细胞因子和炎症细胞在围产期脑损伤中的作用

抽象的

围产期脑损伤经常使早产的早产并导致显着的长期发病率。细胞因子和炎症细胞是常见途径中的介质，其与各种损伤的围产期脑损伤相关，例如缺氧缺血性损伤，再灌注损伤，毒素介导的损伤和感染。本文研究了目前关于细胞因子相关的围产期脑损伤的知识，并具体探讨了衰减细胞因子介导的脑损伤的策略。

1.介绍

早产影响在美国怀孕[12.5％1那2是新生儿发病和死亡的主要原因，占儿童长期神经疾病发病率的近一半[3.］．发达国家的大多数早产儿生存;然而，5-10％的幸存者发育脑瘫（CP），40-50％的发展认知和行为赤字[4.那5.］．的发展白质和灰质兴奋毒性，氧化和损伤的炎症形式的延长漏洞是在围产期脑损伤的发病机制中的主要因素。虽然急性灾难性脑损伤发生的某个时候（例如，严重的脑实质出血），损伤白质和灰质区域是最常见的代谢性，感染性和/或炎性疾病，和缺氧缺血性损伤随时间的累积的结果[6.］．例如，早期呼吸障碍和全身低血压可沉淀谷氨酸、自由基和细胞因子对发育中的少突胶质细胞和神经元的毒性。晚发性或坏死性小肠结肠炎(NEC)可能使临床病程进一步复杂化。根据发育和遗传敏感性，这些连续事件导致不同的伤害地形模式。

虽然已经有很多专注于早产儿，在皮层和深核结构灰质异常的白质损伤（WMI），和小脑受伤也很常见，并可能有助于认知迟缓，精神运动延迟和CP [发展7.］．诸如缺氧缺血，感染和/或炎症等各种煽动事件，可以刺激次要次要反应，包括液体电解质不平衡，区域血流改变，钙介导的细胞损伤，自由基产生，氧化和氧化和亚硝基胁迫，谷氨酸诱导的兴奋毒性，促炎细胞因子产生的干扰，线粒体功能和凋亡细胞死亡[6.那8.］．这些干扰导致参与固有免疫反应的炎症细胞的激活，包括中性粒细胞、巨噬细胞和固有小胶质细胞，这些细胞可能通过直接或间接导致神经元和前少突胶质细胞(preoligodendrocyte, preOL)细胞死亡或功能障碍的机制传播脑损伤。

细胞因子和炎症细胞是与各种侮辱引起的围产期脑损伤相关的常见途径中的介质[9.-12］．需要更好地了解细胞因子在围产期脑损伤中的作用，以促进制定预防和/或治疗脑白质和灰质损伤的策略。

2.影响胎儿和新生儿的细胞因子:它们是什么，它们从哪里来?

细胞因子是小型的细胞信号非结构蛋白，参与调节造血、炎症和免疫细胞增殖和分化。它们根据生物活性分为不同的类别[13］．细胞因子一词包含多种可溶性蛋白，包括单因子、白细胞介素(IL)、集落刺激因子、干扰素(IFNs)、肿瘤坏死因子(TNF)和趋化因子[14］．这些信使分子连接神经、内分泌和免疫系统[15］．细胞因子可以是促炎或抗炎，神经保护或破坏性，具体取决于他们的状态和浓度[16］．虽然几乎所有有核细胞都产生细胞因子，但它们主要是由中枢神经系统(CNS)的胶质细胞或免疫细胞(如辅助T细胞和巨噬细胞)产生的[14］．诱导细胞因子产生的刺激可能来自遥远的中枢神经系统或中枢神经系统内部。在中枢神经系统内活动的细胞因子的来源可能包括血源和中枢神经系统固有来源，包括免疫细胞、脑内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元[17-19］．细胞因子通过与特定的细胞表面受体结合起作用，然后诱导细胞内信号机制，上调或下调转录因子，导致促或抗炎反应。通常具有促炎特性的细胞因子包括TNF-α，inf-γIL-1、IL-6、IL-18，而IL-1受体拮抗剂、IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-13、转化生长因子(TGF -)等促炎细胞因子β．促炎细胞因子的可溶性受体也有类似的功能。注意IL-6出现在两种类型中。

3.新生儿和成人免疫应答的差异

胎儿和新生儿的免疫系统反映了发展个人和其主机母体之间独特的相互作用。发育中的胎儿必须避免沉淀出母体的免疫反应的结果在拒绝或早产，但仍必须保护自己免受宫内感染，并从无菌宫内环境宫外环境，具有丰富的抗原性挑战的过渡做好准备。因素导致新生儿免疫系统的这种组合，从它的成年对应不同显著。相比于成人，新生儿免疫应答偏向Th2应答，具有静音Th1应答[20.］．受刺激的新生儿单核细胞分泌的促炎th1极化细胞因子TNF-明显减少α和干扰素-γ，而IL-6分泌，具有抗炎和Th2极化特性的细胞因子，是新生儿比成人实际上更大。该响应由腺苷，内源性代谢物的嘌呤与免疫调节性质[介导的21-23］．

4.进入大脑的障碍

有三种界面，血液和神经组织之间的分子和细胞交换或发生脑脊髓。这些是由血脑内皮细胞在血液和脑间质性液之间的脑血管内皮细胞形成的血脑屏障（BBB），血液和心室CSF（血液-CSF屏障，BCSFB）和血液和蛛网膜瘤CSF之间的蛛网膜上皮之间的脉络丛上皮细胞[24那25］．表示血液和脑细胞外流体之间的最大界面两个障碍是BBB，由脑内皮细胞形成，并且BCSFB，由脉络丛上皮细胞形成（图1)[26］．BBB也称为“神经血管单元”，由由嵌入的基底薄层包围的复杂密封连接的精细连接的高度专业内皮细胞组成，其中嵌入周细胞和羽毛抗原呈递细胞，具有星形胶质细胞血管外终点的外侵蚀．合成和储存神经活性和血管活性物质的肥大细胞位于BBB的大脑侧的大脑位置，位于星形胶质细胞和神经元过程中[27］．除了紧密连接外，粘附连接将内皮细胞连接在一起，为紧密连接的形成提供必要的结构支持，这对于防止血脑屏障的破坏是必要的[26］．微血管周围的星形胶质细胞提供与神经元的细胞连接，并在信号转导途径和血脑屏障调节中发挥积极作用[24］．在成人中，有五条已知的途径，物质可以通过这些障碍在血液循环和大脑之间传递(图)2)[25］．它们是通过副细胞的水途径(通过紧密连接)和跨细胞途径，包括亲脂途径，通过转运蛋白，受体介导的转运，或吸附转运[25那28］．这些相同的机制是否在胎儿和新生儿中活跃尚不清楚。

从大脑发育的最早阶段开始，血脑屏障就排除了蛋白质和小脂质不溶性标记物在循环血液和脑细胞外液之间的通道[32那33］．同样，蛋白和脂溶性小分子的细胞旁扩散在BCSFB被脉络膜丛上皮细胞之间的顶端紧密连接所限制[34］．然而，这些物质可以通过在脉络丛上皮细胞的跨细胞的机制传递，并且其渗透性在未成熟的高得多相比成人脑[35］．Stolp等人研究了脂多糖-(LPS-)诱导的全身性炎症(定义为急性期蛋白或IL-1血液浓度升高)导致的血脑屏障通透性β和tnf-α）在大鼠和负偿化中[33］．他们发现，在脑部发育的一个有限时期内，血脑屏障的蛋白渗透性发生了改变，而BCSFB的蛋白渗透性没有发生改变。血脑屏障通透性的增加与脑白质有关，与发育阶段有关，与血脑屏障未成熟无关。

血脑屏障是一种动态结构，可被循环因子或与血脑屏障相关的细胞分泌的化学物质所改变[25］．已知成年BBB功能（提高漏洞）包括Bradykinin，组胺，血清素，谷氨酸，嘌呤核苷酸（ATP，ADP，AMP），腺苷，血小板活化因子，磷脂酶A2，花生素，前列腺素，白细胞增生，白细胞增生（IL-1α，IL-1β、il - 6)、肿瘤坏死因子α、巨噬细胞抑制蛋白MIP1和MIP2、自由基和一氧化氮(NO) [25］．许多这些因子在缺氧后或感染期间上调。

这并不奇怪则该局部的或全身性炎症/ cytokinemia（例如，绒毛膜羊膜炎和/或胎儿的炎症反应）远程至CNS可能导致BBB / BCSFB与增加的细胞因子进入CNS [破坏36那37］．活化的CD4 + T淋巴细胞，巨噬细胞和树突细胞必须穿过内皮和实质基础膜和胶林局限性，然后再次进入大脑。产生这些细胞因子产生的免疫细胞的迁移似乎受到内皮底膜的层内皮组合物的超微结构改变的影响，并通过实质基础膜的焦质基质金属蛋白酶（MMP）活性来影响[24］．为了突破BCSFB，循环细胞因子/免疫细胞必须穿过有孔的脉络丛毛细血管，进入外中枢神经实质，然后通过平行的紧密连接链或经细胞穿过脉络丛上皮细胞进入脉络丛上皮细胞层。然而，在人类胎儿/新生儿中，炎症介质通过BCSFB进入中枢神经系统的证据尚不明确。

神经血管单元的作用，包括细胞(内皮细胞和上皮细胞、星形细胞和周细胞)和非细胞(例如，为了了解缓解与围产期脑损伤相关的炎症级联反应的潜在机会，需要澄清在血脑屏障和BCSFB之外调节细胞因子进入中枢神经系统的障碍。关于……的信息很少在活的有机体内的屏障功能障碍和可用人胎儿/新生儿属性在体外成年动物模型可能不能准确反映损伤/炎症后神经血管单元功能通透性。例如，虽然实验研究表明LPS可诱发WMI和神经炎症[38]，缺乏证据表明LPS进入胎儿/新生儿大脑，导致人类围产期脑损伤。然而，由于小胶质细胞具有脂多糖结合toll样受体(TLR)4受体，似乎是脂多糖诱导的少突胶质细胞死亡所必需的[39这表明LPS可以进入大脑。此外，促炎细胞因子如何影响细胞向内和向外的中枢神经系统屏障传递机制，并改变中枢神经系统屏障功能，可能影响围产期脑损伤，目前尚不清楚。识别胎儿/新生儿中枢神经系统易受炎症介质诱导的屏障破坏和由于中枢神经系统穿透外周有毒分子而导致的后续损伤的时期，是确定药物治疗窗口以进入损伤的脑区所必需的。

血脑屏障可以作为中枢神经系统和外周循环之间的调节导体，建立和维持中枢神经系统的稳态，调节中枢神经系统的营养需求，并控制信号分子的流入和流出[19］．通过控制限制性和选择性渗透率来调节CNS和血液之间的免疫细胞运输，BBB似乎具有双重作用40］．细胞因子可以破坏血脑屏障[41那42]和bcsfb，[43也可以改变饱和神经肽转运体[44]和ATP驱动的药物流出泵活性[45]在不影响BBB完整性。血脑屏障可以分泌细胞因子[46-49并可能积极参与中枢神经系统的炎症反应。血脑屏障和BCSFB机制的功能障碍可能不仅仅是炎症/损伤的结果，还可能构成疾病过程的一部分。脊髓损伤后血液-脊髓屏障通透性增加涉及损伤区域周围内皮细胞炎性细胞因子转运系统的活性上调[50］．由血脑屏障调节的免疫介质运输也可能在损伤后的恢复中发挥作用，正如在小鼠低温脑损伤模型中所证明的那样，巨噬细胞促进血脑屏障的早期创伤后重组[51］．通过血脑屏障运输的细胞因子的类型和数量因中枢神经系统区域而异，这意味着存在不同的细胞因子特异性调节机制和作用[19］．人类胎儿/新生儿BBB还发挥活跃的作用（类似于动物模型），不仅在持续的组织损伤中，还在CNS损伤后的恢复过程中尚不清楚。

5.感染

一个在子宫内诸如幼苗炎的感染可能会引发先天免疫系统反应，导致细胞因子水平升高。微生物在其表面上表达称为病原体相关分子模式（PAMPS）的保守序列，例如LPS和双链RNA。通过免疫细胞上的图案识别受体识别这些PAMPs刺激特异性宿主细胞TLRS [20.］．例如，当受到LPS刺激时，TLR4信号通过适配器分子髓细胞分化因子88，激活核因子-κB (NF -κB）途径，导致特征在于产生细胞因子，抗微生物产品的免疫应答，和共刺激分子的调节[52］．细胞因子反应可能从滋养细胞，蜕膜和羊皮膜上皮进行[53那54，到羊水[55那56]到胎儿肺部，然后血流，或通过胎儿胎儿循环的直接血液渗透。在胎盘组织细菌感染后启动促炎细胞因子反应可以导致早产劳动力[57］．与早产相关的细胞因子包括IL-1β[58]，IL-6 [59]，IL-8 [60], TNF -α[61］．活化的免疫细胞包括循环中性粒细胞、吞噬巨噬细胞、T细胞和NK细胞，以及中枢神经系统星形胶质细胞和小胶质细胞产生生物介质，包括细胞因子、趋化因子、粘附分子，以及参与与脑损伤相关的免疫炎症过程的复杂分子间相互作用的生长因子[62］．胎儿血流中的细胞因子可能有助于胎儿全身炎症反应，最终穿透血脑屏障，导致化学物质和或病原体促进胎儿脑中的炎症级联[12］．

6.细胞因子由星形胶质细胞和小胶质细胞表达

CNS与免疫系统之间的相互作用依赖于脑中神经元和胶质细胞中几种细胞因子及其受体的表达[63］．在中枢神经系统损伤和修复中发挥重要作用的两种主要反应性胶质细胞是小胶质细胞和星形胶质细胞。这些胶质细胞参与了脑内免疫反应，在其中，它们部分地通过分泌细胞因子、趋化因子、神经营养或神经毒性因子发挥作用[64］．细胞因子和它们的受体，如IL-1β和il - 1β受体蛋白，在中枢神经系统中由星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞(OPCs)组成表达[65］．

星形胶质细胞是神经炎性过程中的重要参与者，能够产生许多细胞因子，包括各种白细胞介素，TNF-α和干扰素家庭的成员[66］．通过增加的细胞因子表达提出了星形胶质细胞在WMI的发病机制中（IL-1βIL-6和TNF-α)在脑室周围白质软化(PVL)的弥漫性和局灶性成分[67那68］．活化的小胶质细胞产生细胞因子、趋化因子、自由基、蛋白酶和其他潜在的损伤介质[69那70］．在LPS刺激下，小胶质细胞表达IL-1β，触发金属蛋白酶组织抑制剂的星形胶质细胞表达（TIMPS）[71］．在中枢神经系统损伤和修复过程中，TIMPS通过中和MMP的作用，在调节组织蛋白水解中发挥关键作用。TIMP-1以mmp依赖的方式参与调节皮层神经元的生长和形态[72]并且起着少突胶质细胞的产生和分化[作用73那74］．小胶质细胞IL-1的作用有待进一步研究β细胞因子信号转导与TIMP表达在围产期脑炎症和修复中的作用。

7.脑损伤有关的产前感染和/或炎症侮辱

宫内感染可能在<30周感染的具有妊娠证据的占高达早产的80％早产25-40％[75］．临床绒毛膜羊膜炎与囊性PVL和CP显著相关[76］．暴露于临床绒毛膜羊膜炎或组织学绒毛膜羊膜炎的新生儿发生CP的风险分别增加140%和80% [77］．蜕膜和胎盘膜的细菌感染激活炎症细胞表面的TLRs，导致促炎细胞因子的释放，并在胎盘中引发局部炎症反应[78那79］．升高的IL-6浓度从与PVL相关脑白质病变新生儿脐血测量支持宫内炎症和随后的WMI [作用80］．围产期脑损伤可能不会对病原体渗透到胎儿的中枢神经系统队伍：宫内单独全身炎症刺激可导致早产儿脑损伤[10那81］．

绒毛炎可以分为急性和慢性胆小蛋炎[82］．传染源的急性胆小炎与羊水IL-6升高的水平相关，并产生羊膜腔的微生物侵袭和宫内感染。免疫血管毒性血管炎的免疫血液炎与升高的羊水CXCL10水平有关，是破坏影响CD8 + T细胞活性的免疫系统激素的可能后果，导致母体抗抗排斥反应。羊水蛋白质组学分析表明，急性幼苗炎和慢性胆小蛋炎可能具有不同病理过程的表现[82］．急性和慢性绒毛膜羊膜炎是否也导致围产期脑损伤模式的明显改变尚不清楚。

8.脑损伤有关的与产后感染和/或炎症辱骂

早产儿，已知炎性病症与WMI相关联。这些包括早发[83]和晚期败血症[84，以及NEC [85]并且通常与IL-6，IL-8和TNF的高血浆水平相关联α[86］．支气管肺发育不良是另一种早产儿合并症，与炎症(中性粒细胞、巨噬细胞、细胞因子和有毒氧自由基)相关[87]，也与WMI风险增加有关[88］．

9.细胞因子与脑瘫

CP是儿童期严重身体残疾的最常见原因[89]，是描述的多种疾病中的生命特征在于可变运动障碍继发于未指定的病因和脑病理学早期始发的涵盖性术语。早产，围产期感染和新生儿脑病是CP的发展的重要危险因素[90］．

9.1。早产儿

Periventriculary WMI是早产低出生体重婴儿残疾的重要原因。在妊娠期之前32周之前，预备群体特别容易受伤和发育逮捕[91］．这些细胞的损伤可导致白质束的囊性坏死和/或弥漫性非囊性皮损伴髓鞘缺失[6.］．损伤最常发生在流域，脑室分布中，其通常用痉挛性患者临床上对应，最常见的CP形式被诊断为早产儿[92那93］．炎症，由促炎细胞因子介导，可促进发生在早产儿的WMI [94］．在一项96例胎龄≤32周的早产儿的研究中，脐血IL-8浓度升高与CP(1岁时随访诊断)相关[95］．另一项针对出生体重≤1000 g婴儿的大型多中心研究()显示，在未调整和调整后的分析中，与未发生CP的婴儿相比，发生CP的婴儿在0-4天及之后的循环中IL-8浓度更高[96］．

巨噬细胞渗透和高水平的TNF-α和il - 1β与出生后不久死亡的缺氧性病变新生儿相比，PVL新生儿的大脑中已被证实[67］．这些高浓度的细胞因子可能对少突细胞有直接的细胞毒性作用[97］．暴露于LPS暴露于LPS后的神经元细胞毒性通过TLR相关的信号通路通过活化的微胶质介导[98］．局灶性和弥漫性PVL均与激活的小胶质细胞有关[8.］．活化小胶质细胞释放促炎细胞因子与神经元和胶质细胞死亡有关[99］．Pang等人使用从新生大鼠视神经制备的初级OPC培养物，证明lps激活的小胶质细胞通过两种不同的机制以时间依赖性的方式介导OPC死亡[One hundred.］．在LPS处理后24小时内发生的早期阶段，通过无依赖性氧化损伤介导，并且在LPS处理后48小时内明显明显的延迟阶段，通过细胞因子介导，通过阻止TNF来防止α活动。这两种不同的损伤机制是否发生在人类围产期脑损伤导致PVL尚不清楚。

起源于神经发育脆弱期的炎症过程可能导致围产期规划。促炎细胞因子、前列腺素或LPS引发的炎症对早产儿中枢神经系统发育的影响可能对个体在童年和成年时期应对环境暴露的能力产生长期影响[36］．Lin等人证实，pvl诱导的CP学龄期早产儿血浆中TNF-浓度显著升高α,增加肿瘤坏死因子-α从LPS刺激的外周血单核细胞（PBMC）释放，以及炎症信号分子的mRNA表达，包括TLR4和TNF-α，与正常对照组学龄早产儿相比[101］．此外，细胞内PBMC TNF-α在LPS刺激后，CP患儿的水平显著升高，但对照组的水平较低。有PVL史的早产CP患儿是否有长期的免疫反应异常尚不清楚。

9.2。细胞因子，CP和新生儿脑病

母体炎症显著影响胎儿对缺氧缺血的易感性[102-104]以及随后的CP发展[105那106］．缺氧缺血和感染均可诱导与升高细胞因子相关的全身炎症反应[94那107］．IL-1浓度升高β、il - 6、TNF -α，脑病新生儿血液中的IL-8与无氧脑代谢增加和异常神经发育结果相关[108］．已证实窒息足月婴儿脑脊液中IL-6和IL-8浓度升高，这些细胞因子的鞘内水平与缺氧缺血性脑病的程度相对应[109］．

有脑病的足月新生儿患脑病的风险是没有脑病的婴儿的100倍[10］．增加的浓度的IL-1βIL-6和TNF-α在羊水中[98和脐带血中的IL-6 [74那110继发于母体、胎盘或胎儿感染[97那111]与脑WMI和/或CP有关。同样，在一项对73名胎龄≥36周的足月婴儿的研究中，新生儿血液中IL-6和IL-8浓度升高与1岁时诊断为CP有关[9.］．

虽然感染和/或炎症会增加CP的风险，但它们可能不是引起脑损伤的充分原因。在一项对高危婴儿的3年随访研究中，Yoon等人报道，在有羊膜腔微生物侵犯记录的婴儿中，只有18%(5/28)被诊断为CP，在有宫内炎症证据的婴儿中，有24%(11/45)被诊断为CP [112］．另一项研究比较了炎症细胞因子(IL-1、-6、-8和TNF-)的早期血药浓度α）从64个孩子稍后被诊断为CP到107个对照儿童（所有出生于<32周的胎龄）。早期细胞因子浓度未预测到后期CP [104］．

10.双作用的细胞因子

CNS中的炎症会导致显着的脑损伤，包括轴突和髓鞘的伤害，预先丧失预胶，少突胶质细胞和神经元[69］．然而，神经炎症也可能是有益的，它可以促进神经保护，动员神经前体进行修复，再髓鞘化，甚至轴突再生[69］．一些细胞因子可以具有促炎和抗炎作用。例如，IL-4，IL-10和IL-13是B淋巴细胞的有效活化剂，也有效的抗炎剂，具有抑制促炎细胞因子IL-1和TNF表达的能力[13］．肿瘤坏死因子-α和il - 1β可以具有神经保护和破坏性的影响[113］．IL-6和IL-8，通常与炎症有关，与外伤性脑损伤患者脑脊液中神经生长因子的释放有关，表明它们在促进中枢神经系统损伤修复和轴突再生中的作用[16］．在巨噬细胞中也可以看到双重作用，巨噬细胞是免疫反应的关键介质，特别是它们产生细胞因子的能力。巨噬细胞可以细分为亚型(M1和M2)，其中M1巨噬细胞被认为是促炎的，产生TNF-等分子αM2亚群通常被认为具有抗炎作用，产生IL-10、TGF-等分子β， IL-1受体拮抗剂[69］．神经免疫反应似乎是一分为二的，促炎细胞因子和抗炎细胞因子的平衡可能影响神经发育结果。在神经保护和神经炎症方面，细胞因子(如损伤时间、类型、位置和持续时间)对促进和平或发动战争的影响还需要进一步研究。

11.细胞因子和遗传易感性围产期脑损伤

围产期脑损伤易感性可能部分由促炎细胞因子和抗炎细胞因子表达平衡的基因决定。编码细胞因子及其受体基因的单核苷酸多态性可能对婴儿围产期脑损伤的风险产生积极或消极的影响。WMI风险增加与IL-8, IL-6, TNF-有关α，和tlr4多态性[10那114］．

Wu等人最近的一项meta分析表明，CP与IL-6基因多态性有关[115］．中度早产婴儿(32-36周胎龄)携带IL-6基因- 174 C等位基因，与IL-6表达上调相关，可能增加四肢瘫痪性CP的风险[114］．足月和近期婴儿中IL-6基因的功能多态性(- 174 CC基因型)与11.6%的可归因风险百分比有关[116］．在病毒暴露的情况下，IL-6或IL-4多态性已证实偏瘫和四肢瘫痪CP的发展，提示候选细胞因子多态性和胎儿炎症环境之间存在关联，这可能与CP发展的风险有因果关系[114］．这一提出的“双重危险”假说将嗜神经病毒暴露和感染的遗传易感性联系在一起，需要在新生儿易感人群研究中进一步证实，以确定CP的病因。例如，纯合子具有高IL-10生产者- 1082 G等位基因的早产儿(妊娠<32周)明显不太可能发生超声定义的PVL [117］．

12.围产期脑损伤的细胞因子的生物标志物

脑损伤的准确诊断、预测和预后生物标志物是优化高危新生儿临床治疗的必要条件。理想的生物标志物能够准确地反映脑损伤的程度、损伤的时间和演变，以及对治疗的潜在反应。这些生物标志物将有助于区分那些不需要治疗的婴儿和那些有永久后遗症风险的婴儿;婴儿可能从那些治疗无效的干预中受益，并确定哪些婴儿处于特定治疗的治疗窗口内。在单一时间点测量的单一生化或成像生物标志物不太可能实现所有这些目标。磁共振成像(MRI)和光谱学(MRS)已显示出前景，但大多数预测协议和研究的最佳时机仍未完全确定[118］．

在早产儿出生后不久测量血液中的炎症蛋白，包括细胞因子，可能提供关于超声WMI风险的信息(与神经发育结果相关)。在ELGAN研究中，对极低胎龄新生儿(在妊娠28周之前出生)产后头2周的血蛋白进行了连续测量，结果显示脑室扩大、弥漫性脑WMI的超声指标、与血管内皮生长因子受体1、血清淀粉样蛋白A和巨噬细胞炎症蛋白1浓度升高相关β第1天和IL-8第7天[119］．一个无回声病变的风险增加，局灶性脑白质损伤的超声指示器，用浓度升高巨噬细胞炎性蛋白1的相关联的β在第1天和细胞间粘附分子1时第7天[119］．有趣的是，在同一项研究中，升高的趋化因子活化调节、正常t细胞表达和分泌(RANTES，也称为CCL5)的浓度与降低脑室肿大和回声病变的风险有关。RANTES下调TLR4结扎诱导的IL-6和TNF-α通过提高白细胞介素-10的分泌[120]，可能在围产期脑损伤中起抗炎作用。

细胞因子水平升高已被证实与围产期脑损伤有关，并有望作为诊断和/或预后生物标志物与MRI一起用于多模式方法。IL-1水平升高β新生儿脑病婴儿足月分娩后IL-6、IL-8和较低水平的IL-12与大脑氧化代谢受损和30个月时神经发育异常有关，但与新生儿期可检测到的MRI改变无关[108］．Procianoy和Silveira报道了高细胞因子浓度与早产婴儿WMI和败血症之间的关系，研究了84名极低出生体重儿、27名(32%)WMI和57名(68%)对照组(无WMI)。临床早发性败血症患儿WMI增加，血浆IL-8、IL-6和TNF-水平升高α．IL-8水平≥100 pg/mL的敏感性为96%，特异性为83%，阴性预测值为98%，提示该趋化因子可能是WMI较好的预测因子[86］．虽然脑脊液细胞因子水平升高与WMI有关，但血浆细胞因子浓度可能不能反映脑脊液细胞因子水平或脑内炎症事件[94］．因此，依赖于血浆细胞因子作为围产期脑损伤的生物标志物可能会阻止早期识别局部脑炎症。此外，测量细胞因子以评估围产期脑损伤在Nicu设置中尚未经常进行，并且在这些潜在的生物标志物纳入标准诊断测试之前，可能需要更低的，自动化的按需测试。随着时间的推移对这些值的多次评估可以提供更准确的预测值。

13.预防和治疗围产期脑损伤

目前可用于预防或治疗围产期脑损伤的干预措施很少。目前已知的改善早产儿预后的策略包括孕妇产前使用硫酸镁和倍他米松治疗，以及产后新生儿使用咖啡因。对于足月和近期足月婴儿的新生儿脑病，唯一有效的治疗方法是治疗性低温。在预防和治疗新生儿脑损伤方面，还有其他有前景的疗法正在积极研究中，包括褪黑素、促红细胞生成素(Epo)、n -乙酰半胱氨酸、仿Epo制剂、别嘌呤醇和氙气。这些方法中的一些针对抗炎机制，还有一些改善血脑屏障功能，从而防止细胞因子和其他潜在的有害因素进入大脑。下面将探讨这种方法的例子。

13.1。促红细胞生成素

EPO是所有脊椎动物产生的造血生长因子。EPO的功能受体存在于除红细胞祖细胞以外的细胞类型，包括神经元和许多胶质细胞类型。EPO是一个有前途的新型神经保护剂。它广泛可用，价格实惠，并且在25年的红细胞生物研究中有超过25年的安全性。EPO在与其受体结合后触发了几种不同的信号通路。神经保护作用与Janus激酶/ Stat5和NFKB途径的激活相关[121而Stat5和Akt通路在Epo的神经营养效应中是必需的[122］．Epo还刺激多种生长因子的表达，包括血管内皮生长因子分泌(VEGF) [123和脑源性神经营养因子(BDNF) [124]，这可能是在脑损伤是有益的。有大量的数据来支持其神经保护作用在体外，以及新生儿脑损伤模型[125-131］．促红细胞生成素具有抗凋亡作用[128那129]和抗炎作用(减少Il-6和IL-8) [132那133，它还能促进神经发生，[134那135]及保护少突胶质细胞免受伤害[136］．这些综合作用可能对早产儿和足月儿缺氧缺血性脑损伤的典型脑损伤具有神经保护作用。已经进行了确定安全性和药代动力学的I/II期研究[137那138]，进一步的II/III阶段研究正在进行或规划阶段。

13.2。褪黑激素

褪黑激素(n -乙酰-5-甲氧基色胺)是一种自然产生的调节昼夜节律的激素。褪黑素含有抗氧化剂[139及抗凋亡作用[140那141］．产前施用低剂量的褪黑激素可以降低脑炎症和在多刺鼠细胞凋亡出生窒息[142］．在围产期窒息的胎羊模型中，褪黑素可以减少8-异前列腺素的产生，减少大脑中激活的小胶质细胞和tunel阳性细胞[143］．在LPS诱导的缺氧缺血性损伤的新生儿啮齿动物模型中，多剂量治疗褪黑素减少45％，但较高剂量治疗不受保护性[144］．临床上，褪黑激素在给予窒息时显示有益效果[145]及败血症儿童[146］．

13.3。姜黄素

姜黄素，姜黄中的主要活性成分，可以通过抑制NF的激活来防止炎症的发作κB, TNF-的产生α干扰素-γ、NO、iNOS的表达及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)的活化[147那148］．姜黄素已被证明具有与iNOS和NOX激活损伤的抑制LPS诱导的WMI [的新生大鼠模型相关联的保护作用149］．

14.针对BBB进行抗击疾病

预防或治疗新生儿脑损伤的另一种方法可能是以血脑屏障为靶点。新生儿的几种病理包括血脑屏障的渗漏增加或功能障碍。因此，使用改善血脑屏障功能的药物可能会改善预后。类固醇、低温、细胞内循环AMP、肾上腺髓质素和去甲肾上腺素能药物均可刺激血脑屏障功能的增加。这些方法正在被研究或用于治疗一些成年人的大脑疾病。例如，地塞米松治疗目前用于减少与脑肿瘤相关的脑水肿[150), Ca^２＋渠道阻滞剂正在调查中作为缺氧诱导的脑损伤治疗[151那152］．低体温也能改善血脑屏障功能，是治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的少数经证实有效的疗法之一，且治疗所需的次数最少[153］．通过抑制潜在有毒因子(包括组胺、血清素、中性蛋白酶、细胞因子、趋化因子和自由基)的释放来稳定激活的肥大细胞，可以减少血脑屏障的泄漏[154那155］．

在成人疾病模型中正在研究的另一种方法是改善参与血脑屏障维持的内皮细胞的健康。运动、鱼油、特定的水果、大豆、维生素C、E和红酒的使用可能都是有益的(NNT = 7-9) [25］．这些策略的选择可能适用于新生儿脑损伤;然而，每一种都必须研究其安全性、有效性和发展影响。

15.结论

关于细胞因子在人类胎儿/新生儿脑损伤、修复和保护中的具体作用存在很大的知识差距。虽然动物研究已经证明细胞因子在脑损伤中发挥重要作用，但细胞因子相关的脑损伤机制仍有许多问题未得到解答。在人类中，胎儿/新生儿脑损伤知识差距更大(见表)1)，在免疫反应和复杂的神经血管屏障机制方面的发育差异，这些机制在调节体循环和大脑之间的界面炎症介质的交通方面发挥着关键作用。了解促炎和抗炎介质之间的平衡，以及它们在正常大脑发育和炎症环境中的作用，是促进神经保护的量身定制治疗的必要条件。

必须设计针对围产期脑损伤生物标志物的诊断细胞因子谱的未来大型动物研究必须允许在临床上有用的背景下进行评估。虽然脑损伤的新生儿啮齿动物的模型提供了有关脑损伤机制的重要信息，但也是神经保护的机制，必要的是在这些模型中学到的信息在较大的动物模型（胎儿绵羊，仔猪和非人类灵长类动物）中验证，更紧密地反映人脑发展。

例如，对于早期的医院诊断，有必要对继发于感染或细胞因子/炎症的围产期早期脑损伤进行合理的特异性和非常敏感的测试，以促进时间敏感的抗炎策略。这种研究应特别设计，以解决基于生物标志物的信息在传统评估手段(如标准化临床检查、产妇病史、危险因素评估和放射学研究)之外的增量效益。为了确定早期病情恶化的风险，可以通过在早期医院的连续测量获得额外的数据。类似地，对于功能预后，在亚急性环境下的一系列检测可能提供有用的信息。患者异质性(如遗传因素)以及围产期大脑暴露于炎症介质/细胞因子的时间、类型、程度和持续时间可能影响长期神经发育结果。新生儿缺氧缺血性脑病继发的新生儿脑病对准确的生物标志物的需求在婴儿中得到了很好的说明。超过1500名新生儿已经被纳入了使用低温疗法的随机对照试验最佳参赛标准：临床评估（Apgar评分，Sarnat或汤普森分数），实验室评估（乳酸，pH值，碱缺失）和电函数[组合153］．虽然这些标准确定了一组高危新生儿，但它们的预测价值很低:未经治疗，三分之一的婴儿表现良好，没有长期神经发育后遗症，三分之二的婴儿死亡或有显著的长期神经发育损害。治疗可使结果改善约15%，但目前无法将受益的婴儿与不受益的婴儿区分开来，也无法将受益的婴儿与不治疗就能康复的婴儿区分开来。

类似地，一种单一生物标志物（例如细胞因子）不太可能足够坚固，以具有临床效用，以引导患有围产期脑损伤的婴儿。因此，一组生物标志物将可能更有用。理想情况下，将来含有血清细胞因子水平和成像方式的未来生物标志物生物标志物将允许早期量身定制的个性化治疗策略，这将在适当的时间促进适当的患者的适当治疗。类似地，在亚急性设定中，生物标志物面板可能是有用的辅助工具与临床信息和射线照相成像相结合，以确定风险分层，以指导患有已知风险因素的患者围产期脑损伤的主要或二次预防潜在脑损伤的侵袭性。

参考文献

1. 结果IoMUCoUPBaAH,早产:原因、后果和预防，国家学术出版社，华盛顿特区，美国，​​2007年。
2. T. J. Mathews, a.m. Miniño, M. J. K. Osterman, D. M. Strobino，和B. guy，《生命统计的年度总结:2008》，儿科，第127卷，第127期1，页146-157,2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
3. M. C.麦考密克，“低出生体重婴儿死亡率和儿童发病率的贡献，”新英格兰医学杂志，第312卷，第3期。2，页82-90,1985。查看在：谷歌学者
4. B. J. Stoll, N. I. Hansen, E. F. Bell等人，“来自美国儿童健康中心新生儿研究网络的极端早产儿的新生儿结局”，儿科第126卷第1期3，页443-456,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
5. R. A. Gargus，B. R.Vohr，J.E.Tyson等，“18至22个月的极低出生体重婴儿未被淘汰出后，”儿科号，第124卷。1, pp. 112-121, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
6. J. J. Volpe，“早产儿的脑损伤：一个复杂的破坏性和发育障碍的汞合金”《柳叶刀神经病学，第8卷，第2期1，pp。110-124,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
7. H. C.金尼，“早产儿脑病：一个儿科神经病理学家的角度来看，”小儿神经病学研讨会，第16卷，第5期。4，pp。179-190,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
8. R. L. Haynes, R. D. Folkerth, R. J. Keefe等，“脑室周围白质软化中髓鞘前期少突细胞的亚硝化和氧化损伤”，神经病理学与实验神经学杂志第62期5，页441 - 450,2003。查看在：谷歌学者
9. A. Foster-Barber, B. Dickens, and D. M. Ferriero，“人类围产期窒息:新生儿细胞因子与MRI和结果的相关性”，发育神经科学，第23卷，第2期。3，页213-218,2001。查看在：出版商的网站|谷歌学者
10. O. Dammann和T. M. O'Shea，《细胞因子和围产期脑损伤》诊所在围产期学，卷。35，不。4，第643-663，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
11. M. A. Elovitz，A.G.Brown，K. Breen，L.Anton，M.毛贝特和I. Burd，“宫内炎症，不足以诱发分娩，仍唤起胎儿和新生儿脑损伤，”国际发育神经科学杂志，第29卷，第2期6，pp。663-671，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
12. S. Malaeb和O. Dammann，“早产儿的胎儿炎症反应和脑损伤”，儿童神经病学杂志，第24卷，第2期9，第1119-1126，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
13. C. A. Dinarello，《促炎细胞因子》胸部，第118卷，第118号2，页503-508,2000。查看在：谷歌学者
14. V. Tayal和B. S. Kalra，《细胞因子和抗细胞因子作为疗法——更新》欧洲药理学杂志，第579卷，第5期。1-3，第1-12页，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
15. w·Rostene M.-A。Dansereau, D. Godefroy等人，“神经趋化因子:一种三管齐下的关系，为中枢神经系统中趋化因子的功能提供了新的见解。”神经化学杂志的，第118卷，第118号5，pp。680-694，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
16. M. C. Morganti-Kossman, P. M. Lenzlinger, V. Hans等，“脑损伤后细胞因子的产生:对受损组织有益和有害”分子精神病学，第2卷，第2期2，第133-136页，1997。查看在：谷歌学者
17. G. Sebire, D. Emilie, C. Wallon等，“IL-6, IL-1的体外产生β、肿瘤坏死因子-α人类胚胎小神经胶质和神经细胞，”免疫学杂志号，第150卷。4，PP。1517-1523,1993。查看在：谷歌学者
18. S. C. Lee, W. Liu, D. W. Dickson, C. F. Brosnan，和J. W. Berman，“人胎儿小胶质细胞和星形胶质细胞产生细胞因子:脂多糖和IL-1的差异诱导β”,免疫学杂志号，第150卷。7，第2659-2667页，1993。查看在：谷歌学者
19. W. A.银行，“细胞因子的血脑屏障运输：神经病理学的机制，”当前的药物设计，第11卷，第5期。8，页973-984,2005查看在：出版商的网站|谷歌学者
20. J. L. Wynn和O. Levy，“先天性宿主防御在新生儿早期败血症易感性中的作用”，诊所在围产期学，第37卷，第2期2, pp. 307-337, 2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
21. 人类新生儿的先天免疫:对LPS和其他toll样受体激动剂的独特细胞因子反应内毒素研究杂志，第11卷，第5期。2，页113 - 116,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
22. O.利维，“新生儿的先天免疫：基本机制和临床相关性，”自然评论免疫学，第7卷，第5期5，pp。379-390,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
23. O. Levy, M. Coughlin, B. N. Cronstein, R. M. Roy, A. Desai，和M. R. Wessels，“腺苷系统选择性地抑制tlr介导的TNF-α人类新生儿的生产，”免疫学杂志第177期3，PP。1956-1966，2006。查看在：谷歌学者
24. B. Engelhardt和L. Sorokin， "血脑和血脑脊液屏障:功能和功能障碍"在免疫病理学研讨会第31卷第1期4，第497-511页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
25. N. J. Abbott, L. Rönnbäck和E. Hansson，“血脑屏障上星形细胞-内皮细胞的相互作用”，神经系统科学自然评论，第7卷，第5期1，第41-53页，2006。查看在：出版商的网站|谷歌学者
26. 血脑和血脑脊液屏障的分子生物学:相同点和不同点脑脊液研究2011年，第8卷第3条。查看在：出版商的网站|谷歌学者
27. M. Khalil, J. Ronda, M. Weintraub, K. Jain, R. Silver, and A. J. Silverman，“发育期间脑肥大细胞与神经血管系统的关系”，大脑研究，第1171卷，第1期。1，页18-29,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
28. N. R.桑德斯，C. J. Ek, M. D. Habgood, K. M. Dziegielewska，《大脑障碍:复兴?》神经科学的趋势第31卷第1期6，页279-286,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
29. A. S.损失和r.R.R.颤抖，“炎症条件下血脑屏障的大分子和细胞传输的结构途径。审查，”组织学和组织病理学，卷。19，没有。2，pp。535-564,2004。查看在：谷歌学者
30. S. M. Stamatovic，R. F.保持和A. V.和Jelkovic，“脑内皮细胞 - 细胞连接：如何”开放“血脑屏障，”目前的神经药理学，第6卷，第2期3，pp。179-192,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
31. N. R. Saunders，G. W.Nnott和K.M. Dziegielewska，“未成熟的大脑障碍”，细胞与分子神经生物学，第20卷，第2期。1，第29-40，2000。查看在：出版商的网站|谷歌学者
32. N. R. Saunders, M. D. Habgood和K. M. Dziegielewska，“大脑中的屏障机制，II。不成熟的大脑,”临床和实验药理学和生理学，卷。26，不。2，pp。85-91,1999。查看在：谷歌学者
33. H. B.斯托尔普，K.M。Dziegielewska，C.J。EK等人，“下面的全身性炎症血 - 脑屏障，在显影脑白质蛋白的击穿，”细胞和组织研究号，第320卷。3，页369-378,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
34. C. J. EK，K.M.Dziegielewska，H.Stolp和N. R. R. R. R. Saunders，“血脑屏障的血脑屏障在开发和成人负鼠（Monodelphis Domestica）中的功能有效性（Monodelphis Domestica）”，“比较神经学杂志，第496卷，第2期。1，页13-26,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学者
35. K. M. Dziegielewska，J. EK，M.D。Habgood和N.桑德斯R.，“脉络丛的发展，”显微镜研究与技术，卷。52，不。1，pp。5-20,2001。查看在：出版商的网站|谷歌学者
36. H. Hagberg和C. Mallard，“炎症对中枢神经系统发育和脆弱性的影响”，神经内科目前的意见第18卷第2期2，页117-123,2005。查看在：谷歌学者
37. O. Dammann和A. Leviton，“早产儿的炎性脑损伤——干燥数量、湿实验室和因果推断，”早期人类发展，卷。79，没有。1，pp。1-15,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
38. 庞勇，蔡志强，彭国华，“脑内注射脂多糖对新生大鼠脑内少突胶质细胞发育、脑脊髓化和脑白质损伤的影响”，大脑发育的研究号，第140卷。2，页205-214,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学者
39. S. Lehnard, C. Lachance, S. Patrizi等，“toll样受体TLR4对脂多糖诱导的中枢神经系统少突胶质细胞损伤是必要的，”神经科学杂志，卷。22，没有。7，pp。2478-2486,2002。查看在：谷歌学者
40. K. C. Williams和W. F. Hickey，《血液细胞通过中枢神经系统的运输》，微生物学和免疫学的当前主题，卷。202，第221-245，1995。查看在：谷歌学者
41. P. Megyeri, C. S. Abraham, P. Temesvari, J. Kovacs, T. Vas, and C. P. Speer，“重组人肿瘤坏死因子α收缩物质动脉杆菌，增加新生仔猪中的血脑屏障渗透性，“神经学字母，卷。148，没有。1-2，第137-140，1992。查看在：出版商的网站|谷歌学者
42. V. J. Quagliarello代表B. Wispelwey，W. J.龙，和W. M. Scheld，“重组人白介素-1诱导脑膜炎和在大鼠血脑屏障损伤：表征和肿瘤坏死因子的比较，”临床研究杂志，卷。87，没有。4，第1360至1366年，1991。查看在：谷歌学者
43. Topphoff, S. Huewel, T. Tenenbaum，和H. J. Galla，“MMPs有助于TNF-α- 诱导体外血液液体屏障的改变，“美国生理学杂志第293期3, pp. C855-C864, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
44. H. Xaio，W. A.银行，M. L.尼霍夫和J. E.莫利，“关于血脑屏障对胰岛素的渗透性LPS的影响，”大脑研究，第896卷，第2期。1-2，第36-42页，2001。查看在：出版商的网站|谷歌学者
45. B. Bauer，A.M. S. Hartz和D. S. Miller，“肿瘤坏死因子α而内皮素-1则会增加血脑屏障上p-糖蛋白的表达和运输活性。”分子药理学，卷。71，没有。3，pp。667-675，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
46. f . Fabry, K. M. Fitzsimmons, J. A. Herlein, T. O. Moninger, M. B. Dobbs, M. N. Hart，“细胞因子白细胞介素1和6与小鼠大脑微血管内皮和平滑肌周细胞的产物”，神经免疫学杂志，卷。47，没有。1，第23-34，1993。查看在：出版商的网站|谷歌学者
47. T. M. Reyes, Z. Fabry和C. L. Coe，“在对有害刺激的反应中，大脑内皮细胞产生神经保护细胞因子，白细胞介素-6”，大脑研究，第851卷，第851号1-2, pp. 215 - 220,1999。查看在：出版商的网站|谷歌学者
48. P. B. Eisenhauer，M.S.Jacewicz，K. J. Conn等人，“大肠杆菌毒素毒素1和TNF-α诱导人大脑微血管内皮细胞释放细胞因子微生物发病机制第36卷第2期4，页189-196,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
49. S. Verma，R. Nakaoke，S. Dohgu和W. A.银行，“脑内皮细胞释放细胞因子：对脂多糖的极化反应，”大脑，行为和免疫力，第20卷，第2期。5，PP。449-455,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学者
50. W. Pan, C. Cain, Y. Yu, and A. J. Kastin，“在脊髓损伤后，受体介导的LIF通过血脊髓屏障的运输上调，”神经免疫学杂志，第174卷，第174期。1-2，pp。119-125，2006。查看在：出版商的网站|谷歌学者
51. R. Koneru, D. Kobiler, S. Lehrer等，“巨噬细胞在低温脑损伤后早期血脑屏障重建中发挥关键作用，”神经学字母第501卷第1期3，页148-151,2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
52. K.武田和S.晃，“Toll样受体，”当前的免疫学协议， vol. 14，第14.12单元，2007。查看在：谷歌学者
53. R. Romero, S. Durum, C. A. Dinarello, E. Oyarzun, J. C. Hobbins, M. D. Mitchell，“白介素-1刺激人类羊膜生物合成前列腺素”前列腺素，第37卷，第2期1，第13-22页，1989。查看在：谷歌学者
54. M. D. Mitchell, D. J. Dudley, S. S. Edwin和S. L. Schiller，“白介素-6刺激人类羊膜和蜕膜细胞产生前列腺素，”欧洲药理学杂志，卷。192，没有。1，第189-191，1991。查看在：出版商的网站|谷歌学者
55. T. Taniguchi, N. Matsuzaki, T. Kameda等人，“分娩和宫内感染期间胎盘白细胞介素-1的增加”，美国妇产科杂志，第165卷，第165号1，页131-137,1991。查看在：谷歌学者
56. S. L. Hillier, S. S. Witkin, M. A. Krohn, D. H. Watts, N. B. Kiviat, D. A. Eschenbach，“羊水细胞因子与早产、羊水感染、组织学绒毛膜羊膜炎和绒毛膜羊膜感染的关系”，妇产科第81卷第1期6，第941-948页，1993。查看在：谷歌学者
57. K. M. Adams Waldorf, C. E. Rubens，和M. G. Gravett，“使用非人灵长类动物模型来研究感染相关的早产机制，”英国妇产科杂志，第118卷，第118号2, pp. 136-144, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
58. R. Romero，D.T. T. Brody，E. Oyarzun等，“感染和劳动 - III。白细胞介素-1：份额发作的信号，“美国妇产科杂志，卷。160，否。5，PP。1117-1123，1989。查看在：谷歌学者
59. R. Romero, C. Avila, U. Santhanam, P. B. Sehgal，“羊水白介素6在早产中的作用。与感染协会”,临床研究杂志第85卷第1期5，第1392-1399页，1990。查看在：谷歌学者
60. R. Romero，M.Ceska，C. Avila，M. Mazor，E. Behnke和I. Lindley，“中性粒细胞引诱剂/活化肽-1 / Interehingin-8期间和早产术语”美国妇产科杂志，第165卷，第165号第4页，第813-820页，1991。查看在：谷歌学者
61. R. Romero, K. R. Manogue, M. D. Mitchell等，“感染和分娩iv。羊膜内感染和早产妇女羊水中的cachectin -肿瘤坏死因子美国妇产科杂志号，第161卷。2，第336-341页，1989。查看在：谷歌学者
62. H. J. Kadhim, J. Duchateau，和G. Sébire，“细胞因子和脑损伤:邀请评论，”重症监护医学杂志，第23卷，第2期。4，pp。236-249,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
63. E.Molina-Holgado和F.Molina-Holgado，“修补破碎的大脑：神经发生的神经影响相互作用，”神经化学杂志的，第114卷，第2期。5, pp. 1277-1290, 2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
64. S. L. Bailey, P. A. Carpentier, E. J. McMahon, W. S. Begolka, and S. D. Miller，“中枢神经系统的先天和适应性免疫反应”，免疫学的关键评论，卷。26，不。2，pp。149-188,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学者
65. J.M.Vela，E.Molina-Holgado，Á。Arévalo-Martín，G.Almazán和C.Guaza，“白细胞介素-1调节少突胚细胞祖细胞的增殖和分化，”分子与细胞神经科学，第20卷，第2期。3，页489-502,2002。查看在：出版商的网站|谷歌学者
66. 中枢神经系统的免疫和炎症反应:星形胶质细胞的调节毒物学字母，第102-103卷，第283-287页，1998。查看在：出版商的网站|谷歌学者
67. H.卡济姆，B. Tabarki，G. Verellen，C.德佩雷斯，A. M.罗纳，和G.Sébire“在脑室周围白质软化的发病炎性细胞因子，”神经学第56期10，页1278-1284,2001。查看在：谷歌学者
68. H. Hagberg, E. Gilland, E. Bona等，“新生儿大鼠缺氧缺血后白细胞介素(IL)-1和IL-6信使RNA和生物活性蛋白的表达增强”，儿科研究，卷。40，不。4，PP。603-609,1996。查看在：谷歌学者
69. V.魏勇(Wee Yong)，《神经系统疾病中的炎症:帮助还是阻碍?》神经系统科学家，第16卷，第5期。4, pp. 408 - 420,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
70. G. Favrais, Y. Van De Looij, B. Fleiss等，“系统性炎症破坏白质的发育程序，”神经病学史，卷。70，否。4，pp。550-565，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
71. J. V. Welser-Alves, S. J. Crocker，和R. Milner，“小胶质细胞在神经炎症刺激反应中促进组织抑制金属蛋白酶(TIMP)表达的双重作用，”中国神经炎杂志CHINESE， 2011年第8卷，第61条。查看在：出版商的网站|谷歌学者
72. A. Ould-Yahoui, E. Tremblay, O. Sbai et al，“TIMP-1在调节神经突生长和皮层神经元形态中的新作用”，《公共科学图书馆•综合》，第4卷，第4期。12、Article ID e8289, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
73. C. S. Moore, R. Milner, A. Nishiyama等，“星形细胞组织金属蛋白酶抑制剂-1 (TIMP-1)促进少突胶质细胞分化并增强中枢神经系统髓鞘形成，”神经科学杂志第31卷第1期16，PP。6247-6254，2011年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
74. P. Svedin, H. Hagberg, K. Sävman, C. Zhu, and C. Mallard， " Matrix metalloproteinase-9基因敲除保护大脑缺氧缺血后未成熟的大脑"神经科学杂志第27卷第2期7, pp. 1511-1518, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
75. R. L. Goldenberg, J. C. Hauth, W. W. Andrews，《宫内感染与早产》，新英格兰医学杂志，卷。342，没有。20，第1500至1507年，2000。查看在：出版商的网站|谷歌学者
76. Y. W. Wu和J. M. Colford，“绒毛膜羊膜炎作为脑瘫的一个危险因素:荟萃分析，”美国医学协会杂志第284期11，第1417-1424页，2000。查看在：谷歌学者
77. J.G.Shatrov，S.C.M.Birch，L.T.Lam，J.A.Quinlivan，S. Mcintyre和G.L.Mendz，“绒毛膜炎和脑瘫：一个Meta分析”妇产科，卷。116，没有。2，pp。387-392，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
78. V. M. abraham, P. Bole-Aldo, Y. M. Kim等人，“tlr介导的滋养层对细菌产物的分化反应”，免疫学杂志，卷。173，不。7，PP。4286-4296,2004。查看在：谷歌学者
79. C. Mallard和H. Hagberg，“炎症诱导的预适应在未成熟的大脑中，”胎儿和新生儿医学研讨会，第12卷，第2期4，页280-286,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
80. B. H. Yoon，R. Romero，S. H. Yang，J. K.Jun，I. O. Kim和J.H.Choi，脐带血浆中的白细胞介素-6浓度在新生儿升高与脑盖状血清癌相关的白质病变，“美国妇产科杂志，第174卷，第174期。5，第1433-1440页，1996。查看在：出版商的网站|谷歌学者
81. O.达曼和A.立维腾，“远离大脑，新生儿脑白质损伤，脑瘫的早产儿感染，”小儿神经病学研讨会，卷。5，不。3，pp。190-201，1998。查看在：出版商的网站|谷歌学者
82. G. Oggé， R.罗梅罗，d . c。Lee等人，“慢性绒毛膜羊膜炎显示羊水蛋白质组的明显改变，”病理学杂志，第223卷，第2期。4，第553-565页，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
83. H. Martin, B. Olander，和M. Norman，“反应性充血、白细胞介素6、白细胞介素8和肿瘤坏死因子- α在早期新生儿败血症诊断中的作用”，儿科，卷。108，没有。4，第261条，2001年。查看在：谷歌学者
84. P. C. Ng, K. Li, K. M. Chui等，“IP-10是鉴定早产儿迟发性细菌感染的早期诊断标记物，”儿科研究第61卷第1期1，页93-98,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
85. S. R. Hintz, D. E. Kendrick, B. J. Stoll等，“极低出生体重儿坏死性小肠结肠炎后的神经发育和生长结果”，儿科第115卷第1期3，页696-703,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
86. R. S. Procianoy和R. C. Silveira，“高细胞因子水平与脓毒症早产儿白质损伤的关系”，儿科临界护理医学．在出版社。查看在：谷歌学者
87. C. P. Speer，“肺炎炎症和支气管扩循水不良，”荔枝学杂志，卷。26，不。1，补充，PP。S57-S62，2006。查看在：出版商的网站|谷歌学者
88. L. Gagliardi，R.Bellù，R. Zanini和O. Dammann，“Breaterm婴儿的支气管肺肺不良，”脑白质损伤：复杂的关系“儿科和围产期流行病学，第23卷，第2期。6，第582-590页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
89. L. A.科曼，B. P.史密斯，J. S.希尔特，《脑瘫》，《柳叶刀》，卷。363，没有。9421，第1619至1631年，2004年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
90. R. M. Mcadams和S.Guul，“脑瘫：患病率，可预测性和父母咨询”NeoReviews，第12卷，第2期10，第e564-E574，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
91. S. A.返回，N.L.Luo，R.A.Mallinson等，“早产白种对F2-己烷烷定义的氧化损伤的选择性脆弱性”，神经病学史，第58卷，第2期1，pp。108-120,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
92. W.邓，J.愉快和D.愉快，“宫颈白血病的进展”神经病学档案，第65卷，第5期10, pp. 1291 - 1295,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
93. L. M. nagae，A. H. Hoon，E. Stashinko等，“患有脑室白血病儿童的漫步张量成像：白质伤害的变异性，”美国神经放射学杂志第28卷第2期7，页1213-1222,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
94. V. J. Ellison, T. J. moatta, C. C. Winterbourn, B. A. Darlow, J. J. Volpe, and T. E. Inder，“CSF和血浆细胞因子水平与早产儿脑白质损伤的关系”，儿科研究，卷。57，没有。2，pp。282-286,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
95. “脐血细胞因子与早产和脑性瘫痪的关系”，黄洪春，王春林，黄立堂等，“脐血细胞因子与早产和脑性瘫痪的关系”，早期人类发展，卷。77，没有。1-2，pp。29-36,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
96. W. A. Carlo, S. A. McDonald, J. E. Tyson等，“细胞因子和极低出生体重儿的神经发育结果”，儿科杂志》，卷。159，没有。6，PP。919-925，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
97. B. H. Yoon, C. W. Park, T. Chaiworapongsa，《宫内感染与脑瘫的发展》，英国妇产科杂志号，第110卷。20，页124-127,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学者
98. S. Lehnardt，“CNS的先天免疫和神经炎症:小胶质细胞在toll样受体介导的神经元损伤中的作用”神经胶质，第58卷，第2期3，页253-263,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
99. 发展中的大脑损伤的神经生物学自然神经学评论》，第6卷，第2期6，页328 - 336,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
100. Y.庞L.坎贝尔B.郑，L.范，Z.蔡和P.罗德，“脂多糖激活的小胶质细胞诱导少突胶质祖细胞的死亡和阻碍其发展。”神经科学第166卷第1期2，页464-475,2010。查看在：谷歌学者
101. Lin c.y.， Chang y.c .， Wang s.t .， t.y. Lee, c.f. Lin, and c.c.c . Huang，“早产儿脑性瘫痪的炎症反应改变”，神经病学史第68卷第2期2，页204-212,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
102. L. F. Shalak和J. M. Perlman，“足月婴儿中新生儿脑病的感染标记和早期迹象”，智力迟钝与发育障碍研究综述，第8卷，第2期1，页14-19,2002。查看在：出版商的网站|谷歌学者
103. L. F. Shalak, A. R. Laptook, H. S. Jafri, O. Ramilo, J. M. Perlman，“足月婴儿的临床绒毛膜羊膜炎、细胞因子升高和脑损伤”，儿科号，第110卷。4，页673 - 680,2002。查看在：出版商的网站|谷歌学者
104. K. B. Nelson, J. K. Grether, J. M. Dambrosia等人，“早产儿的新生儿细胞因子和脑瘫”，儿科研究，第53卷，第53期4，pp。600-607,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学者
105. Y. W. Wu, G. J. Escobar, J. K. Grether, L. A. Croen, J. D. Greene, and T. B. Newman，“足月和近月婴儿的绒毛膜羊膜炎和脑瘫”，美国医学协会杂志第290期20, pp. 2677 - 2684,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学者
106. B. Jacobsson和G. Hagberg，“脑瘫的产前风险因素”最佳实践与研究第18卷第2期3，第425-436,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
107. J. J. Volpe，“早产儿的脑白质损伤 - 比你想象的更常见”儿科，卷。112，没有。1个我，第176-180，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学者
108. A. I. Bartha, A. Foster-Barber, S. P. Miller等，“新生儿脑病:细胞因子与磁共振波谱和结果的关系”，儿科研究第56期6、2004年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
109. K. Sävman, M. Blennow, K. Gustafson, E. Tarkowski, H. Hagberg，“出生窒息后脑脊液中的细胞因子反应”，儿科研究号，第43卷。6、1998年。查看在：谷歌学者
110. B. H. Yoon，R. Romero，J.S.Park等，“脐带炎症病变（肉竹炎），脐带血浆白细胞介素6浓度，羊水感染和新生儿败血症的关系。美国妇产科杂志，卷。183，没有。5，pp。1124-1129,2000。查看在：出版商的网站|谷歌学者
111. A. Leviton, N. Paneth, M. L. Reuss等，“极低出生体重儿的母体感染、胎儿炎症反应和脑损伤”，儿科研究第46卷，第46期5，第566-575页，1999。查看在：谷歌学者
112. B. H. Yoon, R. Romero, J. S. Park等人，“三岁时胎儿暴露于羊膜内炎症和脑瘫的发展，”美国妇产科杂志号，第182卷。3，页675 - 661,2000。查看在：谷歌学者
113. J.COREALE和A.别墅，“神经系统损伤中炎症的神经保护作用，”神经病学杂志第251期11，页1304-1316,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
114. M. Djukic，C.S.Gibson，A.H.Maclennan等，“病毒暴露的遗传易感性可能会增加脑瘫的风险”澳大利亚和新西兰妇产科杂志，第49卷，第49期。3，第247-253页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
115. d . Wu Y.-F。邹,X.-Y。Xu等人，“遗传多态性与脑瘫的关联:一项荟萃分析，”发育医学与儿童神经病学，第53卷，第53期3, pp. 217 - 225,2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
116. Y. W. Wu, L. A. Croen, A. R. Torres, J. Van De Water, J. K. Grether, N. N. Hsu，“白介素-6基因型与足月儿和近月儿脑瘫的风险”，神经病学史，卷。66，没有。5，pp。663-670，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
117. M. Dördelmann, J. Kerk, F. Dressler等，“白介素-10高产生等位基因和超声界定的早产儿室周白质异常:初步研究，”小儿神经病学，第37卷，第2期3，页130 - 136,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学者
118. S. Thayyil，M. Chandrasekaran，A.Taylor等，“新生儿脑病的脑磁共振生物标志物：荟萃分析”儿科，第125卷，第5期2, pp. 382 - 385, 2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
119. A. Leviton, K. Kuban, T. M. O'Shea等，“早产儿25种血液蛋白早期浓度与脑白质损伤的关系:ELGAN研究，”儿科杂志》，卷。158，没有。6，PP。897.E5-903.E5，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
120. S. Shahrara, C. C. Park, V. Temkin, J. W. Jarvis, M. V. Volin, and R. M. Pope，“RANTES调节人外周血单核细胞中tlr4诱导的细胞因子分泌”免疫学杂志第177期8, pp. 5077 - 5087,2006。查看在：谷歌学者
121. M. Digicaylioglu和S. A. Lipton，“红细胞生成素介导的神经保护涉及Jak2和NF-之间的交叉对话κB信号级联，“自然，第412卷，第2期。6847页，641-647页，2001。查看在：出版商的网站|谷歌学者
122. N. Byts, A. Samoylenko, T. Fasshauer等，“Stat5在促红细胞生成素的神经营养作用而非神经保护作用中的重要作用，”细胞死亡与分化，第15卷，第5期。4，第783-792页，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
123. L.王，M. Chopp，S. R.格雷格等人，“用EPO治疗的神经祖细胞诱导血管生成通过生产VEGF的，”杂志脑血流与代谢第28卷第2期7，pp。1361-1368,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
124. B. Viviani，S. Bartesaghi，E.Corsini等，“促红细胞生成素保护原发性海马神经元增加脑衍生的神经营养因子的表达，”神经化学杂志的第93卷第5期2, 2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
125. E. Spandou, Z. Papadopoulou, V. Soubasi等，“促红细胞生成素可预防新生儿缺氧缺血后大鼠长期感觉运动缺陷和脑损伤，”大脑研究号，第1045卷。1-2，页22-30,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
126. S. REES，N. HALE，R. de Matteo等人，“erythropoietin是内毒素诱导的脑损伤的早产绵羊模型的神经保护，”神经病理学与实验神经学杂志，卷。69，没有。3，第306-319，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
127. E. J. Demers, R. J. McPherson，和S. E. Juul，“新生缺氧缺血后，促红细胞生成素保护多巴胺能神经元并改善幼年大鼠的神经行为结果，”儿科研究，第58卷，第2期2，页297-301,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
128. B. A.Kellert，R.J.Mcpherson和S.Juul，“血伤新生大鼠高剂量重组促红细胞生成素治疗方案”的比较“儿科研究第61卷第1期4，页451-455,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
129. F. F. Gonzalez, R. Abel, C. R. Almli, D. Mu, M. Wendland，和D. M. Ferriero，“新生儿中风后促红细胞生成素维持认知功能和脑容量，”发育神经科学第31卷第1期5，第403-411页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
130. M. Yamada, C. Burke, P. Colditz, D. W. Johnson，和G. C. Gobe，“促红细胞生成素在缺氧损伤的发育中的大脑中防止凋亡和增加非神经元细胞标志物的表达，”病理学杂志第224期1, pp. 101-109, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
131. S. Genc, K. Genc, A. Kumral，和H. Ozkan，“促红细胞生成素对白质的保护:新生儿缺氧缺血性脑损伤治疗中的新兴物质，”中风，卷。41，没有。11，2010年第2595条。查看在：出版商的网站|谷歌学者
132. 孙勇，j.w. Calvert, j.h. Zhang，“新生儿缺氧/缺血与促红细胞生成素给药后炎症介质减少相关”，中风第36卷第2期8，页1672-1678,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
133. S. E. Juul, R. P. Beyer, T. K. bammer, R. J. Mcpherson, J. Wilkerson, and F. M. Farin，“高剂量重组红细胞生成素治疗新生儿小鼠海马单侧脑损伤的微阵列分析”，儿科研究，第65卷，第5期5, pp. 485 - 492,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
134. M. Iwai, G. Cao, W. Yin, R. A. Stetler, J. Liu, and J. Chen，“促红细胞生成素通过新生大鼠缺氧/缺血后血管重建和神经发生促进神经元替代”，中风，卷。38，不。10，页。2795年至2803年，2007年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
135. F. F.Gonzalez，P.Mcquillen，D.Mu等，“erythropoietin在新生儿中风中增强了长期神经保护和神经发生，”发育神经科学，第29卷，第2期4-5，页321 - 330,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
136. M. Iwai, R. A. Stetler, J. Xing等，“促红细胞生成素增强新生儿缺氧/缺血性脑损伤后神经功能的恢复和少突发生”，中风，卷。41，没有。5，pp。1032-1037，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
137. S. E.Juul，R.J.Mcpherson，L.A.Bauer，K。·佩特特，C.A.Gleason，以及D.E. Mirock，“高剂量红细胞生成素的I / II试验，以极低的出生体重婴儿：药代动力学和安全性”儿科第122卷2，第383-391，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
138. j.c.e Fauchère, C. Dame, R. Vonthein等，“一种使用重组红细胞生成素对早产儿进行神经保护的方法，”儿科第122卷2, pp. 375-382, 2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
139. R. Hardeland，“褪黑素的抗氧化保护:从根治性解毒到根治性回避的多重机制，”内分泌第27卷第2期2，页119 - 130,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
140. J. C. Mayo, R. M. Sainz, D. X. Tan等，“褪黑素及其代谢物N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine (AFMK)和N1-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK)在巨噬细胞中的抗炎作用”，神经免疫学杂志，第165卷，第165号1-2，第139-149,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
141. F. Luchetti，B. Canonico，M.贝提等人，“褪黑素信令和细胞保护功能，”美国实验生物学学会联合会杂志，第24卷，第2期10, pp. 3603-3624, 2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
142. L. C. Hutton, M. Abbass, H. Dickinson, Z. Ireland，和D. W. Walker，“褪黑激素在多刺鼠(Acomys cahirinus)出生窒息模型中的神经保护特性”，发育神经科学第31卷第1期5，第437-451,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
143. A. K. Welin, P. Svedin, R. Lapatto等人，“褪黑素可以减少脐带阻塞后妊娠中期胎羊白质中的炎症和细胞死亡。”儿科研究第61卷第1期2，pp。153-158,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
144. 王慧，徐德贤，吕建伟，宁辉，魏伟，“褪黑素对脂多糖(LPS)致凋亡小鼠肝损伤的影响，”毒理学，卷。237，没有。1-3，第49-57，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
145. F. Fulia, E. Gitto, S. Cuzzocrea等，“窒息新生儿血液中丙二醛和亚硝酸盐/硝酸盐水平升高:褪黑激素减少，”松果研究杂志第31卷第1期4，页343-349,2001。查看在：出版商的网站|谷歌学者
146. E. Gitto, M. Karbownik, R. J. Reiter等，“褪黑激素治疗对新生儿感染性疾病的影响，”儿科研究，第50卷，第5期。6，第756-760页，2001。查看在：谷歌学者
147. A. Murakami和H. Ohigashi，“靶向炎症细胞中的NOX, INOS和COX-2:利用食物植物化学物进行化学预防”国际癌症杂志号，第121卷。11，页2357-2363,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
148. y.J.Curh，K.春，H.H.Cha等，“抗炎植物化学化学脑化活性的分子机制：通过抑制NF抑制COX-2和INOS的下调κB激活。”突变研究，第480-481卷，第243-268页，2001。查看在：谷歌学者
149. L. F. He，H. J. Chen，L.H.H.Qan，G. Y.陈和J.S.Buzby，“富尔比斯”，姜黄素在体外和体内保护脱氨酸前寡核苷酸，“大脑研究，第1339卷，第1期。C, pp. 60-69, 2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
150. E. C. A. Kaal和C. J. Vecht，《脑瘤脑水肿的管理》，肿瘤学的最新观点，第16卷，第5期。6，页593-600,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
151. P. K. Stys和S. A. Lipton，“白质NMDA受体:一个意想不到的新治疗靶点?”药理学趋势第28卷第2期11，页561-566,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
152. 熊志刚，朱新民，褚学平等，“缺血神经保护:阻断钙通透性酸敏感离子通道”，细胞，第118卷，第118号6，页687 - 698,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
153. A. D.爱德华兹P.布罗克赫斯特，A. J.耿氏等人，“在18个月的年龄神经结果中度低温围产期缺氧缺血性脑病后：合成和试验数据的元分析，”英国医学杂志， 2010年第340卷第c363条。查看在：出版商的网站|谷歌学者
154. B. Mesplès, R. H.方丹，V. Lelièvre, j . m。神经元TGF-β1介导IL-9/肥大细胞相互作用并加重新生小鼠的兴奋性毒性。”疾病的神经生物学第18卷第2期1，页193-205,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
155. Y. Jin, A. J. Silverman, S. J. Vannucci，“肥大细胞稳定限制未成熟大鼠缺氧缺血性脑损伤，”发育神经科学，第29卷，第2期4-5，页373-384,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者

版权

版权所有©2012瑞安M.·麦克亚当斯和Sandra E.尤尔。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。