1 / H1 (p = 0.48)。

的变化意味着UPDRS我意味着UPDRS总变化”的载脂蛋白eε4载波或MAPT H1 / H1”和“载脂蛋白eε4载波和MAPT H1 / H1”未达到统计上的显著水平,如表所示4。

在“ApoE均值变化PDCRS frontosubcoticalε4载波/或MAPT H1 / H1”组 点,而在“载脂蛋白eε4载波和MAPT H1 / H1” 点(p = 0.019)。

在“ApoE PDCRS总均值变化ε4载波/或MAPT H1 / H1”组 点,而在“载脂蛋白eε4载波和MAPT H1 / H1”集团 (p = 0.031)。

的变化PCDRS posterocortical没有统计学意义如表中所示4。之间没有统计学显著相关性疾病UPDRS和PDCRS,时间如表中所示5。

4所示。讨论

认知障碍是一种常见的和功能重要的问题在PD,累积痴呆的患病率高达75% -90%10]。

MMSE分数在我们的研究中患者从12到30不等。在我组,平均MMSE在3个月内下降了0.93分,而在第二组MMSE均值下降了0.73点在3个月内(无意义的区别)。在帕金森病认知障碍明显在医学文献报告。这个障碍及其频率的精确模式仍然是一个相当大的争议的话题。在我们的研究中,平均PDCRS frontosubcortical变化是2.12分相比平均PDCRS posterior-cortical改变0.96点在所有患者3个月后随访。PD患者的认知障碍的frontosucortical模式也认可Muslimovic et al。(2005)2]有降低注意力和执行功能障碍一起在视觉空间的技能和记忆。

在当前的研究中,观察到负相关的发病年龄之间的PD症状和PDCRS在我组(r = -0.368, p = 0.195)和第二组(r = -0.188, p = 0.273)。杜布瓦et al。(1991)11]没有发现重大关联增加PD患者的年龄和认知障碍。他们将此归因于PD的退化进程的影响可能比衰老对认知功能的影响更加突出。Caviness et al。(2007)12和Verbaan et al . (2007)13)强调这一趋势的一个重要的角色疾病持续时间在发展中PD患者的认知障碍。

UPDRS已经使用最广泛的规模来衡量PD的损伤和残疾(14]。

患者UPDRS(总)分数本研究从10到72不等。在我组,平均UPDRS增加了5.14分3个月后的随访。在第二组中,平均UPDRS增加了3.98分3个月后的随访。观察一个统计上的显著差异群体之间I和II的UPDRS基线评估和随访3个月后(假定值;分别为0.018和0.025)。

在一项研究中被执行坎波斯et al ., 2015预测痴呆的因素后,他们发现电动机性能评估的(UPDRS-Part III)是一个重要因素,然而,无论是年龄还是Hoehn和Yahr规模(浩英)评分预测(15]。相反,Stavitsky et al。(2011)发现UPDRS(总)和睡眠没有预测未来的记忆衰退(16]。

在这项研究中,认知的下降3个月后在我组患者是4.14分(PDCRS)与运动症状的恶化1.85分(UPDRS III)和II组患者在认知下降2.67点(PDCRS)与运动症状的恶化0.75点(在UPDRS III);反比关系之间观察到的UPDRS III(电动机)和PDCRS(总),作为第三UPDRS分数增加(运动症状恶化)PDCRS评分减少(认知症状恶化)。统计显著相关性UPDRS三世和PDCRS(总)(p = 0.003)所有PD患者在协议的研究Muslimovic et al ., 20053),Verbaan et al ., 200713),Mamikonyan et al ., 200917),和Aarsland et al ., 2010(18]报告显著运动症状的严重程度之间的联系PD患者和认知功能障碍的发展。这些协会解释frontostriatal电路功能障碍患者PD的存在进而负责生产运动症状和认知障碍(19]。另一方面,库珀et al . 199120.]和Abo-El-Naga 200621]未能建立一个运动机能之间的关系和PD患者的认知障碍。研究人员为他们的发现,认为早期PD患者的认知功能障碍反映神经病理变化不同于那些负责运动障碍。

有一个持续的寻找生物标记在帕金森病的认知功能障碍,鼓励遗传效应的调查;以前报道的一些研究基因与帕金森病认知障碍有关,通过影响多巴胺能系统。其他基因,载脂蛋白e和MAPT特别感兴趣,因为他们知道与痴呆在其他神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)和非典型帕金森综合症,包括进行性核上的麻痹和corticobasal变性(5]。

研究研究相对较少MAPTH1单体型在帕金森病认知障碍的危险因素。PD患者在我们的研究中都是MAPT多态性的基因分型。在我组,H1 / H1单体型(n = 7)占50%,而在第二组H1 / H1单体型(n = 5)代表一个小得多的比例13.9%,其他单(n = 31),占了86.1%。不同的单体型之间有统计学意义(p = 0.020)组间I和II的病人。与我们的研究结果相反,Ezquerra et al。22]没有发现差异H1 PD患者和无痴呆之间的频率。当前研究的结果显示速度的下降MMSE分数与个人MAPT H1变体。虽然没有发现统计学意义之间MMSE和MAPT单体型的变化,然而,意味着细微变化是更高的患者MAPT H1 / H1单体型与其他单相比,1.14(我)和1.40(组2)分前和0.75(我)和0.61(2)分。更长的随访的利率下降可能会显示显著下降MMSE评分MAPT H1 / H1。

我们也得出结论,变化PDCRS frontosubcortical, PDCRS posterior-cortical, PDCRS总更糟糕MAPT H1 / H1单体型比其他单以PDCRS没有统计学意义。这些结果是相似的在某种程度上进行的一项研究Williams-Gray et al ., 200923],包括122年一群PD患者随访5年;他们发现MAPT-H1单体型与细微精神状态检查中分数和更快速的下降是一个重要的危险因素转换为痴呆。相反,莫理et al。(2012)5)做找不到一个重要联系MAPT单体型和认知能力的衰退速度。

在这项研究中,ε4载波(n = 7)代表等于50%ε4 noncarrier (n = 7)代表无认知障碍的PD患者的50%,同时,在第二组中,ε4载波(n = 15)代表比例41.7%ε4 noncarrier (n = 21)代表58.3%。

我们发现与ApoE认知更恶化ε4载波比ε4 noncarrier PDCRS之间有统计学意义的变化和载脂蛋白eε4载波/ noncarrier PDCRS总均值变化了7.43(在我组)和6(第二组)点ε4载波和0.86(在我组)和0.29(第二组)点ε4 noncarrier。Harhangi et al ., 200024];Parsian et al ., 200225],Pankratz说道et al ., 200626]有相似的结果。相比之下,其他的研究Williams-Gray et al ., 200923];Ezquerra et al ., 200822];和Ryu kwon, 201027]未能找到相关。

观察到的载脂蛋白e和认知能力下降之间的联系可能不是特定于PD和它可以观察到在健康老年人。这是之前讨论的莫理et al ., 2012(5谁能不建立一个协会证实。

总之,病人在我无认知功能障碍组显示显著恶化PDCRS frontosubcortical但不是PDCRS posterior-cortical,而与认知功能障碍患者在第二组中显示显著恶化PDCRS frontosubcortical和PDCRS posterior-cortical,这frontosubcortical早期所涉及的测试的结果而不是posterior-cortical影响后痴呆疾病的发展。在这项研究中,27个PD患者的载脂蛋白eε4载体和/或MAPT H1 / H1。PD患者ApoEε4载波或MAPT H1 / H1代表大比例(75%)相比,PD患者的载脂蛋白eε4载波和MAPT H1 / H1 (n = 7)占25%。一个细微的变化之间有统计学意义(p值< 0.048),载脂蛋白eε4载波和MAPT H1 / H1。之间有统计学意义的变化PDCRS frontosubcortical(假定值= <总(p = 0.019), PDCRS < 0.031),载脂蛋白e和运营商ε4和MAPT H1 / H1的认知功能与运营商的ApoE更糟糕ε4和MAPT H1 / H1超过载体的载脂蛋白eε4、MAPT H1 / H1。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者没有利益冲突的报告。

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