短期和长期的分析和比较,同侧和对侧的神经退化和炎性细胞反应脑后的新生儿老鼠大脑缺氧/缺血

文摘

了解新生儿缺氧/缺血性的演变对小说神经保护方法至关重要。我们描述了神经病理学和神经胶质/炎症反应,从3个小时到100天,后颈动脉闭塞和缺氧(8% O₂,55分钟)C57 / BL6 P7鼠标。大规模的组织损伤和侧(IL)海马萎缩,胼胝体,caudate-putamen一直显示。Astrogliosis山峰在14天,但是胶质疤痕仍明显在100天。Microgliosis山峰在3 - 7天,减少白天14。两种胶质反应开始3小时在胼胝体和海马裂,逐步覆盖退化CA字段。中性粒细胞增加心室和海马脉管系统,显示在7天也实质外渗。值得注意的是,延迟温和的萎缩也出现在侧(CL)海马和胼胝体,区域显示astrogliosis和microgliosis在第一个72小时。这个详细的和长期的同侧和对侧的细胞反应特性的半球后H /我可以帮助设计更好的治疗策略。

1。介绍

围产期保健的改善,婴儿死亡的频率大大降低,但神经障碍的发病率与围产期脑损伤并没有减少在西方国家过去几十年(1- - - - - -3]。围产期脑损伤由于窒息,脑缺血、脑出血、或宫内感染是导致围产期发病率和死亡率的主要因素为不成熟的大脑是非常容易受到伤害。损伤的潜在病因是新生儿围产期阶段的发育障碍,包括如脑瘫痉挛性运动赤字(4,5)和认知,行为,注意力,社会化和学习困难6- - - - - -9]。作为大脑发育显著影响脑损伤的进展和特点10,11),不可能应用程序用于治疗成人新生儿缺血。

在新生儿缺氧/缺血性脑损伤(H / I)是最常见的导致脑病和癫痫发作。目前,优化管理H /我脑损伤包括迅速复苏,仔细的支持性护理,治疗癫痫。尽管低体温是一种很有前途的新疗法,最近的研究表明,头或全身冷却出生6小时内服用降低死亡或中度/重度残疾的发生率在12到22个月12),有不可否认的需要确定新的治疗目标的实现来解决临床试验治疗H /我脑病(13]。因此,流行病学和实验数据允许研究人员确定一个数量的潜在目标神经保护策略。动物模型导致生化事件的说明参与神经退化和神经保护14- - - - - -18];然而,重要的差异描述了物种间(19,20.]。

新生儿脑损伤的起始和发展是复杂的,与多个贡献机制和途径导致早期和延迟损伤(21]。在其他类型的急性中枢神经系统(CNS)损伤、组织损伤和神经退行性变的启动一连串的炎症反应取决于损伤的性质和程度,特点是受损神经元的参与,小胶质,星形胶质细胞,内皮细胞,招募了血液白细胞(22- - - - - -25]。小胶质细胞是主要的神经先天免疫系统的组成部分,发挥关键作用的吞噬细胞碎片修复损伤和保持组织内稳态,但积极生产者炎症介质(26]。星形胶质细胞迅速应对细胞外的变化,是主要的细胞类型负责恢复血脑屏障,新的神经胶质limitans形成和建立一个长期的胶质疤痕(27]。此外,血管损伤诱发大量血液白细胞,尤其是单核细胞和中性粒细胞,也积极参与炎症过程(28]。

重要的是要注意,胶质和围产期脑损伤后炎症反应不同于成熟的大脑(25由于关键进行产后发育过程)。重要的是神经元树突分枝,建立突触联系,轴突生长,髓鞘形成,神经胶质分化发生在第一次在啮齿动物(出生后2 - 3周29日]。在分子水平上,几项研究已经描述了一个独特的表达生长因子(30.),粘附分子(31日),轴突生长的抑制剂32),和细胞因子(33- - - - - -35),确定新生儿大脑损伤的特殊反应,显示增加敏感性会(11,36,37和促炎的分子38,39]。在这方面,它变得明显,成人的胶质和炎性细胞变化的描述损伤模型不能外推围产期脑损伤动物模型。

在目前的研究中我们使用了H /我诱导新生儿损伤的实验模型最初被Vannucci和同事(17,40鼠),和适应鼠标在几个实验室(14,18,41]随着和增加使用转基因小鼠。大多数研究描述详细的神经病理学和神经胶质和炎性细胞变化后新生儿H /我用大鼠模型,我们研究的目的是提供一个组织损伤和神经病理学的后续详细的形态学和定量分析astroglial,小胶质和白血球的响应后H /我产后7天老鼠在九个不同的生存时间从3个小时缺氧后100天,都关注同侧和对侧半球的变化。这种短期和长期的时间描述旨在帮助未来的设计新颖的实验方法对神经保护策略的发展。

2。材料和方法

2.1。动物

九十九C57BL6小鼠(从二十窝在哈伦实验室饲养,法国)产后不同年龄的被用于这项研究。按照西班牙规定进行了实验动物工作后欧盟指令。动物被安置在控制温度(22°C±2°C), 12小时光循环周期和颗粒状食品(2014年全球饮食)和水随意。大坝和幼崽是不断丰富的环境。实验过程是巴塞罗那自治大学的伦理委员会批准(CEEAH协议。811)。所有的努力都是最小化的动物和动物痛苦的每一步。

2.2。缺氧/缺血

缺氧/缺血性脑损伤(H / I)在产后7天(P7)诱导C57 / BL6老鼠永久左颈动脉闭塞和暴露于缺氧如前所述42]。短暂,中线腹侧皮肤切口是在异氟烷麻醉(4.5% v / v的感应和2.5% v / v进行维护,和0.6 L / min的O₂);左侧颈动脉被曝光和缝合8/0丝绸手术缝合。手术后,小狗回到他们的大坝至少1.5小时才能恢复。为55分钟之后,窝被放置在低氧室包含8%的氧和氮平衡,控制湿度和温度保持在37°C。幼崽然后回到他们的大坝,直到牺牲。产后的平均指数由于手术或缺氧小鼠死亡率为19.31%,男性为20.00%,女性为18.46%,显示性别之间没有统计学差异。作为18动物死于手术或缺氧,只有在这项研究分析了81只动物。

2.3。组和样品处理

完整的控制老鼠牺牲P7, P10,好,P21和成人。进行幼崽被牺牲在3、12、24、48、72小时,7点,14日,30日,缺氧后100天。所有生存时间包括幼崽从至少3种不同的窝。动物被比较和分析控制分组如下:集团I-P7 3小时,12小时,24小时;集团II-P10 48小时,72小时;集团III-P14 7天;集团IV-P21和/或成人,14天、30天、100天。组织学和immunohisto-chemical分析小鼠腹腔麻醉(氯胺酮和甲苯噻嗪80/10毫克/公斤)和灌注intracardially用4%多聚甲醛在磷酸缓冲(铅、pH值7.4)。随后,大脑被删除,4个小时的后缀相同的固定剂,cryoprotected在30%蔗糖,冷冻和干燥的有限公司₂,最后储存在−80°C到使用。大脑在低温恒温器连续削减在30(徕卡CM3050 S)μ米厚的部分并存储在−20°C安装在Flex包含IHC幻灯片(Dako)。

2.4。尼氏小染色:受伤的评价分数

确定损伤分数,幻灯片是尼氏小染色加工。一系列平行的部分从每只动物(小鼠6 - 10 /生存时间)在室温下风干了一个小时,清洗和孵化尼氏小溶液(0.1%甲苯胺蓝沃波尔缓冲0、2 M和pH值4,5)在室温下为3分钟,用蒸馏水洗净。部分脱水,二甲苯清除,并用DPX盖玻片。损伤后组织损伤的程度计算分数详细表1(3 - 72小时)和表2(7 - 100天)。

2.5。免疫组织化学

三种动物从每个控制年龄和四个代表从每个postlesion动物存活时间(损伤分数=意味着美国南达科他州±2)处理星形胶质细胞的免疫组织化学示范(胶质原纤维酸性蛋白,GFAP标签),小胶质细胞/巨噬细胞(通过Iba-1标签),中性粒细胞(通过Ly-6B。2标签),t细胞(CD3标签)。单一免疫组织化学是通过阻断内源性过氧化物酶(2% H发起的₂O₂70%甲醇为10分钟)和孵化部分安装在幻灯片1 h在阻止缓冲区(BB)含10%胎牛血清和3%的牛血清白蛋白tris-buffered盐水(TBS, pH值7.4)和1% Triton x - 100 (TBST)在室温下(RT)。幻灯片在一夜之间被孵化在4°C和1 h RT的以下主要抗体稀释BB:仓鼠单克隆anti-CD3 (AbD Serotec没有。MCA2690,稀释1:250),兔多克隆anti-GFAP (DAKO没有。Z0334,稀释1:1500),兔多克隆anti-Iba-1和光不。(kouichi019 - 19741,稀释1:3000),和鼠单克隆Ly-6B。2 (AbD Serotec没有。MCA771G,稀释1:500)。后,部分在RT TBST清洗和孵化1 h和各自的生物素化的二次抗体:实验室没有反仓鼠(向量。BA9100,稀释1:500),实验室没有anti-rabbit(向量。BA1000,稀释1:500),实验室没有和anti-rat(向量。BA4001,稀释1:500),其次是洗TBST和孵化实验室没有1 h和streptavidin-peroxidase(向量。 SA-5004, dilution 1 : 500). The peroxidase reaction was visualized by incubating the sections in 3,3-diaminobenzidine and hydrogen peroxide using the DAB kit (SK-4100; Vector Laboratories, USA) for GFAP, Iba-1 and Ly-6B.2. For CD3, slides were treated by the glucose oxidase-DAB-nickel method [43),反应终止了洗0.1醋酸缓冲(pH值6.0)。最后,部分在DPX脱水和盖玻片。部分进行了分析和拍摄DXM 1200 f尼康数码相机尼康Eclipse 80年加入我显微镜,并使用Adobe Photoshop CS板排列。

2.6。免疫组织化学标记的定量分析

ImageJ软件(国家健康研究所)是用于定量分析immunoreacted部分。至少4动物/损伤组织进行了分析。5部分/动物的图像,代表以下地区:胼胝体(CC),尾状核(CP),海马(H),皮层(N)、丘脑(T)(图1)。显微图使用40 x捕获目标(CC和海马缺氧后72小时)或20 x目标(其他地区和生存时间)。组I, II和III部分共240名μm分开,前囱水平(BLs)分析包括(约):前b11、0.26毫米和b12, 0.02毫米;后b13,−1.82毫米;曲差,−2.06毫米;BL5−2.30毫米。在第四组,部分共300名μm分开,提单分析包括:前b11、0.32毫米和b12, 0.02毫米;后b13,−1.82毫米;曲差,−2.12毫米;BL5−2.42毫米。图像分析是用来获得胶质细胞所占据的区域,使用先前描述的修改方法(44]。最初,在每个部分中,灰色的平均强度(免疫反应性的标签)测量侧区域。随后,利用灰色的平均强度阈值,我们测量在两个半球总面积的百分比被免疫反应性的染色显示灰色的强度高于阈值(即。,代表活性细胞)。所有样本演示atrocytes和小胶质细胞同时完成以减少对民建联强度变化。数据显示同侧和对侧的两半球平均值±S.E.M.

2.7。中性粒细胞细胞计数

中性粒细胞是计算使用ImageJ软件(美国国立卫生研究院)。区域分析如图1 (b),包括海马体(H1, H2, H3),大脑皮层(N), caudate-putamen (CP),内侧第三脑室(M3V),横向第三脑室(L3V)平均裂缝(MF)、丘脑(T)在至少4代表动物的损伤组和3动物/对照组,3节/动物,进行了分析。组I, II和III部分共240名μm分开,前囱计算水平(BLs)包括:b11,−1.82毫米;b12,−2.06毫米;b13,−2.30毫米。在第四组,部分共300名μ米,算提单包括:b11,−1.82毫米;b12,−2.12毫米;b13,−2.42毫米。所有数据被Abercrombie校正法(修正45),平均长度。数据是指的是细胞的数量/毫米²。

2.8。统计分析

所有实验进行,以减少变化,及数据被视为意味着±S.E.M.数据被认为是显著的值< 0.05。双向方差分析Bonferroni紧随其后posthoc分析,以及t根据需要,以及用于确定统计学意义(Graphpad,棱镜3)。

3所示。结果

3.1。组织损伤和损伤分数

对甲苯胺的分析(图中部分2和4)是用来评估脑损伤的程度在两个半球,12日,24日,48岁,72个小时,7点,14日,30日,缺氧后100天。一般来说,微观评价显示轻度侧半球的变化(主要是在海马体(HP)和胼胝体(CC)],和广泛的组织损伤和神经元损失在身体的同侧的惠普和CC的生存时代分析,虽然尾状核(CP)通常也受到影响。损伤皮层(CX)和丘脑(TL)并不总是和显示最高的可变性。为了更好地描述病变进展,半定量的损伤分数为每个地区和动物(表计算1和2,数据3和5)。从3到72小时后缺氧、损坏由神经退化特征,增加细胞性神经胶质过多症,和描述的损伤评分等级表描述了1。在缺氧后7天,损伤主要表现为萎缩的灰质和白质区域,因此不同的损伤评分评级定义表中描述2。

3.1.1。组织损伤侧缺氧的半球

从3个小时到缺氧后7天,没有明显的组织损伤或心室肿胀侧半球观察使用尼氏小染色(数字2和4;面板的右侧)。有趣的是,在14天后缺氧,神经退行性病变分散补丁有轻微的降低细胞密度相比,骨盆韧带完整控制大脑中观察到CA的惠普(图4),显示一个侧惠普的损伤评分的平均值(表2,图5)。此外,侧CC也受损在30 - 100天的生存组,显示大约40%的萎缩(CC萎缩的意思和职责。)(表2,图5心室肿胀(图),伴有明显4)。没有明显变化的侧齿状回(DG) caudate-putamen,皮层和丘脑。

3.1.2。组织损伤侧缺氧/缺血性脑

H /我在海马体损伤
早在3小时后缺氧,海马组织破坏瓦解的CA细胞结构和神经退行性病变的补丁CA锥体神经元中观察到同侧半球(数字2(b),2(e)和2(f)),但表现出高度的可变性之间动物(图3)。从12到72小时缺氧后,海马CA字段在所有动物明显受损,显示一个退化锥体细胞层大量神经细胞在CA1和CA3(数据损失2(我)2(af),左面板),显示CA域的损伤评分的平均值12 - 72小时后缺氧(表1,数据2和3)。此外,在12小时,齿状回(DG)也显示层神经元损伤和破坏,这是最明显的在12 - 24小时*(图生存2(我))。在缺氧后7天,观察海马萎缩,显示平均总海马损伤分数从来(12,表2),30天的生存组(数据显示最低的分数4和5)。海马损伤诱导大约10 - 40%的剩余CA锥体神经元,但低于DG神经元密度减少50%(数据4和5)。有趣的是,只有33%的动物,观察侧海马缺氧后100天。

H /我在胼胝体损伤
从3小时post-hypoxia,身体的同侧的胼胝体显示增加了细胞结构(图2(f))和分散的存在凋亡细胞(数据未显示)。细胞的密度同侧的胼胝体在48和72小时post-hypoxia明显增加(数据2(v),2(广告)和3),当心室肿胀(图开始变得明显2(r)和2(z))。在7和14天post-hypoxia,增加细胞结构仍然是观察(数字4(f)和4(n)),但这是最低从30天(图4(v))。白质伴有心室肿胀的重要萎缩是所有的动物在缺氧后7天,但它最值得注意的是在缺氧后14天,显示胼胝体萎缩意味着分数(14 - 100天),它代表一个近似组织损失50%(表2,图5)。

H /我在Caudate-Putamen损伤,大脑皮层和丘脑
在3小时后缺氧,我们观察到的细胞结构和无序的增加灰质和白质区域,主要在caudate-putamen背的部分(图3),显示平均损伤评分(3 - 72小时)对应不到40%的纹状体区域受损(表1,图3),但显示重要的动物(图之间的可变性3)。7点后100天内缺氧,有明显caudate-putamen萎缩(数字3和5)。
大脑皮层和丘脑显示轻微的变化,只有在少数的动物进行了分析,给出变量的结果(数据3和5)。皮层损伤,当礼物,以分散径向列神经退行性病变和组织损伤,主要直到12小时后缺氧。在7天后缺氧轻度萎缩被认为在某些情况下(图5)。细胞损伤在丘脑更频繁,但可以观察到一些动物,影响丘脑核吻侧(图3)。然而,可能由于心室肿胀,不同等级的丘脑萎缩被认为在大多数动物(表7天2,图5)。

3.2。Astroglial响应

星形胶质细胞分析GFAP免疫染色,研究了控制完整的大脑从第七页,P10,好,P21和成年小鼠,在侧和侧半球大脑缺氧/缺血性缺氧后3小时到100天。

3.2.1之上。GFAP+细胞在大脑控制产后

GFAP +细胞的分布和免疫染色强度变化在产后发展(数字6(一)-6(c)),显示增加GFAP水平,之前已经报道过(46- - - - - -49]。简单地说,除了GFAP +放射状胶质过程仍然观察到第七页(图7(g)), P7-P10年龄,最激烈GFAP + astroglial细胞皮质层中发现了我,海马裂(图6(一))和白质区域包括胼胝体(图6(一)),伞。好,GFAP免疫反应性普遍下降,但保持在皮质层,海马裂和白质束(图6(b))。P21的成人GFAP +细胞分布模式成立,表现出最强的免疫反应性astroglial endfeet周围血管(如海马裂,图6(c))和白质。

3.2.2。Astroglial侧缺氧半球的变化

astroglial反应侧半球的一般观察,主要来自3 - 72小时后缺氧,重要的是减少了7天,更长的生存时间。增加GFAP免疫反应性由于astrogliosis主要是出现在海马地区(主要在海马裂和伞)和扣带地区的胼胝体(数字6(d) -6(f)年龄组相比6(一)-6(c))。Astroglial侧海马是最大的变化后缺氧(图24 - 48小时之内6(e))。此外,轻微的变化还指出在大脑皮层(数字7(h)和7(我)),但没有观察到明显的变化在侧caudate-putamen(数字7(b)和7(c))和丘脑。在缺氧后7天,对侧半球显示没有改变GFAP +年龄组相比,细胞分布。从这个意义上说,重要的是要注意,对侧海马和胼胝体萎缩从14天观察post-hypoxia(图5)不伴有明显的astroglial这些地区在晚生存时间的变化。

3.2.3。身体的同侧的缺氧/缺血性脑Astroglial变化

增加GFAP免疫染色和astroglial分布的变化和astrogliosis同侧半球受损从3个小时最后存活时间(数据分析6- - - - - -8)。最激烈astroglial反应被发现的损坏海马虽然胼胝体,caudate-putamen,大脑皮层和丘脑也表现出明显的astroglial反应。

3.2.4。海马体

在3小时后缺氧,侧半球已经显示增加astroglial GFAP标签以及astrogliosis侧端(数据相比6(d)和6(g))。在这个生存时间,在缺氧后12小时,反应性星形胶质细胞主要覆盖海马裂,和CA的分子和多态层领域,但没有反应性星形胶质细胞被认为在CA锥体细胞层或总干事。在这些早期的生存时间,该地区被反应性星形胶质细胞的显著增加IL(图8)。在24小时内,但主要是在缺氧后48 - 72小时,astroglial流程开始覆盖CA1和CA3锥体层和反应性星形胶质细胞退化集中在海马裂,分子层和多态层CA1,邻近白质(数字6(h) -6(m))。Astroglial细胞反应是这个时候也很明显,在一个较低的程度上,在总干事,主要是在门(图6(j))。如图8,海马区GFAP +区域的比例高和在IL海马显著的生存时间。在缺氧后7天,一场激烈的退化锥体层神经胶质疤痕形成,血管周围海马裂和海马限制(图6(n))。在14天后缺氧,DG astroglial反应明显减少虽然增加GFAP +细胞通常是出现在门(数字6(o),6(年代)6(t))。神经胶质疤痕是直到100天后缺氧(数据维护6(p)和6(问))。

3.2.5。胼胝体

增加GFAP免疫染色和细胞密度相比,侧方已经在3小时后缺氧(图6(d)和6然而最大响应(g)),观察在24 - 72小时后缺氧(数字6(h) -6(k)),当反应性星形胶质细胞GFAP强度显著增加,显示肥大和厚度增加的过程。7天,astrogliois明显减少(数字6(n)和6(q)和在缺氧后14天,GFAP免疫染色强烈下降,区别控件(数字6(o) -6(r))。应该注意的是,没有观察到显著变化的量化astroglial响应相比,侧侧(图8)。

3.2.6。Caudate-Putamen、皮层和丘脑

指出增加astroglial GFAP免疫反应性caudate-putamen缺氧(图3小时后7(d))虽然没有见过后来astroglial分布的变化。从24小时,astroglial反应温和增加,直到72小时,最大GFAP标签被报道(图7(e))。Astroglial GFAP表达接近控制缺氧(图14天后值7(f)),尽管胶质瘢痕的caudate-putamen仍然在一些动物更长的生存时间,显示可变性(图8)。值得注意的是,该地区被同侧caudate-putamen高于对侧的无功astroglial细胞值在所有生存时间分析虽然变化被发现在某些时间点(图8)。

在大脑皮层,增加GFAP表达和轻度astrogliosis首次观察到在缺氧(图3 - 12小时后第5和6层7(j)),它传播到上层从24到72小时(图7(k)),显示显著增加astroglial反应区(图8)。在更长的生存时间,病患反应明显减弱(数字7(左)和8)和缺氧后几乎缺席了14天。在丘脑,星形胶质细胞的变化是等到24小时后观察缺氧,表现出很强的可变性之间动物(图8)。Astroglial反应是主要的特点是反应性星形胶质细胞的补丁吻侧丘脑病变和直到7天后,胶质瘢痕时注意。在更长的生存时间,明显减少。

3.3。小胶质细胞/巨噬细胞反应

3.3.1。Iba1 +小胶质细胞/巨噬细胞细胞在大脑控制产后

强烈的观察小胶质Iba-1染色P7逐渐减少,直到成年。在产后动物、原始有分枝的小胶质细胞主要是灰色和白色物质(数字9(一),10(一)和10(g))50虽然有些变形小胶质细胞被认为在胼胝体的扣带,像之前报道51]。在海马体中,小胶质细胞的数量逐渐增加从内侧到外侧区域。此外,圆形Iba-1 pia +巨噬细胞观察,很明显在内侧裂缝和心室衬里,正如已经报道(52]。P10,稍微有分枝的小胶质细胞,增加细胞密度是指出,特别是在胼胝体,小胶质细胞显示一个平行取向轴突纤维。好,小胶质细胞显示减少Iba-1疣状(图9休息(b))和分枝形态的描述成人大脑(50]。在这个年纪,Iba-1 +巨噬细胞在脑膜强烈减弱和心室。通过只出生后21天,高度密集休息小胶质细胞中观察到大脑实质,表现出非常低的Iba-1染色(图9(c))。

3.3.2。小胶质细胞/巨噬细胞的变化对侧的缺氧半球

小胶质激活通常被观察到在几个方面对侧半球的3 - 48小时后缺氧(数字9(d)和9(e))。Iba-1表达的增加和小胶质细胞形态的变化对活性主要分歧的细胞,而且变形细胞在一个较低的程度上,被认为在大多数领域分析,但主要是在海马体(海马裂非常突出,人物9(d)和9(e))和胼胝体(数字9(d) -9(f))和其他白质束前连合和外部胶囊,小胶质反应在哪里见过,直到缺氧后48 - 72小时。14天在缺氧后,只在海马裂和一些动物的胼胝体,mild-activated观察小胶质细胞。caudate-putamen(数字10(b)和10(c)),大脑皮层(数字10(h)和10(我))和丘脑(数据未显示),成为网状激活小胶质细胞缺氧后48小时之前被认为主要是。

3.3.3。小胶质细胞/巨噬细胞的变化身体的同侧的缺氧/缺血性脑

海马体
在缺氧后3小时,小胶质反应侧海马相似的侧端;然而,活性小胶质细胞倾向于积累海马血管周围的裂缝只在侧海马(图9,比较9(d)和9(g))。12小时,活性小胶质细胞改变pseudopodic /变形形态和裂缝持续,观察IL和CL海马体之间的显著差异(图11)。在24小时内,增加Iba-1 +巨噬细胞观察第三脑室和小胶质反应是保持在海马裂(图9(h)),但Iba-1 +圆形小胶质细胞/巨噬细胞开始退化CA字段(图9(h))。值得注意的是,在这个时候,虽然形态和分布的变化小胶质反应对侧海马很明显(图9,比较9(e)和9(h)),该地区被活性小胶质细胞从侧(图之间没有显著性差异11),可能由于减少细胞总面积pseudopodic /变形细胞与分歧的细胞。从48小时后7天内缺氧,大量增加小胶质细胞/巨噬细胞细胞强度明显的裂缝和CA场(数字9(我),9(j),9(l) -9(n)),显示5-7-fold增加在该地区被活性小胶质细胞/巨噬细胞相比,海马体侧(图11)。在更长的生存时间,小胶质反应强烈下降,显示分散活性成为网状和巨噬细胞在裂缝和CA直到14天(数字9(o),9(年代),9(t)),但不存在活性小胶质细胞/巨噬细胞在30和100天(数字9(p),9(问))。应该注意的是,只有分散激活小胶质细胞出现在总干事,并总是位于门、关联与上述描述astroglial响应在这个领域是安然无恙,但在这个新生儿损伤模型由于其后期发展(53,54]。

胼胝体
胼胝体,像其他白人,包括内部和外部的胶囊,表明小胶质反应具有反应性的存在分歧的细胞在平行于轴突束细长,从几小时后侮辱(图9(g))和一些变形小胶质细胞/巨噬细胞在24 - 72小时后观察缺氧(数字9(h) -9(k)),直到7天(图9(n)),当反应减弱(数字9(o)和9(r)),几乎回到基准面在缺氧后14天。然而,应该注意的是,在这个地区只有轻微的差异与侧端,与所示Iba-1 +区域没有明显的统计学差异在任何计算(图11),这种模式同侧和对侧的小胶质反应的白质与上面描述的温和反应astroglial细胞虽然侧胼胝体的胶质细胞的变化,也结果轻度萎缩,可能掩盖在胶质反应增加身体的同侧的一边。

Caudate-Putamen、皮层和丘脑
一般来说,在这些领域,小胶质反应也被视为早期缺氧后3小时,一直持续到7天虽然显示高度的可变性,很少有显著差异而对侧半球(图11)。反应主要是显示一个激活小胶质细胞有分枝的形态和Iba-1标签增加(数据10(d) -10(f)和10(j) -10(左))虽然有些pseudopodic /变形小胶质细胞病变从12到72小时后,当最大反应被认为(数字10(e)和10(k))。在caudate-putamen Iba-1 +细胞显示激活ventral-lateral地区就越高。在缺氧后7 - 14天,在所有的三个区域,小胶质反应仍然补丁的活性有分枝的小胶质细胞(数字10(f)和10(左))。

3.4。中性粒细胞招募

3.4.1。中性粒细胞分布在大脑控制产后

中性粒细胞一般不出现在脑实质控制。只有零散的中性粒细胞的内侧或外侧P7-P21第三脑室,与P21几乎可数细胞数量减少。这一年龄段的我们也观察到一些细胞在血管位于海马和皮层的两个半球(数字12(一)-12(c))。分散的中性粒细胞也见过在脑膜/平均裂缝。与成年人相比,新生儿被削弱了中性粒细胞反应,减少倾向于从血管渗出液55- - - - - -57]。

3.4.2。分布的中性粒细胞侧缺氧半球

在缺氧3和12小时后,一些中性粒细胞内观察血管在大脑皮层,caudate-putamen,海马体,而且在第三脑室的侧面。24 - 72小时,中性粒细胞的血管细胞数量减少大脑皮层和第三脑室(图13)。在缺氧后7 - 14天,一些中性粒细胞在内侧第三脑室(图观察13),大脑皮层和丘脑。在受伤后30和100天,几乎没有任何细胞中发现大脑血管或薄壁组织(图13)。

3.4.3。中性粒细胞的分布在身体的同侧的缺氧/缺血性脑

海马体
中性粒细胞中观察到同侧海马缺氧(图后早3个小时13)。细胞通常分布在海马裂,齿状回、伞。在12小时后缺氧,细胞的数量增加,在CA3区域本地化,在内部的实质以及血管。在海马裂,齿状回伞,大部分的中性粒细胞内血管(图13)。在缺氧后24小时,观察中性粒细胞在海马CA1地区但主要是局部的和伞(图13)。缺氧后48小时,中性粒细胞的齿状回中,并未观察到尽管一些细胞附近CA3和伞(图13)。中性粒细胞似乎是均匀分布在整个海马缺氧后72小时后,但观察到的细胞密度明显高于7天后缺氧(数字12(d) -12(f)和13)。最大的中性粒细胞数量,这个时候细胞主要是观察海马裂附近CA1和CA3区域,与大多数的薄壁组织细胞,但通常集中在血管附近(数字12(e)和12(f))。在14天后缺氧,细胞的数量迅速减少虽然一些细胞仍发现,近距离反对派在海马裂血管和CA3区。在缺氧后30天,很少中性粒细胞内血管可以被识别,和缺氧后100天没有看到海马内中性粒细胞。

心室
升高的细胞数量也出现在第三脑室,内侧和同侧的第三脑室早在3小时后缺氧(数据12(g)和13)。12-48小时,细胞的数量逐渐减少,但他们大多分布在内侧部分(图13)。通过结合缺氧后7天,增加数据也在海马体中,中性粒细胞增加内侧和侧脑室的可以看到(图13)。最后,通过14到100天,没有看到中性粒细胞在第三脑室外侧虽然分散细胞位于内侧部分。

Caudate-Putamen、皮层和丘脑
从3个小时到72小时,只有少数中性粒细胞是位于caudate-putamen地区(图13)。增加细胞的数量被认为在7天(数字12(h)和13),与之前描述领域的关联。在更长的生存时间,没有看到这个地区的中性粒细胞。
在3小时后缺氧,一些中性粒细胞分布在大脑皮层的不同层的血管(图12(我)),时间显示密度最高(图13)。从12到72小时减少中性粒细胞细胞计数通常被观察到尽管通过72小时几个细胞仍保留在大脑皮层的上层。在缺氧后7天,有一个轻微的增加中性粒细胞位于南北半球皮质血管。在30至100天,几乎没有中性粒细胞出现在大脑皮层,如果是这样,他们位于血管(图13)。
在丘脑,很少细胞观察比其他地区分析。没有观察到中性粒细胞从3缺氧后48小时内,只有少数细胞被认为在72小时,7和14天(数字12(j)和13)。从30天,中性粒细胞在丘脑(图不再存在13)。

3.5。淋巴细胞分布在控制和缺氧/缺血性脑

在控制大脑和所有年龄段的分析,分散淋巴细胞只有位于脑室脑膜,虽然分散的单个细胞有时出现在海马体,血管内皮层,总是(数字12(k),12(左)和12(m))。在所有时间点分析缺氧后,没有改变的侧或同侧半球相比控制。

4所示。讨论

在这项研究中,我们进行了详细的短期和长期分析神经病理变化,astroglial,小胶质反应,和白细胞招聘H /我的新生儿老鼠大脑后,描述大规模破坏和细胞的变化同侧半球,但也不可以忽略不计的变化对侧的一边。这些结果将在单独的讨论的几个部分。

4.1。身体的同侧的神经病理变化H /我半球

我们的描述同侧半球的神经病理变化是与之前的报道相一致18,42,58,59],显示海马损伤最显著特征新生儿缺氧/缺血性损伤的老鼠,而caudate-putamen受损,大脑皮层和丘脑是高度依赖于产后年龄和缺氧的持续时间。海马损伤和组织破坏,神经损伤和无序的CA细胞结构观察早在3小时后缺氧其次是温和DG损伤后生存的时候,它是保持相对幸免由于其产后发展。在缺氧后7天,明显萎缩的海马区是显而易见的。这个时间模式的神经退化的观察是一致的其他研究表明,H /我在一个不成熟的大脑损伤的发展速度远高于其成人同行(40,60]。

我们观察皮层下白质损伤和长期萎缩,被描述为一个标志性的新生儿H /我在早产儿中,在室周的白质的少突胶质细胞被认为是其中一个最脆弱的细胞类型H /我伤害61年,62年]。在动物模型中,新生儿H /我受伤已被证明导致轴突退化(63年)和髓鞘形成障碍(64年,65年]。后H /我的票数鼠标,几个作者报道表达水平降低髓磷脂碱性蛋白(MBP)和含蛋白脂质蛋白(PLP),神经丝表达下降,凋亡细胞的存在胼胝体损伤后24 - 72小时内(66年,67年]。白质损害已经与大片的未成熟少突胶质细胞的损失以及损失subventricular区(SVZ) H /我祖细胞后,诱导的损耗少突细胞前体(68年,69年]。

另一个区域显示一致的破坏和萎缩的小鼠模型中H /我是caudate-putamen,和大脑皮层在较小程度上,表现出较高的变异性。在这方面,最近的一项研究Selip和同事使用新生大鼠模型(70年)表明,大鼠中度或重度MBP的损失有显著增加轴突变性的颞顶部皮层,caudate-putamen,丘脑和内囊。此外,小狗没有严重的白质损失的证据表现出轻微的选择性灰质受伤,就是明证轻度轴突损伤和神经元变性,在大脑皮层、内囊,和caudate-putamen;结构的核心语言处理和理解,和运动和感觉功能。受伤在这些地区,即使轻微,可能涉及神经认知障碍在早产幸存者不展示其他的临床和放射学证据公开室周的白质损伤(71年]。有趣的是,我们在这里描述的鼠标caudate-putamen和皮质萎缩主要是指出长期影响但显示非常分散损伤分数在早期的生存时间。

4.2。侧海马和胼胝体显示长期轻度萎缩

此外,H /我在侧半球的影响已被广泛的研究表明它不能作为有效控制老鼠的脑损伤的组织学评估,与前面描述的是在新生鼠60,72年,73年),提供一个显著差异在这些物种对H /我的回应。

之前的研究使用H /我的老鼠模型表明,血液流向侧大脑半球结构相对缺氧期间保持不变(74年),对侧半球,当评估在受伤后几个星期,没有组织改变或萎缩,表明侧半球可以用作“控制”参考评估损伤程度的同侧半球大鼠(73年]。一些分子激酶的变化和促炎的分子中所描述的两个半球在新生大鼠H /我75年,76年]。詹森和低(72年)组织学评估在成年鼠侧半球的肥大,经历了围产期H /我。在老鼠大脑,一些实验室已经表明,它不受明显改变在第一周后H /我18)一样也是常用的参考评估侧半球。有趣的是,炎症基因分析票数老鼠大脑后H /我展示了超过140个基因参与组织的响应在第一个72小时;然而,只有小胶质骨桥蛋白的表达显示增加侧皮层下白质(77年]。在小鼠和大鼠表现出杰出的区域特性组织损害,这将是有趣的分析HI-neonatal老鼠的分子变化。然而,应该注意的是,我们这里的报告,分析H /我老鼠大脑受伤后3个月显示一定程度的侧海马和胼胝体萎缩,伴随心室肿胀,早些时候报道的一个事件(78年]。

不成熟的大脑有一个趋势相当补偿重组后的损伤。有报道称补偿以及变化发生在侧半球在一些动物新生儿H /我脑损伤,这种可塑性可能功能优势(72年]。此外,存在明显的认知赤字明显单方面的局灶性脑损伤也显示对侧半球的参与79年]。从这个意义上说,应该注意的是,H /我动物进行系统性缺氧,这已被证明诱导基因表达和细胞活性的变化。作为一个例子,某些细胞因子表达的变化,就像缺氧诱导因子α(HIFα),P-Akt在相同的程度上在ipsi-as以及侧半球显示缺氧是充分的调节可能贡献的多个介质,但可能不足以导致长期的神经损伤(76年]。

4.3。神经胶质反应

4.3.1。瞬态Astroglial反应侧海马和脑白质和长期侧半球的神经胶质疤痕形成

由Sofroniew和Vinters [80年],许多灰质星形胶质细胞在中枢神经系统健康不表达GFAP免疫组织化学检测水平在新生儿或表达水平较低。在我们的免疫组织化学加工部分,尽管GFAP表达是控制新生儿的大脑,增加GFAP免疫染色后观察H /我从早期的时间点(3 - 12小时)P7年龄控制相比,暗示astrogliosis发病。

值得注意的是,astroglial形态学变化,GFAP免疫染色最早出现在3小时post-hypoxia在侧和对侧半球。侧半球,增加GFAP和astroglial肥大显示缺氧后24 - 48小时之内最大响应,但在更长的生存时间减少。在侧端,astroglial响应非常局限于胼胝体和海马裂的面积,但从不覆盖CA-neuronal层。然而,在同侧的H / I-damaged半球,GFAP表达的增加和细胞肥大缺氧后14天达到顶峰,在胼胝体明显,caudate-putamen,大脑皮层和海马,长期缺氧后胶质疤痕持续到100天。

随着径向神经胶细胞成熟,他们GFAP表达和展示一些引起GFAP-expressing径向神经干细胞(nsc)坚持少年和成人前脑,而其他人成为星形胶质细胞(81年- - - - - -83年]。这些径向nsc仍持续活跃的一生subventricular带侧脑室和subgranular海马齿状回区,是成年神经发生的主要来源。这可能是浓度和持久性的胶质疤痕的原因或GFAP +细胞缺氧后在14 - 100天在门和海马裂在我们的研究中。值得注意的是,GFAP表达后H /我也发现最高度集中在图层显示高含量的突触联系包括新生儿大脑中的海马裂出现在我们的研究中,这似乎是一致的报告,星形胶质细胞发育影响突触修剪通过释放信号,从而消除标记之后,被小胶质细胞(84年,85年]。

的作用活性astrogliosis在缺血性脑损伤的发展尤其是新生儿目前不清楚,但是最近的研究表明,反应性星形胶质细胞提供基本代谢支持在短暂缺血神经元,星形胶质细胞功能的失败可能导致神经元变性(86年,87年]。此外,在成人转基因小鼠,实验中风后astroglial疤痕形成中断与屏障功能丧失相关图像的边缘,从而导致增加炎症扩散和病灶体积增加88年]。此外,成年老鼠缺乏GFAP [GFAP(−−)]显示减毒反应性胶质增生,减少局部脑缺血后神经胶质疤痕形成与发展中大脑受伤只有增加新生神经元的生存(89年]。

星形胶质细胞在脑白质也发挥了至关重要的作用,调节分子如谷氨酸在细胞外空间和防止excitotoxic损害邻国少突胶质细胞和轴突。GFAP基因敲除小鼠表现出髓鞘变性与进步时代(90年]。符合之前的报道,我们指出GFAP表达白质星形胶质细胞的增加伴随着肥大和过程增厚在侧半球91年]。

4.3.2。瞬态小胶质反应侧半球和普遍的H /我受损的一面

控制产后小鼠,我们观察到变形和分枝小胶质细胞在灰色和白色物质从P7好老鼠,正如前面描述的(92年]。随着大脑发育持续出生后,小胶质细胞需要适应微环境的变化(92年]。直到好,我们观察到组织的变形小胶质细胞出现在发展中胼胝体,瓣环和伞。提出了这些细胞的吞噬作用参与细胞碎片,导致轴突神经纤维重建和突触在正常发展(93年- - - - - -95年]。

在目前的研究中,我们观察到形态从3到72小时活化的小胶质细胞缺氧后对侧的胼胝体,响应的峰值在24小时。这种小胶质反应缺氧条件皮层下白质广泛研究了群凌和同事,他们证明hypoxia-activated发展中白质的小胶质细胞产生多种炎症介质包括细胞因子,趋化因子,活性氧对白质损害发展和少突细胞生存了(96年]),这也许可以解释长期侧胼胝体萎缩我们观察,虽然小胶质反应侧胼胝体是短暂的,在协议与扎伊迪的发现和同事97年P7鼠模型中,没有观察活化的小胶质细胞缺氧后14天的侧半球。有趣的是,在协议与我们的观察,考威尔和同事(98年]显示瞬时侧小胶质细胞激活的皮层,白质和海马体MCA的单边横断后新生大鼠大脑。

显然,小胶质反应在身体的同侧的受损胼胝体非常引人注目,显示活性成为网状和变形/巨噬细胞缺氧形式从3个小时到14天后,响应的峰值在48 - 72小时。现在明显,发育中的大脑极易受缺氧损伤由于其高氧气和能量需求(99年,One hundred.),白质在这个发展阶段是脆弱的。此外,它描述了退化轴突的髓鞘是由小胶质细胞(吞噬101年]。从这个意义上说,作为长期衰退的白色物质是观察小胶质细胞回到静息状态后,我们可能表明,活化小胶质细胞可能不足以完全的吞噬作用,避免少突细胞前体分化的抑制。大部分的知识主要来自结果在鼠模型和一些啮齿动物之间的差异被描述,详细描述在后期对少突胶质细胞的影响,他们的前兆,髓鞘形成和轴突退化在新生儿老鼠大脑缺氧缺血性脑损伤是必要的。

有趣的是,小胶质反应侧灰质区域更明显,astroglial响应,并激活小胶质细胞被认为早在3小时在海马缺氧后,而且在caudate-putamen和皮层(见图9和10);然而,侧microgliosis非常短暂,只有一直持续到48 - 72小时根据地区。侧海马,海马裂小胶质反应主要是显而易见的,而不是如此普遍的身体的同侧的损坏,我们描述一个分层的活化的小胶质细胞缺氧,早在3小时后的最大响应从48小时到7天,在之后的时间点后的模式。这也被证实在早期大鼠模型中时间点如前所述,考威尔和同事(98年]。值得注意的是,海马小胶质反应是第一次观察到血管周围的海马裂,已建议比其他更容易缺血性发作海马区域(102年]。有趣的是,这是一个小胶质细胞祖细胞的来源在晚期胚胎鼠的生活,展示,在产后早期开发一个外到内小胶质细胞分布格局对锥体或颗粒细胞层(92年]。从24小时起明显的神经元损伤明显神经损伤发生在同侧海马然后变形/巨噬细胞吞噬小胶质细胞填充neurodegenerating CA的地区。

小胶质细胞的激活和损伤发展之间的关系提出了质疑这个反应是有害的或有益的103年- - - - - -105年]。传统上,小胶质细胞的激活被认为是有害的(19,58]。然而,现在证实,巨噬细胞在外围,小胶质细胞有两个不同的激活模式和功能针对中枢神经系统损伤(修订(26,103年,106年])。然后,增殖小胶质细胞的选择性消融加剧缺血性损伤(107年]。此外,相反影响新生儿H /我描述的小鼠和大鼠使用二甲胺四环素,四环素衍生物是非阻塞所有小胶质细胞激活。在老鼠大脑,这治疗保护脑组织在一些报道19,20.别人的),但只有一个瞬态保护作用[108年]。相比之下,组织受损增加minocycline-treated H /我老鼠,尤其是在皮层,caudate-putamen对海马和丘脑没有显著的影响(20.]。此外,小胶质细胞的选择性耗尽之前P7中的瞬态MCAO大鼠不会改变损伤的体积,但增强了细胞因子的生产而不枯竭的动物109年),表明小胶质细胞的有益作用。

这些证据的完整描述新生儿鼠小胶质反应至关重要,为了定义更好的窗口和保护治疗的目标。新内脏小神经胶质细胞的生理活动(称为“监视”而不是“休息”),加入到成人的MRI和行为评估(78年,110年),将有利于促进吞噬和抗炎反应比完全阻塞小胶质细胞的激活为了获得更好的治疗应用于受伤的大脑发展的结果。

4.3.3。H /我诱导中性粒细胞招募但非常低的淋巴细胞的存在

新生儿被削弱了中性粒细胞反应,降低白细胞从血管外渗的倾向55- - - - - -57]。先前的研究已经表明,中性粒细胞有助于长期缺氧/缺血性脑损伤新生大鼠大脑(111年,112年]。我们报告,中性粒细胞出现早在3小时后缺氧血管研究的大部分地区,特别是大脑皮层和第三脑室,与之前的报道相一致表明,中性粒细胞在大脑血管,而早期(111年,113年,114年]。然而,有限的研究报告新生儿中性粒细胞的薄壁组织缺氧后,和结果变量;我们观察到中性粒细胞招募受伤的老鼠薄壁组织(主要是海马体和caudate-putamen)后72小时后7天内缺氧,而其他研究显示中性粒细胞积聚在受伤的老鼠薄壁组织缺氧,12 - 24小时后达到72 - 96小时(113年,115年]。值得注意的是,中性粒细胞积聚在相同地区的小胶质细胞/巨噬细胞积累,贡献的去除细胞碎片和细胞因子的释放,进一步吸引更多的免疫细胞损伤网站(114年,116年]。微不足道的淋巴细胞浸润报告是按照先前的报道,未发现CD3 +细胞在新生儿P1老鼠大脑缺氧和LPS诱导后48小时117年]。此外,有报道称表达CD3非常低γ链的t细胞受体在P3, P7,好老鼠大脑与成人(33]。

因为许多调查人员利用转基因和基因敲除小鼠来确定特定的分子进化的损伤的重要性在脑损伤后,迫切需要进行比较研究相对脆弱的老鼠大脑相比其他物种。伴有的小鼠模型的缺血缺氧性脑病新生儿开辟了一种具体的描述与这种破坏性疾病相关的分子机制,通过使用转基因动物。我们的主要发现描述了短期和长期的影响以及对侧半球的参与可以作为一种宝贵的资源功能定义的神经保护或损坏以及将帮助在选择的时间和模式干预广泛的治疗窗。

5。结论

总而言之,这项研究描述了定性和定量的组织损伤,神经胶质反应和炎症细胞招聘后颈动脉闭塞引起的脑损伤和系统性缺氧(8% O2, 55分钟)出生后第七天老鼠大脑,分析从3个小时变为缺氧后100天。一般来说,大规模的组织损伤和侧海马萎缩,胼胝体和caudate-putamen始终显示,与中性粒细胞招募microgliosis早些时候,但持久长期缺氧后胶质瘢痕,直到100天。值得注意的是,在对侧海马和胼胝体,温和的萎缩是延迟的地区显示激活星形胶质细胞和小胶质在第一个72小时。本研究强调,应该小心当使用侧半球控制学习时身体的同侧的H /我在产后小鼠大脑损伤。

确认

这项研究支持bfu2009 - 08805部的科学和创新,西班牙政府。k . Shrivastava持有I3强化从巴塞罗那自治大学的博士后奖学金。m·切尔托夫认为居里夫人国际传入奖学金(2009 - iif - 253110)。博士的工作致力于拉娅Acarin,一位杰出的科学家,在评价已故的手稿,2011年12月29日。

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