血清素激活的系统中断后新生儿分在啮齿动物模型

文摘

识别容易新生儿分哪些特定的神经细胞表型,在大脑受损,产生神经损失至关重要的机制确定解剖基质负责缺血新生儿脑损伤的神经损伤。在这里,我们描述我们当前的工作正在大脑中血清素激活的网络是怎样破坏早产分的一种啮齿动物模型。在产后一周后一天3分,损失的血清素激活的中缝神经元,大脑中的血清素水平下降,降低血清素传递子表达式是明显的。这些变化可以使用两个抗炎预防干预措施;二甲胺四环素postinsult管理或布洛芬。然而,每种药物都有自己的局限性和收益用于新生儿抑制损伤后血清素激活的网络分。通过理解的基本机制支撑hypoxia-ischemia-induced含血清素的损失我们将希望接近开发一个成功的临床干预治疗新生儿脑损伤。

1。新生儿脑损伤的一般特征

大约在每年有1000婴儿出生4脑损伤。出生过早(<妊娠37周)和暴露于缺血的侮辱(你好;降低氧气和血液流向大脑)的主要危险因素是造成这一统计(1,2]。嗨侮辱可以发生在许多可能的因素包括胎盘功能障碍、出血、低血压、脐带闭塞,中风(1]。相当数量的这些早产儿估计高达50%3),开发神经和功能障碍,如脑瘫、电动机赤字,睡眠障碍,多动症,焦虑,抑郁,和认知和自主障碍(4- - - - - -8]。这些终身残疾的巨大的个人以及家庭的负担,医疗保健,教育和社区资源。

虽然重要的新生儿护理方面的进展增加早产儿的存活率,尤其是那些小于妊娠28周,相应减少发病率并未实现。此外,除了早期新生儿大脑的冷却的最新发展(9,10),没有可用于治疗新生儿脑损伤的治疗干预。因此终身负担相关的实质性增长,迫切需要确定目标,防止神经网络,神经保护药物缓慢,或减弱嗨的有害影响新生儿的大脑。

白质损伤是一个标志的特性在早产新生儿脑损伤后,嗨。心室扩大(ventriculomegaly),脆弱的少突细胞祖细胞丧失,室周的脑栓塞(PVL) hypomyelination,胼胝体的变薄,astrogliosis, microgliosis白质损伤的典型特征(11- - - - - -16]。描述白质损伤和搜索机制导致这受伤的主要途径调查领域的早产儿脑损伤你好。然而,神经损失也嗨的关键神经病理学特性和早产儿脑损伤的模式被描述为白色和灰色物质损害的组合(11- - - - - -13]。此外,它似乎是合理的,破坏神经功能和神经回路连接的结果白质损失和轴突的破坏。

2。早产嗨大脑神经元损害

随着越来越复杂和高分辨率成像技术科学家开始歧视灰质和白质,描绘的神经连接,并确定生化标记,以便在新生儿脑损伤越来越多地以更细微的细节特征。良好,有体积减少特定大脑区域的HI-affected早产儿包括丘脑、基底神经节和大脑皮层,这些影响体现在协会与PVL和其他白质功能(17- - - - - -21]。轴突的病理学和神经损伤在这些地区已报告在脑干、小脑、纹状体、海马和下丘脑在人类大脑早产(嗨8,22- - - - - -24和动物模型25- - - - - -28]。此外,长期神经递质含量变化和发布后也会发生新生儿嗨(29日- - - - - -32]。中断的神经肽和神经递质,关键发展的突触和神经网络的形成,已假定基础行为日益增长的赤字和神经内分泌障碍儿童和成人人类历史的早产嗨(33]。相关,某些类型的神经元(如多巴胺、去甲和胆碱能神经元)可能比其他人更容易受到围产期损伤(如magnocellular下丘脑神经元)(28,34- - - - - -36]。

识别哪些特定的神经细胞表型易你好,在大脑受损,神经损失时间和机制是必要的方向建立HI-affected新生儿的解剖基质支撑功能障碍。这些重要问题来确定,因为如果特定神经细胞表型或受伤的大脑区域在不同时间或不同的脆弱性你好然后选择性神经保护干预也可能暂时和空间不同的。一个神经网络,我们有一个特别关注的是大脑中血清素激活的系统。

3所示。血清素激活的系统:一个候选人网络中断后新生儿嗨

据报道几乎所有的大脑区域受伤新生儿嗨从脑干接收大量的血清素激活的纤维投射。此外,吻侧脑干,血清素激活的细胞体,受损后新生儿嗨(8]。完善,中央羟色胺系统的中断会导致了大量的功能主义赤字和许多早产儿所观察到的结果是相似的嗨。这些观察结果促使我们假定大脑中的血清素激活的网络是一个主要的系统中断后早产你好,这系统是一个关键的神经与神经保护干预目标候选人后早产嗨。

5 -羟色胺(5 -羟色胺、5 -)是关键在胎儿大脑发育及产后37]。大脑中的血清素激活的网络发展在妊娠早期,是第一批发射机系统出现在大脑发育。指示性的普遍的中枢神经系统的神经支配产后和成熟的大脑,5是一个涉及大量的神经化学的功能。此外,羟色胺神经传递的障碍涉及一系列生理、代谢,和行为变化的疾病如癫痫、抑郁、运动障碍、自闭症、焦虑和婴儿猝死综合症(SIDS) [38- - - - - -43]。在新生儿脑损伤的背景下,它是相关的,这些赤字与观察到的许多HI-affected新生儿(4,5,7,44]。此外,降低血清素激活的函数是一个标志特征的抑郁和抑郁症患者显示中缝背神经元(31%的损失45]。脑瘫是一种明显的残疾在某些HI-affected新生儿和患抑郁症的病人已报告46,47]。尽管如此,是否改变某些HI-induced神经赤字占含血清素的功能是不清楚。是很重要的第一特征的影响新生儿嗨在大脑中血清素激活的系统的主要元素,并开始破译这些特定的原子核是否构成主要候选人网络支撑新生儿HI-induced神经赤字。

利用一个产后第三天(P3)早产嗨嗨模型我们最近调查P3嗨如何影响大脑中血清素激活的系统。P3鼠小狗受到嗨右颈总动脉结扎为30分钟之后,6%的氧气。老鼠,P3大脑发育阶段类似于人类早产新生儿的大脑大约在24 - 28周妊娠细胞发展,突触、神经化学的发展,皮质组织(48]。这个临床前模型产生的典型行为和病理特性包括脑病和hypomyelination观察人类早产新生儿受到嗨(4,28,48- - - - - -51]。

4所示。的合成和释放5 -在中枢神经系统

血清素在血清素激活的神经元在大脑中合成的氨基酸色氨酸及其代谢物5-hydroxytryptophan (5-HTP)。合成发生通过色氨酸羟化酶(TpH energy), 5 -病原反应酶和第二个酶氨基酸脱羧酶。两种亚型的TpH energy (TpH energy已知存在₁和TpH energy₂),但只有TpH energy₂大脑中被发现(52]。5水平的主要监管机构大脑血清素传递子(泽特)。运输机由12个跨膜域跨5-HT-releasing细胞的突触前膜(53]。血清素激活的神经元的突触前膜局部,泽特终止血清素激活的信号的有效的细胞外的5 -羟色胺再摄取回突触前神经元(图1)从而控制动作的持续时间和突触后的信号在大脑中5。因此,泽特是一个主要目标等药物选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),可以增加大脑中5 -可用性和抑郁症的药物治疗是有用的。5 -羟色胺也由单胺氧化酶(MAO)酶分解,优先是,到5-hydroxyindoleacetic酸(5-HIAA);5 -羟色胺的主要代谢物。

图1

原理图描绘的主要途径参与合成、释放,在血清素激活的神经元5 -羟色胺的再吸收和新陈代谢。从Motifolio组件图的修改。TpH energy:色氨酸羟化酶;5-HTP: 5-hydroxy-L-tryptophan;5: 5 -羟色胺;泽特:羟色胺转运体;毛:单胺氧化酶;5-HIAA: 5-hydroxyindoleacetic酸;5-HTR:血清素激活的受体。

九组5-HT-containing细胞体代表在脑桥和上脑干中缝细分首次利用组织化学技术和指定的描述(54]。两国中缝细分主要是填充羟色胺神经元细胞体和提供一个广泛的血清素激活的网络在整个中枢神经系统。根据他们的细胞结构、神经化学和神经预测,命名5 -神经元集群的描述了他们的位置在背,侧,中线或尾部分脑桥和延髓(55,56]。

5。含血清素的损失后的不成熟的大脑嗨

嗨脑病色氨酸羟化酶在人类新生儿,5 -病原反应酶,减少在脑干(41,57]。损害人类脑干背核,血清素激活的细胞体所在地,也是明显(8]。然而,直到2010年我们最初的研究在啮齿动物P3嗨模型(58嗨的影响),信息在特定中缝核是稀缺的。我们发现整体重大损失5-HT-positive后中缝神经元P3你好,符合之前的动物研究[59,60和来自人类新生儿的报道8]。然而有趣的是,某些血清素激活的中缝核似乎比其他人更容易受到P3 HI-induced受伤。一周后P3嗨,5-HT-positive神经元损失发生在中缝背尾,中缝背腹外侧,背中缝背核。相比之下,中缝背核束核和中缝magnus 5-HT-positive神经元的数量没有减少第10页和下岗通知。六周后P3嗨,下岗通知,只有中缝背腹外侧和中缝背背了一个维护和5-HT-positive神经元数量显著减少(58]。

rostrocaudal分布的中缝血清素激活的神经元可能决定他们的脆弱性嗨受伤。很明显,前中缝细分更受P3嗨比后,尾位于中缝中缝核如马格努斯和中缝背核维管束间的58]。不同的地形集群在中脑中缝细分,脑干也代表了差动连接大脑的模式。因此中缝背尾,中缝背腹外侧,和背中缝背核主要是刺激大脑皮层,基底节、丘脑、下丘脑、海马和杏仁核55,61年,62年]。相比之下,更多的尾核主要神经预测发送到脊髓和脑干的其他部分63年]。每个中缝细分的传入和传出联系不可或缺的生产特点serotonergic-dependent功能。因此选择性5羟色胺中缝核的损失支撑特定赤字报告HI-affected早产儿。另一方面,似乎越尾中缝马格纳斯和中缝背核束核P3嗨损伤不敏感,因此含血清素的神经支配后脊髓仍相对完整和功能P3嗨(58]。事实上先前的报道表明,脊髓损伤后发生严重的新生儿嗨侮辱(64年,65年]。

血清素激活的系统的功能中断后新生儿嗨显然是反映在大脑中5 -水平下降。我们和其他人已经证明降低5 -在皮层水平,丘脑和脑干区域嗨后产生的不成熟的啮齿动物的大脑(66年,67年]。脑干中缝背的损失后神经元和神经预测嗨最有可能在前脑负责5水平降低。虽然地区差异明显,直接含血清素的神经输入前脑区域之间的关系从特定脑干中缝核是不清楚。从而决定是否特定的升序和降序神经连接中断后嗨受伤可能预测中缝核脆弱性P3嗨伤害和影响他们对血清素激活的大脑区域内向的传入和传出。

与中缝神经元的损失和减少5水平在大脑中,泽特表达显著降低大脑中(58,67年,68年]。我们有特征泽特损失后P3嗨用免疫印迹和immunolabelling技术。泽特的分布在纤维、树突、轴突细胞的身体,终端(69年)使其成为一个优秀的标志的大脑中血清素激活的网络70年,71年]。这样的分布泽特的大脑密切反映血清素激活的神经元细胞体和支配纤维(72年,73年]。血清素激活的纤维损失和损害后观察P3你好几个关键前脑区域如电动机和躯体感觉皮层外侧下丘脑,腹外侧丘脑,和水平的肢体斜角带(67年]。并行和伴随减少5水平和泽特表明,有减少可用性5 - 5的发布以及有限的再摄取。这类似于缺血后发现P7老鼠幼崽,有并发5 -衰减及其主要代谢物,5-hydroxyindoleacetic酸(5-HIAA),表明损伤血清素激活的神经元网络随之而来,而不是直接调制泽特本身或含血清素的代谢(66年]。因此,我们推测,P3嗨诱导血清素激活的系统中断造成的损失或损害血清素激活的神经元。

有效的再摄取5 -主要是依赖于泽特的本地化细胞体,血清素激活的神经元的树突,纤维在中枢神经系统(72年]。然而有证据表明5 -可能发生的再摄取胶质细胞,泽特也可能是局部星形胶质细胞(74年- - - - - -77年)和/或小胶质细胞(78年]。因此胶质泽特可能协助清关的5 -羟色胺突触(74年]。然而为数不多的研究,具体研究这种可能性,大多数只报告了本地化的泽特胶质细胞系和初级文化。通过我们自己的在活的有机体内调查中,我们发现没有证据表明泽特本地化小胶质细胞和星形胶质细胞在正常或P3 HI-injured新生儿啮齿动物的大脑(未出版)。

从我们的研究中有趣的是,一般来说,比例更大的血清素激活的变化发生在前脑区域相对于脑干中缝核(58,67年,68年]。此观测结果导致我们推断损伤的血清素激活的纤维前脑HI-injured大脑的核心/界限不明的领域可能发生在脑干中缝核损伤。P3嗨模型的啮齿动物,结扎颈总动脉的影响血管领域主要包括前脑区域,而脑干在这个血管领域之外,似乎没有立即缺氧和缺血状况。它已经表明,血液流向脑干嗨(期间会增加79年]。除了我们一贯发现,不同于前脑,没有改变在脑干半球区域P3嗨(28,58,67年,68年]。中缝背核可以被认为是远离受损的前脑网站,因此血清素激活的神经元损伤脑干可能发展的辅助机制。一个这样的二次损伤机制,我们特别关注的是P3 HI-induced神经炎症。

6。生产神经元的神经炎症损伤作用

受伤的两个阶段可以被定义在新生儿嗨侮辱;早期初级阶段在24 - 48 h导致大脑和主要不可逆损伤后继发损伤阶段然后随之而来。嗨被认为进化后早期神经损伤主要通过坏死造成excitotoxic损伤产生的过度释放的谷氨酸突触前神经终端和星形胶质细胞,引起钙超载和细胞死亡80年]。脑损伤在初级阶段也可以导致高水平的自由基等活性氮物种和活性氧积累的脑组织(81年,82年]。caspase-dependent和caspase-independent介质后的细胞死亡也发起新生儿嗨(83年,84年]。

随后的第二阶段可以持续几周、几个月,甚至更长时间后嗨。大量的机制可能导致神经损伤在这一阶段,大多数的这些被认定为存在的特性。这个阶段的关键特性包括活化的小胶质细胞的数量增加,astrogliosis,促炎细胞因子水平的增加(例如,interleukin-1β(il - 1β)、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和白细胞介素- 6 (il - 6),减少抗炎细胞因子的水平,增加环氧酶(COX-1和cox - 2)表达,前列腺素(铂族元素₂和PGI₂)、核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞趋化因子和趋化因子受体的表达增加,细胞粘附分子的表达,基质金属蛋白酶(85年- - - - - -89年]。促炎细胞因子,特别是il - 1β和肿瘤坏死因子-α由活化的小胶质细胞合成和释放,尽管il - 1β星形胶质细胞也表达了和发展寡树突胶质细胞(90年- - - - - -92年]。星形胶质细胞是乳酸的重要来源,为神经元和神经营养因子,丙酮酸有助于保持大脑中神经递质和代谢体内平衡(93年,94年]。然而,尽管抑制astrogliosis后新生儿嗨提高新生神经元的生存不改变梗塞体积(95年]。边缘细胞如淋巴细胞的浸润,中性粒细胞,肥大细胞也可以发生,如果有足够的破裂和泄漏穿过血脑屏障89年,96年,97年]。HI-affected大脑神经炎症的标志特征,我们已经关注,支撑羟色胺神经退化的潜在机制,是提高活化的小胶质细胞的数量。

活化的小胶质细胞数量的峰值后第一周内嗨虽然可以居高不下初始缺血性发作后数周或数月中观察到人类与临床前研究(68年,84年,89年,91年,98年- - - - - -One hundred.]。小胶质细胞是中枢神经系统的居民免疫细胞,在正常的大脑,调查的细胞外环境,清除和清晰的大脑碎片和死细胞(101年- - - - - -103年]。不过小胶质细胞还可以快速响应变化引起嗨在大脑中,48小时内可以切换从一个休息一个活跃的状态,缺血性损伤的繁殖和迁移到网站104年,105年]。活化的小胶质细胞产生和释放il - 1的含量过高β和肿瘤坏死因子-α(50,84年,89年,One hundred.,106年),有毒的神经元,会导致神经衰弱,影响新生儿的神经发育107年,108年]。我们已经表明,活化的小胶质细胞和肿瘤坏死因子的水平——的数量α和il - 1β在大脑中是高架在关键的第一周后P3嗨,尤其是大脑皮层、丘脑核,白质,密切平行损伤血清素激活的系统[67年,109年]。因此神经炎症与血清素激活的损伤明显和P3嗨侮辱后的时期是一个关键的机会干预目标存在。两种抗炎药物被证明是潜在的干预改善HI-induced损伤血清素激活的系统。这些是二甲胺四环素和布洛芬。

(a)二甲胺四环素对新生儿嗨后血清素激活的系统
活化的小胶质细胞的作用,提高了羟色胺神经元中断导致的促炎细胞因子水平可以解决通过阻断小胶质函数与抗炎药物。二甲胺四环素是一种广谱抗生素,大脑也有消炎作用主要是因为这是一个活化的小胶质细胞的有效抑制剂(110年,111年]。二甲胺四环素似乎并不影响新生儿嗨后星形胶质细胞(84年,111年,112年]。二甲胺四环素容易穿过血脑屏障系统交付后(113年,114年),是一种有效的神经保护干预时交付after-insult [50,67年,83年,115年,116年]。改变HI-induced脑损伤的机会后侮辱是一个重要的前景,因为临床诊断的嗨早产新生儿通常直到出生后3天,到二次损伤的阶段。而且很难预测如果一个嗨侮辱迫在眉睫,因此预防性治疗怀孕期间或劳动力很难管理。

最近的研究在成年鼠证明二甲胺四环素逆转3-nitropropionic酸neurotoxicity-induced 5水平变化(117年减少),降低了3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced泽特表达(118年]。我们现在我们的新生儿模型所示,二甲胺四环素,启动2 h P3嗨和每天服用1周后,抑制P3 HI-induced小胶质激活和TNF -α和il - 1β水平,也导致更少的中缝神经元丢失,维护正常5 -水平,增加泽特表达(67年]。然而并不是所有的二甲胺四环素对血清素激活的系统损失的影响是完全预防。此外,使用相同的1-week-long二甲胺四环素疗法,仍HI-induced神经炎症抑制6周后(68年但二甲胺四环素的长期神经保护的血清素激活的系统效果低于P10。在6周after-HI泽特表达和血清素激活的纤维含量似乎接近控制水平但5水平仍减少(68年]。然而二甲胺四环素,一个健壮的抑制剂的P3 HI-induced神经炎症介质,显著提高血清素激活的结果;然而,嗨诱导损伤血清素激活的网络。

虽然二甲胺四环素治疗可能是一种新颖的治疗新生儿嗨后血清素激活的变化降到最低,保护大脑中5 -神经的完整性,在新生儿二甲胺四环素的使用是有争议的。二甲胺四环素是一个优秀的工具来阻止小胶质激活和拥有巨大的神经保护效应,不仅在新生儿嗨动物模型。此外二甲胺四环素在许多成年人已经被证明是非常有益的试验治疗各种神经退行性疾病(119年- - - - - -122年]。然而它的使用在人类新生儿必须小心,因为相关的不良反应进行慢性四环素,历史上有新生儿玷污了他们的政府123年]。二甲胺四环素可以产生骨发育不良、染色和点蚀牙齿的123年- - - - - -125年]。四环素也可以预防胆红素与白蛋白的结合并可能导致新生儿bilirubin-induced脑损伤。相比之下,最近的研究表明,二甲胺四环素不能产生一些副作用的历史与四环素在新生儿使用(126年- - - - - -129年]。二甲胺四环素的新衍生品的发展,用更少的副作用,可以承诺开发为临床干预翻译。另外,鉴于潜在的抗炎干预预防血清素激活的损伤,测试其他抗炎药可能更临床可接受的用于新生儿是一种理性的方法。

(b)布洛芬对新生儿嗨后血清素激活的系统
非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)构成另一种抗炎治疗阻止脑损伤后新生儿嗨。在这个类中,常用药物,如布洛芬和吲哚美辛治疗早产儿动脉导管未闭(130年,131年]。布洛芬是一种亲脂性的化合物和系统性交付后很容易穿过血脑屏障(132年]。规范非甾体抗炎药的作用机制是抑制环氧酶1和2的酶(COX-1, cox - 2)和花生四烯酸的转换和合成下游炎症效应器细胞因子、前列腺素等。

系统交付和布洛芬可以抑制中枢神经炎症引起的神经保护效应虽然这些成果主要是在成人的脑缺血模型(133年- - - - - -136年]。在人类早产新生儿(<妊娠28周)吲哚美辛减少白质损失(137年)据报道,尽管布洛芬结合抗坏血酸治疗新生儿脑损伤后几乎没有影响严重嗨(138年]。与先前的研究一致(86年,139年- - - - - -142年),我们已经表明cox - 2上升后的大脑P3嗨,布洛芬显著防止这种效应以及P3 HI-induced活化的小胶质细胞的数量增加,il - 1β和肿瘤坏死因子-α水平(143年]。这些抗炎效应与布洛芬改善减少大脑半球大小,O4-positive pre-myelinating, O1-positive未成熟少突细胞细胞计数,和髓内容(143年]。

布洛芬的潜力是在新生儿阻止嗨脑损伤神经保护代理进一步支持发现系统性消炎痛或cox - 2抑制剂(NS398)减弱炎性变化以及功能障碍在新生儿嗨啮齿动物(142年,144年,145年]。相比之下,非甾体抗炎药嗨后血清素激活的神经元损伤的影响是未知的。在我们的临床前嗨模型初步证据表明,布洛芬阻止减少泽特表达,5 -水平(在额叶皮层和丘脑核)和血清素激活的中缝神经元计数(未出版)。我们的研究表明,布洛芬是有效地防止血清素激活的伤害但是,二甲胺四环素,这似乎完全没有改善受损神经元网络。因此它是合理的,受伤的其他机制也有助于HI-induced新生儿大脑血清素激活的损害。

7所示。缺乏P3 HI-Induced脑干神经炎症介质

从我们的研究中,有趣的是,神经炎症的模式开始出现。脑干中缝背和额叶皮质,例如,代表两个地区神经炎症介质资料明显不同。在额叶皮层实质性的和显著的活化的小胶质细胞和促炎细胞因子发生后P3嗨。相比之下,在脑干中,我们观察到脑干不引起任何P3嗨后主要存在的迹象。活化的小胶质细胞的数量相对较小,没有明显的促炎细胞因子的变化(67年),从我们实验室最近的数据表明没有cox - 2表达的变化中缝血清素激活的细分(未出版)。因此,血清素激活的中缝细胞体不会丢失,因为当地的脑干的神经炎症。因此,尽管重要的有益影响抑制神经炎症P3 HI-induced中缝神经元的损失(67年),我们推测,二甲胺四环素等抗炎药的影响没有直接有效的中缝背核。我们假设5-HT-positive神经元的损失后的脑干P3嗨,因此二甲胺四环素的神经保护作用可能通过其他间接辅助机制。

如前所述,至少在我们的模型中,脑干位于颈总动脉的血管领域之外,不应直接受到嗨后直接灌注的变化。而不是神经炎症可能导致脑干损伤主要通过远程操作来自受伤的网站。炎症介质可能损坏中缝背核的传入和传出纤维前脑和随后妥协的生存脑干核逆行变性和/或目标的不足。丘脑、黑质、海马和杏仁核有大量的神经连接主要损伤站点(例如,大脑皮层),可以经受长时间的细胞凋亡和变性后的新生儿大脑嗨25- - - - - -27,146年]。已经表明缺血性条件后,中断在丘脑与躯体感觉传播数量增加的丘脑神经元退化在中学阶段(26,147年,148年]。含血清素的神经连接的逐步丧失与受损区域可能导致的破坏和损失在脑干中缝血清素激活的神经元。确实脆弱的地区差异5-HT-positive后中缝背核神经元P3嗨(58)可能是由于血清素激活的神经支配模式受损,未损坏的前脑区域。

HI-induced神经炎症和神经破坏的两种机制可能不是相互排斥的。活化的小胶质细胞也被证明存在于大脑区域由于失去连通性与目标区域或轴突中断(149年- - - - - -151年]。还有待调查后新生儿嗨前脑神经炎症是否启动远程后续羟色胺神经元损伤脑干通过逆行变性和/或目标剥夺机制。

8。结论和未来的发展方向

我们已经识别出的血清素激活的系统作为一个普遍的网络中断后新生儿嗨在啮齿动物模型。随之而来的减少泽特,5 -水平和5-HT-positive中缝表明血清素激活的神经元网络损伤是羟色胺神经元退化的结果,项目HI-damaged前脑。改变大脑中5的水平提供了一个“读出”功能完整性的血清素激活的系统。然而决定5的合成受到影响,存储、释放机制,突触后信号和5的分解将进一步我们理解HI-injury如何影响血清素激活的网络,可能揭示新的选择性干预的目标。此外血清素激活的系统的关键部件是一个关键的我们最近的工作的重点,但是否含血清素的变化表现为特定的神经损伤性能尚不清楚。血清素激活的系统的,这是合理的中断可能会巩固障碍如多动症、心肺、认知、和注意力在早产的孩子经历了新生儿嗨(4- - - - - -7,152年]。同时,目前的理论涉及中断在脑干中缝核5 -神经回路的假定的心肺功能障碍的潜在机制在新生儿和增加易感性SIDS [41,153年- - - - - -155年]。SIDS的出生早产儿是一个重要的风险因素(156年)和接触嗨侮辱可能足以改变中缝血清素激活的功能,增加新生儿后心肺并发症,可能SIDS的易感性(41,155年]。

血清素激活的系统显示一定程度的复苏周后最初的P3嗨侮辱(58,68年]。大密度的含血清素的神经支配,增加分枝和轴突的长度,和更高的大脑泽特发生在产后的表达式;指示可塑性和时间差异取决于该地区检查(157年- - - - - -159年]。也显著的血清素激活的神经元具有发芽能力和潜在reinnervate受伤后(160年- - - - - -162年]。HI-injured新生儿大脑这大道调查还有待探索,并可能利用,来测试新的治疗策略。

迄今为止,证据显示,二甲胺四环素和布洛芬都成功postinsult干预改善神经炎症,减少神经元的损失。这两个潜在的抗炎治疗可能有利于HI-induced伤害其他大脑神经元163年- - - - - -165年]。然而既不干预似乎足以完全扭转HI-induced大脑5 -水平下降。剂量、时间和特异性抗炎的干预措施可能会决定他们成功的关键参数。另外,选择性地针对血清素激活的系统来改善其功能,符合变化所产生的抗炎药物,可能是一个理想的组合治疗后的血清素激活的系统实现长期改善新生儿嗨。通过理解的基本机制血清素激活的损害新生儿你好后,我们将有希望接近提供临床干预。

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国际神经病学研究

围产期脑损伤的机制

文摘