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国际神经病学研究
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国际神经病学研究/2012年/文章
特殊的问题

围产期脑损伤的机制

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2012年 |文章的ID 725184年 | https://doi.org/10.1155/2012/725184

d·b·Selip l . l . Jantzie m . Chang m·c·杰克逊·e·c·菲茨杰拉德,g·鲍尔,a·墨菲f·e·詹森, ”地区差异在早产儿缺氧缺血性脑损伤易感性的大脑:探索白质损失的光谱选择性灰质损伤大鼠模型”,国际神经病学研究, 卷。2012年, 文章的ID725184年, 11 页面, 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/725184

地区差异在早产儿缺氧缺血性脑损伤易感性的大脑:探索白质损失的光谱选择性灰质损伤大鼠模型

d·b·Selip,1 l . l . Jantzie,2 m . Chang,2 m·c·杰克逊,2 e·c·菲茨杰拉德,2 g·鲍尔,2 答:墨菲,2 和 f·e·詹森2,3

1新生儿医学、波士顿儿童医院和哈佛医学院,300年洛伍德大道,波士顿,MA 02115,美国

2波士顿儿童医院的神经学部门,哈佛医学院,300年洛伍德大道,波士顿,MA 02115,美国

3在神经生物学、哈佛医学院、波士顿,MA 02115,美国

学术编辑器:罗宾·l·海恩斯
收到了 2011年10月14日
接受 2011年12月03
发表 2012年3月15日

文摘

早产儿脑损伤模型在很大程度上集中在白质损伤被认为构成室周的脑栓塞(PVL)。然而,随着增加极低出生体重婴儿的生存,涉及灰质现在公认的损伤模式。我们旨在确定灰质病变与缺血- (HI)介导的脑白质损伤PVL的通过修改我们的大鼠模型。嗨,后小胶质渗透、astrocytosis和神经元和轴突退化增加有针对性的方式依赖于pericallosal白质髓鞘损失的严重程度。受伤的频谱范围从轻微,弥漫白质异常占主导地位,并伴有轻度轴突损伤和局部小胶质激活,嗨伤害特点是焦MBP损失严重,普遍存在神经元变性,轴突损伤,并在大脑皮层神经胶质过多症,尾状核、丘脑。总之,选择性区域白质损失发生在早产鼠与临床相关的灰质受伤。这些数据表明一个种间相似性的脑损伤模式和进一步具体化的可靠使用这个模型对早产儿脑损伤的研究。

1。介绍

早产交付超过500000,或大约12.5%的婴儿出生在美国1]。虽然技术进步在新生儿护理可以显著提高最小的存活率和最小的婴儿,这样进步尚未充分保护受伤的大脑发育,防止神经精神障碍与早产有关。这些婴儿不到32周胎龄,体重低于1500克(极低出生体重、出生),大约10%有电动机赤字和60%有神经认知障碍和/或行为问题(2,3]。最常见的诱发因素对早产儿脑损伤分(HI)和/或脓毒症(4- - - - - -7]。然而,所有早产新生儿脑损伤的风险,不需要特定的缺血性事件(8]。具体地说,在子宫内嗨事件(胎盘机能不全、慢性fetal-to-maternal出血、中风、感染和炎症),围产期事件(胎盘早剥、呼吸衰竭),和新生儿疾病(慢性肺部疾病,先天性心脏畸形)与脑损伤导致脑瘫,智力障碍、癫痫、视觉和听力障碍,入学准备问题[8- - - - - -12]。此外,脑损伤的风险和早产新生儿大脑发育异常可以改变通过系统性疾病和重症监护治疗(10,13]。除了个人家庭负担照顾婴儿和儿童的这些障碍,这样的社会经济影响保健在美国估计每年花费超过262亿美元(1]。

早产儿脑损伤的神经病理学是多样和由多个病灶。最普遍观察到的是室周的脑栓塞(PVL),和它发生在大于50%的出生婴儿(14,15]。从历史上看,人们相信白质只受伤后嗨在早产儿中,宏观焦点坏死病变和囊肿容易识别标准,急性颅超声(16]。在过去的10 - 15年,囊性PVL在发病率有所下降,目前发生在不到5%的出生婴儿(15]。然而,增加应用MRI在早产儿脑损伤的临床评估新生儿已经表明,扩散noncystic白质损伤是脑白质损伤的主要模式13,17),占90%以上的PVL和发生在多达半数的过早出生的新生儿(13,15,18,19]。扩散PVL是组成的特异性病变急性早期损失区分/ premyelinating寡树突胶质细胞(preOLs)伴随astrogliosis microgliosis,紧随其后的是赤字在成熟的髓磷脂生产OLs和随后的脑hypomyelination [16]。更先进的核磁共振方法的常规使用也表明,脑白质异常是伴随着大脑灰质结构损伤,间脑,脑干和小脑早产儿(8,14]。“早熟的脑病”一词越来越多地用于描述PVL和相关的神经元和轴突异常,据信他准确地代表复杂的脑损伤中观察到这个病人人口(14,20.,21]。然而,它仍然是未定义的严重侮辱与伤害的模式。

许多动物和人类的研究已经调查了早产儿脑损伤的病因和病理生理学及其发育后遗症[22- - - - - -28]。你好后,有或没有潜在的感染,excitotoxic组成的一个复杂的级联的细胞损伤,氧化和炎症事件收敛于产生一个不成熟的大脑细胞死亡,是暂时和发育脆弱14,16]。虽然脑缺血和全身感染/炎症上游的两个主要的致病机制,preOLs早产儿大脑内在脆弱,非常容易会,小胶质激活,自由基攻击(16,28- - - - - -31日]。我们学习了HI-injury的病理生理学在活的有机体内,使用单侧颈动脉结扎大鼠模型(UCL)其次是缺氧(25,31日,32]。许多变化和修改这个模型已经研究多年来允许早产和等价的脑损伤。虽然有相当多的数据从人类早产的脑病的病理研究14),很少有啮齿动物的研究解决大脑不同区域的相对脆弱的感情暴露在早产嗨受伤等价的年龄。本研究的目的是探讨区域关系,脆弱的感情,嗨诱导灰质损伤模式,因为它涉及到一个明确的光谱扩散早产啮齿动物的大脑白质损伤。这是假设仅轻度嗨会导致白质损伤,这HI-induced白受伤的严重程度的增加会导致的严重程度和地区多样性的增加皮层和皮层下灰质受伤。

2。材料和方法

2.1。不同缺血(HI)损伤颈动脉结扎和缺氧

所有程序批准,按照准则规定的动物保健和使用委员会波士顿儿童医院(美国波士顿)。进行颈动脉结扎,男P6 Long-Evans老鼠幼仔与乙醚麻醉。中线切口底部的脖子,和左颈总动脉被曝光,从交感链和迷走神经分离,使用microelectrocauterizer永久性结扎。一比二中线缝合线和颈部伤口关闭。手术后和恢复镇静,但缺氧,小狗被允许居住与大坝1 - 2小时,确保全面复苏和适当的水合作用。引起缺氧,小狗被放置在一个密封的,全球缺氧环境保持在6%2平衡N2。正常体温维持在缺氧的帮助下热毛毯。核心体温是由直肠探头监控之前,手术后。手术时间和重量的动物在P6和票数(表获得1)。
特征 控制 1小时0分 1小时5分钟 1小时10分钟 1小时15分钟 1小时20分钟
产后一天研究启动/手术 6 6 6 6 6 6
产后一天牺牲 9 9 9 9 9 9
平均重量在PD 6克±SEM
平均重量在PD 9克±SEM
平均体重增加,g±SEM
手术时间、最小±SEM N /一个
意味着在手术开始,核心温度摄氏±SEM N /一个
在手术结束,意味着核心温度摄氏±SEM N /一个
摄氏温度降低在手术过程中,±SEM N /一个
扫描电镜:均值的标准误差。
帕金森病:产后的一天。
表1
总结和比较研究动物特征的缺氧时间。

创建一个光谱HI-induced脑损伤,小狗被随机分配到五组缺氧暴露时间。这些团体包括:暴露于6% O21小时0分( ),1小时5分钟( ),1小时10分钟( ),1小时15分钟( ),或1小时20分钟( )。Litter-matched虚假的控制既不受颈动脉结扎或缺氧(表1)。缺氧后,小狗回到他们的大坝,直到安乐死。

2.2。组织学和免疫组织化学分析的脑损伤

所有的幼崽(控制和伦敦大学学院/缺氧)被终端安乐死戊巴比妥麻醉之后,心脏内的灌注的PBS和4%多聚甲醛(PFA) 72小时(票数)。大脑在PFA 4%,然后删除后缀在4°C,其次是cryoprotection 30%蔗糖。串行16μm,日冕部分获得通过低温恒温器(徕卡CM3050S)和收集从每个动物的海马回后海马。苏木精和伊红染色和Fluoro-Jade B ()) (FJB) (Chemicon)染色进行根据标准和制造商的协议。免疫组织化学进行了先前发表的(29日,31日,33,34)使用以下主要抗体:鼠单克隆抗体与髓鞘碱性蛋白(MBP /重度- 99 1:1000年,Covance)、CD68(1: 100年,Serotec)和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP / SMI-22, 1: 1000年,Covance);兔多克隆抗体fractin(1: 1000年,Chemicon)。短暂,部分被封锁5%正常山羊血清,然后孵化一夜之间在4°C与适当的主要抗体。第二天,一种适当的二次抗体(山羊anti-mouse Alexa萤石488年或568年,英杰公司)应用于1小时在室温下的幻灯片。幻灯片被冲洗和cover-slipped不变色介质(Fluoromount-G;南方生物技术)。蔡司Axioscope获得的图像,使用数码相机和先进的4.5软件(诊断仪器)。

2.3。得分和图像分析

观察者盲实验协议执行的每一个方面所有得分和图像分析。)部分被光学显微镜细胞损失评估,致密的原子核,嗜酸性粒细胞密集地区大包囊形成室周的白质(WM)和上覆颞顶部皮层。用我们以前公布的半定量的评分系统(31日),损失的WM形象J量化测量的2.4毫米2领域在室旁WM MBP水平middorsal海马体,前囱2.8 - -3.1毫米,2.6 - -3.0毫米侧中线,在解剖学上类似的截面(35]。总面积MBP染色同侧的伦敦大学学院/缺氧与总面积MBP的半球侧颈动脉结扎确定百分比WM嗨动物和虚假的WM百分比的变化控制。小狗被分层分组基于WM损失的百分比在室周的地区同侧颈动脉结扎侧半球相比。分析组分配如下。等级0:没有任何可见的MBP损失(减少0% MBP侧颈动脉结扎侧WM)相比,1级:轻微的MBP损失减少(1 - 37%同侧颈动脉结扎而对侧的MBP WM),等级2:温和的MBP损失(38 - 69%减少同侧颈动脉结扎而对侧的WM WM),和三年级:严重的MBP损失减少(70 - 100%同侧颈动脉结扎而对侧的MBP WM) (31日]。虚假的控制所有动物都使用相同的方法。

神经胶质过多症和神经炎症的证据被定义为并发反应astrocytosis和活化的小胶质细胞和被确定为GFAP和CD68免疫染色,分别。神经元变性和轴突损伤被确定使用FJB和fractin免疫染色,分别。区域评估室旁WM和上覆颞顶部皮质,海马、丘脑、内囊、尾状核按照上面列出的立体定向坐标。对于每一个污点/应用,得分0 - 3点规模的评估是基于FJB / immunopositive细胞的密度,0:没有GFAP、CD68、fractin或FJB-positive细胞;1:扩散领域的轻微染色/免疫反应性;2:适度染色/免疫反应性发生在密度、焦或柱状补丁;3:普遍严重染色/免疫反应性分布在整个大脑区域(数据2和3)。

2.4。统计分析

数据表示为平均值±标准平均误差(SEM)。正态分布数据使用学生的两组之间的差异进行了比较 以及。多个组比较采用单向方差分析Bonferroni多重比较事后测试。非参数数据集使用Mann-Whitney等级测试和比较。一个 ≤0.05被认为是具有统计学意义的价值。数据分析与SigmaStat 3.11软件(Systat软件2004)。

3所示。结果

3.1。毕业的室周的白质损失增加颈动脉结扎后延长时间的缺氧

总共49嗨幼鼠和10个垃圾与虚假的控制幼崽(没有手术,没有缺氧)在本研究评估。重量没有统计上显著的差异在P6或票数,体重/增长在72年人力资源评估阶段,核心体温的开始或结束手术,在手术过程中整体核心体温降低,时间UCL手术老鼠之间不同的缺氧时间(1小时0分钟、1小时5分钟、1小时10分钟,1小时15分钟,1小时20分钟)后在P6 UCL(表1和2)。然而,不同时间的缺氧导致频谱的WM损失从察觉到温和,温和,减少和严重的毕业证明了MBP免疫反应性在票数(图1)。日冕部分来自嗨动物(嗨)进行评估,然后在髓鞘形成分组分类没有MBP损失(0级; ),轻度MBP损失(1级; ),中度MBP损失(2级; MBP)和严重损失(三年级; 基于WM减少百分比(表)2)。动物有轻微MBP损失风险也意味着减少MBP侧颈动脉结扎的20.21±2.09%, (图1(b))。动物温和MBP损失意味着减少同侧颈动脉结扎了50.11±2.67%, (图1(c)),与严重的MBP损失动物和动物有意味着减少同侧颈动脉结扎86.02±3.24%, (图1(d))。
特征 控制 等级0 MBP损失 1级MBP损失 2级MBP损失 三年级MBP损失
产后一天研究启动/手术 6 6 6 6 6
产后一天牺牲 9 9 9 9 9
平均重量在PD 6克±SEM
平均重量在PD 9克±SEM
平均体重增加,g±SEM
手术时间、最小±SEM N /一个
意味着在手术开始,核心温度摄氏±SEM N /一个
在手术结束,意味着核心温度摄氏±SEM N /一个
摄氏温度降低在手术过程中,±SEM N /一个
扫描电镜:均值的标准误差。
帕金森病:产后的一天。
表2
总结和比较研究动物的特点:通过分析组。

图1
1 1 2 2 1 2 1 2 1 2 1 2 室周的白质损失后分(嗨)6 (P6)大鼠产后的一天。在P6七十二小时后,嗨,髓磷脂碱性蛋白(MBP)显著减少半球侧颈动脉结扎。代表显微照片显示MBP在半球侧(- d)和侧(a- d)颈动脉结扎动物年级0 MBP(没有任何可见的白质损伤、损失——一个),1级MBP损失(轻度脑白质损伤,b- b),2级MBP损失(温和的白质损伤,c- c)和三年级MBP损失(严重的白质损伤,d- d)。柱状图显示每组的平均变化百分比MBP (e)。

图2
Astrogliosis和microgliosis与脑白质损伤的严重程度在新生大鼠缺血(你好)。七十二小时后嗨在产后6天(P6),众多的反应性星形胶质细胞(模拟)和活化的小胶质细胞(情况)在新生儿的大脑存在有显著的脑白质损伤的老鼠。代表显微照片描绘GFAP-positive星形胶质细胞和温和的(a),中等(b),和严重(c) astrogliosis嗨。直方图(d)中显示的区域模式和程度反应astrocytosis的函数MBP损失。低板描绘CD68-positive小胶质细胞和轻度(e),中等(f)和严重(g) microgliosis嗨。(h)直方图显示的区域模式和程度小胶质激活白质损伤严重程度的函数。放大40 x。

图3
重要的灰质损伤伴随髓磷脂碱性蛋白(MBP)在产后一天损失6 (P6)新生儿老鼠。灰质损害,由神经元和轴突退化,增加新生大鼠缺血与脑白质损伤的严重程度。代表显微照片显示1级MBP损失(a),轻度皮质神经元变性(FJB染色,(b))和轴突损伤(fractin免疫反应性,(c))。2级的MBP损失(d), FJB-positive神经元细胞体的密度和分布(e)和fractin-positive轴突(f)增加皮层覆盖室周的白质。与三年级MBP损失(g), FJB-positive神经元细胞体的密度(h)和fractin-positive球状体(i)进一步增加,包括大多数的皮质外套,以及海马、丘脑、尾状核、内囊。柱状图显示区域的神经退化(j)和轴突损伤(k)与白质损失的严重程度。放大100 x x FJB和fractin MBP, 25。
3.2。关系的炎症和神经胶质过多症MBP损失

接下来,小胶质激活被评为MBP损失(数据的函数2(e) -2(h))。值得注意的是,在未受伤害的虚假的控制活化的小胶质细胞和星形胶质细胞反应只有在白质,海马和丘脑。所有嗨幼鼠,包括那些年级0 MBP损失,在白质内的活化的小胶质细胞数量显著增加就是明证增加CD68免疫反应性相对于控件(平均分数1.88±0.13和1.22±0.15, ,图2(h))。随着WM损失,有进一步大幅增加的密度CD68免疫反应性在白质(平均评分等级1:2.08±0.14;平均评分等级2:2.67±0.17;平均评分等级3:3.0±0.0, ,图2(h))。1级和2级MBP损失组织,活化的小胶质细胞不仅在WM但存在于一个离散的、不完整的柱状皮层(数据模式2(e) -2(f))。因此,在大脑显示2级MBP损失,活化的小胶质细胞在大脑皮层的密度显著增加而控制(平均分数1.00±0.29和0.31±0.18, )。在大脑表现出三年级MBP损失,活化的小胶质细胞明显增多和柱状模式分布在皮质迷路了(平均分数2.22±0.22)。具体来说,CD68阳性细胞的分布不再是孤立的焦点中发现补丁和越来越广泛的在整个大脑包括海马体(平均分数0.9±0.25, )、丘脑(平均分数1.72±0.27, ),尾状核(平均分数1.36±0.28, )。

区域模式和严重性的活性astrocytosis就是明证显著增加GFAP免疫反应性在嗨幼崽控制相比,类似于上述模式的活化的小胶质细胞(数字2(一)-2(d))。具体地说,嗨幼鼠0级的MBP损失在WM活性显著增加astrocytosis相比控件(2.67±0.19和1.80±0.29, )。与小狗与年级0 MBP损失有很多反应性星形胶质细胞在WM但不是大脑皮层,这些幼崽1级MBP损失有统计上显著的增加皮层反应astrocytosis(平均分数0.5±0.17, )。此外,WM越来越受伤的小狗与等级2和3 MBP损失,GFAP免疫反应性同样越来越密集的WM(平均评分等级2:2.88±0.11;平均评分等级3:3.00±0.00)和扩展大脑的其他区域包括海马和丘脑( 所有区域图2(d))。

3.3。地区偏好和大脑皮层和皮层下神经变性和轴突损伤的严重程度的函数室周的白质损伤

神经变性发生更频繁和更严重的WM损失增加(图3)。与三年级MBP损失大脑,FJB退化细胞显著增加在大脑皮层上覆白质(平均分数2.18±0.30, )、丘脑(平均分数1.45±0.34, ),尾状核(平均分数1.72±0.38, )。

除了评估神经细胞变性,轴突损伤评估与疣状fractin(数字3(c),3(f),3(我),3(k))。与FJB fractin免疫反应性在场与温和的大脑白质损伤和地区轴突损伤之前就明显的外观FJB-positive细胞(数字3(j)和3(k))。尽管如此,在没有明显的统计学差异fractin蛋白表达观察0和1级年级MBP损失大脑,尽管有一个趋势的增加这些轻微受伤的大脑(图3(k))。相比之下,嗨小狗与中度和重度的WM损失显著增加fractin免疫反应性(数据3(f)3(我))。嗨动物2级MBP损失被观察到温和的轴突损伤皮层(平均分数1.51±0.26, )和尾状核(平均分数1.55±0.39, )控制。轴突损伤在大脑与三年级MBP损失最大,显著增加fractin免疫反应性皮质(平均分数2.27±0.27, )、丘脑(平均分数1.72±0.41, ),尾状核(平均2.45±0.21, )和内囊(平均分数2.64±0.28, )(图3(k))。

4所示。讨论

临床上,神经影像学和后期分析表明,早产儿脑损伤涉及白色和灰色物质损伤(8,20.,36- - - - - -38],它很难生成嗨病理的临床相关的频谱新生儿观察人类非常相似的啮齿动物(9]。虽然啮齿动物模型本质上是有限的由于大脑结构简单,相对于人类,这里给出的数据表明,有一个时空秩序的MBP损失,小胶质和星形浸润,神经躯体和轴突损伤后嗨。具体来说,我们表明,HI-mediated白质损伤,即使MBP导致轻度降低,发生在早产相当于老鼠与白质小胶质激活和活性astrocytosis意义重大。然而,随着程度的室周的/ pericallosal白质损失增加,皮层和皮层下灰质的严重程度和频率也伤害增加,FJB-positive广泛分布的细胞,fractin免疫反应性,反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞,和地区偏爱颞顶部皮层,内囊、尾状核、丘脑。进一步说,就是明证的趋势增加fractin-positive细胞在动物的大脑没有可辨别的MBP的损失,有可能是轻度灰质损伤可能出现在这个动物模型即使室周的WM不是损失。这些发现是类似于之前的损伤模式和脆弱的感情指出人类早产儿脑损伤的研究。

最近的实验证据,结合先进的成像在新生儿,导致了“模糊灰白(term-preterm)二分法”(8]。现在普遍认识到白质损伤在婴儿和欣赏词伤害灰质结构,如丘脑、小脑、大脑早产(8]。在这个调查中,我们发现,MBP损失似乎是最敏感的损伤,和严重性MBP的损失可以用作基准以病患阶段小胶质等病理生理反应和反应和神经损伤。有趣的是,早产啮齿动物的灰质损害发生在大脑皮层和皮层下结构类似的模式和分布观察人类早产婴儿(14,24,39]。重要的是,这些数据证实了最重要的细胞方面的脑病早产所描述的人类,和神经病理学记录神经元损失和/或神经胶质过多症存在于13 - 30%的病例noncystic PVL [22]。我们表明,大脑皮层、丘脑内囊,尾状核与嗨暴露在P6和受伤的严重程度和存在这种损伤评估在票数密切关联越来越频谱的室周的WM损失。特别是有关当认为Long-Evans老鼠大脑在P6和发育类似于四周,40周胎龄人类大脑,分别为(33,34]。

提出了许多的事件序列为观察到的主要脑后遗症早产儿PVL,包括preOLs受伤,轴突,底板神经元,神经元迁移gaba ergic,丘脑(16,20.,38]。主要伤在其中任何一个领域可能会导致OL细胞死亡,hypomyelination受损皮层和丘脑的发展普遍观察到的人类大脑后嗨和啮齿动物模型脑损伤(16]。然而,已是不争的发展高度依赖于神经元营养支持生存,和目标不足和失败束形成也导致变性8]。延迟神经退化systems-preferential方式是早产儿脑损伤的一个重要组成部分,因为它的结果在人类新生儿缺陷,随着时间的推移演变成复杂的障碍(8]。例如,皮质损伤后嗨之后会导致丘脑损伤由于损失的营养支持(8]。人类PVL详细的神经病理检查显示丘脑同样脆弱,与神经元丢失、胶质增生,和轴突退化呈现在60%的情况下(40]。此外,V层皮质神经元密度显著降低人类PVL病例也被记录下来,可以反映损伤继发于底层白质坏死(41]。这些人类皮层的神经病理结果证实了我们之前的数据显示嗨幼鼠脑地幔厚度显著降低(31日]。总的来说,这些数据凸显了该地区的脆弱性和符合长期MRI跟踪的婴儿和儿童被诊断为PVL早产婴儿也证明大脑地幔的减少,由皮质和白质体积减少23,42]。重要的是在这次调查,我们表明,随着室周的白质损伤增加,严重程度和频率的大脑皮层和皮层下灰质神经元变性增加大脑皮层区域偏好,尾状核、丘脑。我们还文档,所有嗨幼鼠,甚至那些没有WM损失,表现出一定程度的轴突损伤,就是明证fractin的免疫反应性。在PVL脆弱性的高峰期,大脑白质轴突正迅速增长。轴突损伤的发生严重的坏死病灶PVL已经知道多年来,但在漫射PVL广泛轴突变性,独立于焦黑斑病最近才被记录下来(14,38,43- - - - - -45]。与这些观察结果一致,扩散张量成像在noncystic PVL显示了正常成熟的削弱各轴突束(增加部分各向异性46- - - - - -50]。我们的数据表明,大鼠中度或严重损失的MBP显著增加轴突变性的颞顶部皮层,尾状核、丘脑和内囊。报道在动物研究之前,我们还证实,海马体似乎不太容易轴突损伤和神经元变性当暴露于嗨P6和评估在票数51]。海马轴突损伤发生在我们的研究中最值得注意的是,当WM中度到重度损伤。

微妙的白质和微观结构异常早产儿通常与发育障碍和视觉异常、电机、和认知功能13,18,26]。有趣的是,我们发现小狗没有证据总值的室周的白质损失表现出轻微的选择性灰质受伤,就是明证轻度轴突损伤和神经元变性,在大脑皮层、内囊,和尾状核;结构的核心语言处理和理解,和运动和感觉功能。受伤在这些地区,即使轻微,可能涉及神经认知障碍在早产幸存者不展示其他的临床和放射学证据公开室周的白质损伤(14]。进一步说,这些发现证明相结合的必要性增加传统病理技术与高分辨率的神经影像学的动物。一样弥漫白质病变察觉在早产婴儿常规使用前预先核磁共振序列,微妙的白质异常和嗨改变大脑组织可以识别在动物模型。研究目前在我们实验室进行寻址连接MBP损失,白质结构一致性,3 d的轴突路径后嗨新生儿的啮齿动物。

在这个调查中,所有嗨幼崽,包括那些没有MBP损失,显著增加的数量在白质活化的小胶质细胞和星形胶质细胞反应。此外,白质损伤越来越严重,活化的小胶质细胞和星形胶质细胞反应增加的数量在白色和灰色物质,包括大脑皮层、海马、丘脑、尾状核。值得注意的是,当检查gliotic灰质和白质的变化评估区域,低到中度的基线小胶质激活指出在室周的白质和丘脑控制动物。同样,低到中度的反应性星形胶质细胞还指出在室周的WM和海马体的控制。在正常大脑,小胶质细胞首先突出的前脑16 - 22周的妊娠并达到峰值丰富的脑白质在妊娠(52- - - - - -54]。在最近的一项纵向研究的人类大脑,小胶质细胞在脑白质密度峰值在PVL的最大漏洞(早期妊娠晚期),然后在白质拒绝怀孕37周后(16,54]。小胶质细胞拒绝的白质,有趣的是,在大脑皮层密度增加(16]。这些细胞在大脑受伤的存在可能是由于它们的功能在一个快速发展和动态的大脑,和这些正常功能是符合公认的角色小胶质细胞在大脑发育,包括细胞凋亡、血管化,轴突的开发和髓鞘形成20.,54]。早产儿脑损伤的神经炎症的作用类似的研究和小胶质细胞被认为是一个收敛点嗨的强化和感染/炎症侮辱[16]。早产儿受到许多炎症条件和小胶质细胞被认为是一个杰出的组件的漫射PVL [16,55,56]。我们的研究结果与小胶质激活的区域分布有关,和astrogliosis证实之前发表的这些细胞亚型的表达在嗨诱导啮齿动物模型脑损伤(30.,57,58]。反应性星形胶质细胞和小胶质细胞激活的提高皮层,尾状核、丘脑、海马和可能的结果和/或继发性病理生理的反应损伤皮质的神经元的数量,少突细胞前体细胞,驻留在地区毗邻的底板神经元和室旁WM地区和皮层灰质结构。确认这些机制都是先前发表的研究显示出明显的神经保护制剂如强力霉素和二甲胺四环素减弱(小胶质激活和神经炎症30.,57,59]。

5。结论

总之,这里给出的数据是第一次评估室旁WM损伤程度之间的关系及其相关区域的灰质受伤在活的有机体内在Long-Evans早产嗨脑损伤大鼠模型。我们表明,随着WM损失增加,皮层和皮层下灰质的严重程度和频率伤害增加地区偏爱颞顶部皮质,内囊、尾状核、丘脑。这些发现是类似于之前的损伤模式和脆弱的感情指出人类早产儿脑损伤的研究。总的来说,这些数据表明,大量的细胞和分子的问题可以解决在这个转化Long-Evans鼠模型。这将允许快速的进步在理解病理生理学和适当的干预途径嗨损伤后神经系统的发展。

作者的贡献

d . b . Selip和l . l . Jantzie同样这项工作。

引用

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