姜黄素的潜在治疗脊髓损伤

文摘

目前治疗脊髓损伤(SCI)是支持最多;尽管巨大的努力,但没有更好的治疗方案织机大神经科学和医学。活性成分姜黄,姜黄素香料闻名的药用和消炎作用,已经验证了港口众多inflammatory-based疾病的巨大影响。然而,到目前为止还没有回顾姜黄素对科学的影响。这里,我们系统地审查所有已知的数据关于这个主题并将姜黄素与糖皮质激素等标准疗法的结果。因为所有研究比较两个方面表现出优越的姜黄素对糖皮质激素的结果,这可能是真的,姜黄素更好的行为SCI-mediated神经损伤的炎症性来源,尽管这个问题仍未得到回答的病人。因为姜黄素显示改进当前的标准护理在其他疾病很少有真正的治疗选项(如关节炎),这种化合物在治疗科学有巨大的潜力。我们批判和系统地总结数据,讨论临床意义,并提出进一步测试这个良好的化合物在临床前和临床领域。分析临床前数据从临床的角度来看,我们希望创造意识的令人难以置信的潜力,姜黄素显示SCI患者人群,骇人的需要改进目前的疗法。

1。介绍

脊髓损伤(SCI)是一种神经创伤病人可能是毁灭性的,部分是由于高残疾和产生的医疗费用。SCI的最常见的病因包括创伤;因此,除了12400年在美国,影响更多的影响在发展中国家(1,2]。

临床表现的SCI体现各种神经赤字,这取决于脊髓损伤的类型和位置(SC)。而在以前位于伤害(脊髓前综合征)通常导致电动机赤字,SCI后(后束综合征)导致更大的感官赤字。第三个病理学,名叫中央线综合症,导致更大的电动机疲软上肢比下肢由于颈椎的解剖定位和胸大片接近脊髓的中心。

这些临床症状往往是深刻的细胞和分子改变的结果受伤的微环境。急性炎症以及更多延迟胶质纤维化主导在受伤部位,和这些因素使再生和治疗后SCI臭名昭著的困难(3- - - - - -5]。两个阶段的科学存在;主要受伤后开始物理影响轴突,造成损害和炎症的级联事件,导致大量的轴突的损失导致感觉运动损失,称为继发性损伤(6]。主要物理损伤SC破坏细胞膜,破坏髓鞘和轴突,和损害血管,进而引发炎症事件和二次伤害。在二次受伤,受伤的中性粒细胞出现在网站和分泌4到6小时内氧化和蛋白水解酶,引起组织损伤(7]。小胶质细胞,来源于组织单核细胞分化成巨噬细胞并在两天内迁移到受伤的网站和峰值了5到7天。他们进一步释放促炎的分子以及tissue-damaging活性氧(8]。这些事件导致星形胶质细胞的激活和增殖的超表达胶质原纤维酸性蛋白(GFAP),导致后续胶质疤痕形成,本次是另一个主要障碍。

目前SCI在很大程度上是支持的临床管理。立即可以充满创伤后时期心血管和呼吸道失调(9,10]。然而,除了临床试验显示对糖皮质激素作为急性干预(11- - - - - -14),和脊柱手术如果必要,主动干预确实相当一些比被动支持干预措施。

因此,有一个明确的必要性不仅对其它治疗干预措施对SCI,也对其他形式的干预。自然形式的治疗没有副作用最小,主要或辅助药物对于这个毁灭性的条件,将是一个值得欢迎的除了在临床阿森纳如果被证明有效的临床前测试。黄色的提取物粉末是命名姜黄;复合姜黄素是一种多酚物质,已被广泛用于医疗目的,宗教仪式,在印度次大陆和地方菜系。姜黄素具有许多心血管的影响(15),胃肠道(16)、肾(17,内分泌18],肌肉骨骼[19),和神经系统20.)系统。一个核心元素姜黄素的行动在这些多个器官系统是有效抑制急性和慢性炎症21]。事实上,许多慢性疾病的发病机理植根于炎症。因为炎症是自然历史的SCI核心,理所当然地有极大兴趣的潜力姜黄素缓解炎症的不利影响和随后的SCI的神经损伤。虽然目前没有临床研究,一定希望积极成果带来的这种化合物在实验室和转化测试可能最终用于患者,无论是打开或关闭一个临床协议。因为目前还没有总结性评估存在评估所有可用数据SCI的姜黄素,我们提供第一个已知的系统回顾迄今为止努力确定姜黄素在未来临床试验中所扮演的角色。

2。材料和方法

合格标准为这个系统综述包括工作发表在英语评估姜黄素的功效(姜黄)在脊髓损伤。的信息来源包括PubMed、EMBASE,这些发现在引用文章重要度的确定,和文章的作者。搜索进行了识别所有文章解决姜黄素对脊髓损伤与以下标题:姜黄素、姜黄、diferuloylmethane,脊髓和脊髓损伤。搜索条件没有时间限制;2015年8月1日所有搜索完成。基于初始搜索,102篇文章/抽象被确定。被小心地确保入选标准足够广泛,可能相关的出版物已排除了个人检查,而不是最初的数据库搜索。重复被移除后,剩余的97个合格的物品是独立筛查上述标准,和77年进一步被排除在外。具体来说,文章没有特定的评价/反思在SCI姜黄素干预的功效,因此在本文的范围之外,被排除在外。此外,社论/评论被排除在外。 Thus, twenty original investigations were found to have sufficient focus and relevance to be incorporated (Figure1)。

3所示。干细胞的动员

脊髓并不认为港内源性干细胞直到最近[22]。SCI后,因此重要的是从治疗的角度来看这些干细胞动员。在这个程度上,姜黄素曾被发现使用干细胞诱导神经干细胞增殖在大脑23]。然而,最近发现,姜黄素刺激神经祖细胞的增殖专门的脊髓24]。在这项工作中,一个提取得到脊髓细胞的实验老鼠和培养形成neurospheres。的分离neuroprogenitor细胞在含有不同浓度的姜黄素和空白培养基中培养媒介的控制。不同时期的细胞增殖是量化,48小时后,有增强细胞增殖在低剂量姜黄素组比对照组。有趣的是,文化与高剂量姜黄素显示减少扩散,表明姜黄素在细胞增殖的作用存在剂量依赖的相关性。作者赞同,一个可能的机制包括有丝分裂原激活蛋白激酶通路。

表1总结了这些研究。这些研究结果的含义,如果证实,几种。首先,如果可以利用姜黄素诱导神经干细胞增殖的SC体内,可能会有更少的必要外部植入干细胞在SCI模型中,虽然有效,但这将需要更大的水平和时间的临床测试。第二,内生的祖细胞增殖后的SC SCI (25通过姜黄素]可能会增强,这将是一个重要的发现为未来的研究记录。最后,它还将基本评估姜黄素是否会导致微分扩散神经祖细胞而不是主要的胶质细胞,导致障碍的post-SCI复苏(3- - - - - -5]。

4所示。抗氧化效果

SCI well-associated了自由基产量的增加,可能由于炎症(7,8]。自由基有未配对电子的价轨道,因此看起来与附近的组织反应,导致cytoarchitectural损伤。姜黄素已被证明在多个研究提供抗氧化性能(表2)。在一个报告26),SCI大鼠受到得到椎板切除术,手术和姜黄素,或手术与甲基强的松龙(类固醇)。血液抗氧化的超氧化物歧化酶(SOD)和氧化剂丙二醛(MDA)测量后24小时。结果显示较高的SOD水平,降低MDA水平姜黄素组比控制和甲基强的松龙组。这些结果是非常有趣的事实,甲基强的松龙经常用于临床科学治疗。它表明皮质类固醇可能症状措施但不一定解决SCI-mediated损伤的细胞和分子方面。

短论文评估一个已知的自由基的影响,脂质过氧化作用[27]。也检查老鼠与姜黄素和甲强龙治疗,虽然结果没有一点改善神经复苏与姜黄素甲基强的松龙(找到与所有可用的出版物),作者做了观察,脂质过氧化作用在curcumin-treated老鼠却降低了。因此,直觉上,人们不会认为,糖皮质激素减少自由基,这仍然是一个利用姜黄素在现有的治疗方法。

另一份报告研究姜黄素抗氧化的影响特别是在再灌注期缺血性SCI (28]。尽管缺血是一种相对少见病因SCI, inflammation-induced神经损伤仍是一个核心的方面nontraumatic SCI和创伤的发病机理。兔子受到瞬态脊髓缺血和分组人口得到姜黄素。结果姜黄素治疗后48小时仅显示显著改善神经功能,减少细胞凋亡,与SOD活性增加和降低MDA水平。因此,这份报告说明了姜黄素的一致性产生抗氧化作用在创伤和nontraumatic SCI模型。

系统回顾和荟萃分析网络也解决了姜黄素的抗氧化效果29日]。姜黄素不仅降低MDA水平,还诱发神经复苏剂量依赖性的方式,利用运动评分方法。虽然姜黄素和神经系统改进的概念在随后的部分中,将讨论这些结果为阐明重要,虽然不能隐含因果关系,引爆的“临床奖励”oxidation-antioxidation平衡朝着后者可能与增强的功能恢复。

5。减少炎症和纤维化

主要机制阻碍神经复苏SCI后控制炎症和glial-mediated疤痕,这创造了一个antineurogenic利基,远远更好的描述在大脑的实验与SC (30.]。前发生并发急性炎症和纤维化,脊髓水肿起到很大作用神经损伤和病人的症状,这是一个主要原因为什么糖皮质激素临床用于SCI患者的管理。虽然不是没有方法的缺陷,研究了组织水肿与慢性紧缩SCI模型大鼠治疗或没有姜黄素(31日]。水肿的内容在SCs在curcumin-treated显著降低大鼠受损,以及减少water-obtaining蛋白质水通道蛋白的表达。与减少组织水肿的寻找改善curcumin-treated老鼠神经运动的活动。

结果支持这一发现存在于其他数据检查炎症和纤维化小鼠laminectomy-induced SCI (32]。老鼠注入辅助姜黄素、二甲亚砜(控制),或虚假的手术。姜黄素组中,有几个值得注意的重要的发现。首先,curcumin-treated小鼠NF -的表达下降κB(一种由姜黄素抑制促炎细胞因子)和Iba-1(炎症小胶质细胞的标志)。第二,GFAP表达和神经胶质疤痕也减少curcumin-treated老鼠。最后,神经丝- 200表达(神经元)的标志是在姜黄素组显著增加,表明更多本机神经元仍在老鼠用姜黄素治疗,尽管它是不合逻辑得出的简单存在神经元postinjury SCs可以同样功能受伤前的环境。

确证的结果被发现在另一份报告,展示了姜黄素的神经保护效应(33]。与实验,大鼠诱导半切术SCs是随机分为骗局,车辆,和姜黄素组。运动功能的恢复和胶质活动SCI后检查,显示减少GFAP表达被聚合酶链反应。类似于前面的数据,减少神经元损失姜黄素组也证明。标准扩展系统功能结果为上述研究也支持他们的研究结果与姜黄素强化开采。

最近的一个有趣的研究(34)是第一个来评估小鼠炎症和纤维化的参数与姜黄素和甲强龙治疗。脊髓腔比较在所有团体(包括车辆和虚假的团体)的表达炎性和fibrosis-related分子TNF -α,il - 1βNF -κB GFAP TGF -β1、TGF -β2,SOX-9。在curcumin-treated老鼠,有减少的所有上述蛋白质的表达,以及减少细胞外基质沉积(prescarring)。这些观察与高剂量导致剂量依赖性的影响更重要的影响。重要的是,甲基强的松龙治疗组的上述参数水平大于对照组,但小于姜黄素组。这些结果,特别是如果确认,在未来临床实践产生大影响。类似于前面讨论文献[26),如果姜黄素显示减少炎症和纤维化的细胞和分子资料而建立临床药品(如甲基强的松龙),那么它可能有临床效果至少相当于皮质类固醇。姜黄素已经表明,高剂量tolerance-up 12000毫克每day-certainly召唤姜黄素i ii期临床试验测试(35]。表的临床前研究炎症和纤维化在表3。

6。功能性神经复苏的感应

尽管许多先前相关的结果已经提到的,别人会更详细地介绍以后(表4)。调查从纽约医学院创伤使用SCI大鼠模型得到姜黄素或二甲亚砜挫伤后30分钟内通过经皮硬膜外注射,之后每周6周(36]。SCI复苏评估使用标准提到的评分系统。在整个研究中,电动机姜黄素组的得分均高于对照组。组体重作为代理复苏的标志,这也增加了curcumin-treated老鼠。在6周,比目鱼肌重量也显著提高,保留和病理定量分析显示更大的灰质姜黄素组与神经胶质过多症。类似的结果强烈表明验证在其他研究用类似,但不同,方法,表明姜黄素诱导神经运动的复苏的一致性(37]。许多研究的力量功能恢复是一个统一的规模(Basso-Beattie-Bresnahan分数)是用于interstudy比较,使推断至少比利用不同尺度更可靠。

一个缺血性SCI模型成立于另一个出版物,测试类似的参数(38]。在这项研究中,切断特定血管后,大鼠腹腔内姜黄素处理显示表达下调诱导一氧化氮合酶和N-methyl天冬氨酸受体表达;这些作为可靠的替代标记会由vasogenic炎症引起的。尽管本文使用一个不同的神经运动的规模比大多数其他报纸,结果同样有利于姜黄素。因此,创伤SCI模型一起,nontraumatic SCI模型也导致类似的姜黄素在动物模型的成功。

虽然姜黄素是已知的在多个路径,其中一些以前讨论的,另一组表明,降钙素相关基因肽(CGRP怎样)表达与改善神经运动的函数(39]。SCI的老鼠模型给出了低,高剂量的姜黄素与虚假和对照组相比。结果评价包括CGRP怎样表达和运动功能评分,都与标准得分以及斜面测试。姜黄素组显示优越的神经运动的成绩以及CGRP-positive细胞。需要进一步的测试来确定各种effector-mediated姜黄素在体内的机制。

很大一部分医疗费用和患者发病率SCI后与持久和侮辱后慢性神经性疼痛,因此姜黄素作为一组评估antinociceptive治疗小鼠SCI模型(40,41]。事实上,这部小说curcuminoid KMS4034,由于其更大的生物利用度。老鼠接受皮下注射福尔马林为了评估爪子的持续时间就会闪躲,舔、咬在姜黄素和对照组。舔和畏惧减少持续时间显示更大的缓解疼痛,后被curcuminoid管理,以及并发管理加巴喷丁、药物临床用于各种神经相关性疾病。热板试验是评价急性疼痛;撤军延迟有害刺激小鼠治疗curcuminoid降低相比,控制动物。尽管本文还深入挖掘了机制、神经性疼痛机制是非常复杂和全面的讨论超出了本文的范围。这些作者指出,一个潜在的姜黄素的镇痛作用机制是通过调制TRPV1配体封闭的钙离子通道参与疼痛的信号以及下行单胺系统。虽然这需要进一步的研究,本文的结果清楚地表明,伤害感受确实可以改善在人类,动物,需要进一步测试经验或试验希望类似的好处。即使轻微的改善人类可能会大有帮助缓解患者人群发病率以及医疗成本。

的主要强调neurorehabilitation SCI后对患者积极动员和尽可能接受物理治疗,尤其是早期。洛杉矶加利福尼亚大学的一组,检测大鼠与切断SCs和调查感觉运动学习的四组老鼠同时改变两个变量(42]。从控制饮食多样,含有姜黄素和欧米伽- 3脂肪酸DHA和活动水平久坐或运动。改善功能学习成果被观察到在这些老鼠鉴于DHA和姜黄素,无论运动水平。虽然提出了分子机制,被认为是最重要的脑源性神经营养因子,syntaxin-3,减少脂质过氧化反应,被认为是参与物理调节和维护“肌肉学习”在这些老鼠43]。有趣的检查从治疗的角度来看,积极练习的教条/康复没有显示改进饮食omega - 3和姜黄素(尽管锻炼和康复在动物模型中显然是不平等的)。尽管omega - 3的作用在这些患者仍相对同样没有太明确定义的,这些数据也值得注意的涉及口腔摄入的姜黄素的传统科学家羞由于可怜的生物利用度。还需要进一步的分析,以确定是否口头curcumin-most实践在人类主题可以代替注射用。此外,它甚至不能目前确定姜黄素的主要行为是SC本身,脉管系统,或者下游周围神经的退化不钩其他研究姜黄素在慢性坐骨神经收缩与完整的SCs,复合提供近相等的功能恢复SCI模型(44]。必须进行更进一步的分析,以确定这些答案。

最后,新兴形式的细胞治疗神经退行性条件显示了大脑的巨大希望再生,但SCI后再生与姜黄素一直到目前为止只有一个报告所示45]。subventricular区神经干细胞的分离后大脑,姜黄素被证实引起更大的扩散在低剂量(符合其他研究[24])。SCI是本文定义为中度或重度创伤的距离取决于体重下降,对SC模拟挤压伤。而温和的SCI后,有益健康的影响神经干细胞和姜黄素类似细胞,严重SCI显示协同姜黄素与干细胞的影响。这些协同导致严重SCI也出现在体重和比目鱼肌重量参数。这些数据非常有趣的不仅为再生科学家还对临床医师对细胞疗法用于临床感兴趣,已积极的临床结果的设置来完成另一个神经退行性疾病,帕金森(46]。因为自己的细胞疗法面临着挑战,如不理想的postimplantation细胞生存和集成,分子可以帮助植入细胞肯定是一个受欢迎的概念。

7所示。未来的发展方向

SCI是大量健康流行全世界,和相对停滞的发展过去的皮质类固醇疗法需要其他路线的改进功能,这些患者的生活质量47]。有几种方法被利用作为SCI患者的实验疗法,包括电神经刺激(48),低温治疗(49),和细胞疗法50]。我们建议将姜黄素添加到这些方法的好处,不仅因为高,虽然未经测试,功能改进可能性,但也因为姜黄素行为的事实的核心病机SCI-induced神经injury-inflammation。

许多问题仍然需要更大的评估之前,姜黄素可以过渡到临床领域。首先,口服姜黄素的生物利用度是出了名的低,但尽管与脂质摄取增加,是足以让一个临床的影响吗?它建立了亲脂性的姜黄素可以穿透血脑屏障和渗透进入脑脊液,神经保护的主要途径是主要介导(51,52]。在骨关节炎的研究显示伟大的承诺与共轭交付形式,在骨关节炎患者护理超过当前的标准(53]。这些配方还可以极大地增强CNS biodistribution姜黄素,所阐述的蔡和他的同事们(54]。第二,高剂量的宽容和基本上没有副作用的姜黄素,它是可行的提供大量的姜黄素非肠道的病人吗?目前有几个姜黄素的注射用药物的配方,包括被称为Lipocurc商标名称™,NanoCurc™、Meriva™,CurcuVET™(55- - - - - -59]。虽然这些不经美国食品和药物管理局批准,也可行的需要大量的口服姜黄素(适当lipid-laden餐增加胃肠道吸收)SCI-in“标示外”的感觉和经验后使用?姜黄素和糖皮质激素会产生更大的临床影响比后者呢?第三,未来可以带来更多的确证的证据表明姜黄素的影响在给定延迟设置?尽管只有少数研究在此管理姜黄素在SCI后≥24小时,它将需要更精确地评估姜黄素的贡献如果nonacute管理设置。最后,临床医生可以摆脱“草药”耻辱和能够承认,忽略其有利影响主要是由于缺乏临床数据和不一定劣质临床疗效的结果吗?

缩写

科学:	脊髓损伤
SC:	脊髓
GFAP:	胶质原纤维酸性蛋白
SOD:	超氧化物歧化酶
MDA:	丙二醛
CGRP怎样:	降钙素相关基因肽。

附加分

(我)脊髓损伤(SCI)是一种创伤特点是急性和慢性炎症和延迟疤痕;目前没有临床管理的主要选项也许除了支持性护理和糖皮质激素。(2)姜黄素是一种天然化合物已知有许多抗炎和抗癌特性,尽管缺乏数据,尤其是总结性数据,在改善SCI存在于其作用。(3)姜黄素已被证明动员脊髓神经干细胞和免费提供抗氧化效果在SCI radical-mediated脊髓受损。(iv)姜黄素的抗炎活性post-SCI环境中可以转化为减少炎症细胞和促炎的分子。(v)在动物实验中,姜黄素显著改善SCI后功能性神经复苏;此外,在微观和宏观层面上,姜黄素已被证明对糖皮质激素在多个出版物是一个改进。(vi)这些令人鼓舞的实验室数据需要翻译临床领域进行进一步的测试,以及在实验室确证。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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