发展中大脑缺血损伤:源于线粒体活性氧的作用

文摘

线粒体功能障碍是最基本的细胞损伤机制在大脑分和再灌注。线粒体呼吸链(MRC)越来越被认为是一个来源的活性氧(ROS)在缺血后组织。可能,ROS起源于MRC能有助于reperfusion-driven氧化应激,促进线粒体膜透化作用。再灌注过程中线粒体膜的完整性的损失被认为是主要的二次能源失败的机制。本文着重于当前数据,支持ROS的致病作用来自线粒体呼吸链在促进二次能源故障,提出了潜在的治疗策略对reperfusion-driven hypoxia-ischemia-reperfusion后氧化应激损伤大脑的发展。

1。介绍

围产期缺血(HI)脑损伤是最常见的原因之一,严重的儿童的神经系统障碍。估计终身成本支持儿童脑瘫,你好在新生儿脑损伤的常见结果,在2003年达到115亿美元(1]。不幸的是,我们理解嗨脑损伤的机制发展的不够深mechanism-targeted治疗干预这种疾病。甚至治疗机制post-HI脑低体温(唯一临床证明神经保护策略)仍未明确排除了一个最佳的使用这一潜在的强有力的策略。

生理上,嗨脑损伤可以被定义为一种急性大脑氧气和营养不足引起的脑循环的崩溃。分导致严重的细胞生物能疗法失败,如果没有恢复,脑循环脑死亡是不可避免的。然而,如果脑循环恢复为例,由于成功复苏,然后使用全部或部分的大脑脑再灌注确保复苏。不幸的是,同样的再灌注也可以导致脑损伤的传播HI发起的侮辱。这意味着你好脑损伤疾病,包括两个基本病理生理事件:分和再灌注。分和再灌注期间线粒体功能障碍在脑损伤中起着重要的作用。现在认识到,不仅线粒体缺血期间未能产生ATP,但氧化自由基的生成和释放proapoptotic蛋白质在再灌注导致细胞损伤。主要负责分子机制的进化细胞损伤和修复在再灌注变化在不同时间点后嗨侮辱(图1)。上游的一个关键机制在管理中要考虑嗨脑损伤是导致氧化应激(2]。因此,已经在复苏的起始/再灌注应该尝试限制reoxygenation-driven闯入一代的活性氧(ROS)为了减轻氧化损伤的严重性嗨的大脑。

2。嗨,复苏

众所周知,再引入氧缺血性组织强化氧化损伤。最初试图限制形成的活性氧可以由明智地使用氧气在复苏。不久以前,在2000年100%的氧气的使用无疑是推荐开始复苏的所有抑郁的婴儿(3]。现在新生儿学专家有缓和他们的热情在新生儿复苏中使用纯氧。几个临床试验显示,在大多数抑郁的婴儿复苏的目标,立即生存,可以实现与室内空气的使用,尽可能有效地使用100%的氧气(4- - - - - -6]。ROS的氧气是必不可少的组成部分。因此,无论再灌注期间ROS生成的主要机制,一个开关从一个常规使用100%的氧气的室内空气在新生儿复苏的开始,可能,应该限制氧化应激的程度。的确,Vento等人报道一个显著的低水平的循环氧化应激的标记在新生儿复苏与室内空气(RA)相比,婴儿复苏与100%氧7]。然而,这仍有待决定在多大程度上使用RA嗨脑损伤患儿的复苏变弱的氧化损伤大脑。许多动物研究清楚地表明,氧re-oxygenation保持最初的30 - 60分钟再灌注神经结果的有害扼杀猪和啮齿动物(8- - - - - -10]。使用100%的氧气在这些动物与恶化密切相关的大脑氧化应激(8]。值得注意的是,然而,这些研究中的氧复苏是用于30 - 60分钟。在再灌注的跨度为一个完整的恢复体循环已经实现,这导致极端hyperoxemia。因为复苏的主要目标是(ROSC),自发循环实验中应用氧复苏的时间点之外的ROSC平移重要性有限复苏科学。然而,上面的引用文献提供了一个重要的转化post-resuscitation医疗信息:所有应努力避免在再灌注hyperoxemia。

虽然常氧复苏已被证明是有效的在大多数婴儿,还未确定是否使用RA的复苏严重(一个完整的循环逮捕)几近窒息婴儿一样有效的使用实现ROSC 100%的氧气。经过长时间(25分钟)心肺骤停在成熟的猪,复苏使用正压通风显著提高的速度持续ROSC和心脏输出只有在复苏与高压(~ 400% O补充₂)re-oxygenation [11]。相比之下,在短暂(一分钟)心脏骤停心肺使用RA或100% O₂导致相似的ROSC新生儿猪(12,13]。这些数据表明,循环逮捕的持续时间可能决定与100%阿正压通风是否需要补充₂加强ROSC的速率。理解的关键,不应试图减弱reperfusion-driven氧化应激的复苏的功效。

总的来说,目前的数据表明,使用室内空气复苏减少氧化应激在大多数抑郁的严重程度婴儿嗨脑损伤的风险。这种方法的简单性(氧限制可用性ROS)的形成,然而,突显出我们不完全理解的机制启动嗨的氧化损伤大脑。有趣的是,Matsiukevich等人表明,新生儿老鼠遭受致命嗨侮辱就是一个完整的循环衰竭,氧复苏所需的时间(2分钟)有限公司实现持续ROSC reperfusion-driven加速度与恶化无关的孤立脑线粒体ROS的发射率(14]。然而,这仍有待澄清是否ROS来自线粒体在发病和再灌注引起氧化损伤大脑嗨。到目前为止,我们仍不清楚什么是致病性嗨大脑氧化自由基的来源,如何提高抗氧化损伤的机制,这些机制或加剧了ROS发起的。

3所示。潜在来源的活性氧嗨损伤大脑发展

缺血性脑损伤后修复的进化的氧气和养分交付是一种自相矛盾的生物现象。虽然,很明显,没有再灌注/复氧缺血性组织不生存,不适应缺血引起的代谢变化使细胞功能障碍和死亡在再灌注/复氧。这一现象的核心作用是分配给ROS,只能形成于O的存在₂。因此,氧化损伤主要发生在重新O₂缺血性组织。在不成熟的大脑抗氧化系统不发达,限制一些活性氧特别是失活,过氧化氢(了2])。后者也许是最重要的tissue-damaging活性氧物种由于其相对稳定和交叉脂质膜的能力。例如,upregulation铜/锌超氧化物歧化酶(酶超氧化物转化成H₂O₂)增加,而不是减少的程度嗨在新生儿脑损伤大鼠(15]。这是与高水平的H₂O₂在大脑中。相比之下,转基因小鼠overexpressing谷胱甘肽过氧化物酶(酶解毒作用H₂O₂在H₂O)明显防止嗨侮辱(16]。这个H的起源是什么₂O₂吗?氧化自由基的主要来源是什么负责的氧化脑损伤你好吗?在一个优雅的研究中,阿布拉莫夫和合作者已经确定了三种不同的ROS生成系统在模拟嗨侮辱(oxygen-glucose剥夺(OGD))和再灌注培养神经元线粒体呼吸链(MRC)、黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶(17]。MRC响应OGD一阵ROS发射,而拒绝年底嗨侮辱次要线粒体膜电位的损失。嗨侮辱第二年底海拔在细胞ROS生成可归因于黄嘌呤氧化酶的活性。第三个高峰ROS的产生是由于活动NADPH氧化酶在再灌注。NADPH氧化酶或抑制黄嘌呤氧化酶导致显著的神经保护(17]。在未成熟动物和人类嗨脑损伤,高水平提出了次黄嘌呤的致病作用的证据的黄嘌呤氧化酶(18,19]。然而,黄嘌呤氧化酶的抑制与oxypurinol或别嘌呤醇未能减少脂质过氧化反应,并没有保护大脑在嗨损伤的大鼠模型20.)或在人类新生儿围产期嗨侮辱(21]。遗传或/和药理NADPH氧化酶的抑制也没有发挥在不同型号的围产期嗨脑损伤神经保护22]。综合这些数据挑战致病性NADPH氧化酶的贡献或黄嘌呤氧化酶氧化在新生儿脑损伤后,嗨。有趣的是,Loor等人使用模型模拟你好再灌注损伤心肌细胞培养证实基因超表达的只有intramitochondrial ROS-scavenging酶,Mn-superoxide歧化酶或磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶保护细胞对抗reperfusion-induced死亡(23]。相反,过度的Cu-Zn超氧化物歧化酶和过氧化氢酶不导致保护(23]。

被称为线粒体活性氧的主要来源生产在健康和疾病,包括脑缺血再灌注损伤(了24])。在成熟的缺血再灌注损伤的动物模型,大脑和心脏,线粒体越来越被认为是一个重要的来源reperfusion-driven加速释放活性氧(24- - - - - -27]。然而,迅速出现的证据支持一个有害的作用源于线粒体ROS在再灌注部分抵消的报道暗示prosurvival线粒体ROS信号介导的心脏预处理([28],在[复审29日])和缺血后再灌注(30.]。大脑在发展中潜在的有害或prosurvival线粒体ROS你好再灌注的影响没有研究。本文在接下来的部分,我们讨论了实验数据获得成熟的大脑和心脏缺血再灌注损伤动物模型支持氧化损伤的线粒体活性氧的主要作用。

4所示。线粒体ROS和你好再灌注氧化应激

成熟的动物的一些研究发现reperfusion-driven加速从线粒体ROS生成与氧化损伤相关缺血后心脏(25,26和大脑27]。一个研究表明,新生儿小鼠基因切除C1q组件的古典补体激活途径,氧化嗨脑损伤的神经保护和衰减与C1的能力大脑线粒体释放显著减少ROS在回答你好再灌注,而不是改变了激活终端补复杂(31日]。ROS的致病性的贡献来自线粒体是支持的数据证明外在或基因增强mitochondria-targeted ROS拾荒者减少损伤的程度或/和氧化应激动物模型在几个器官缺血再灌注([32- - - - - -34],在[复审35])。此外,药物抑制线粒体呼吸链中ROS生成(MRC)限制缺血-再灌注损伤的程度和氧化损伤的标志的表达26,36,37]。这些数据突出MRC作为一个潜在的目标对你好脑损伤的抗氧化治疗策略。MRC,复杂的我和复杂III是ROS生成的两个主要网站在再灌注(32,38]。缺血的抑制作用复杂我被建议作为一种原因加速代ROS MRC在心中26]。然而,缺血后线粒体活性氧的生产数据的解释可能是困难的,需要一个适当的经验。缺血再灌注对线粒体功能的数据大多是获得在体外分离线粒体,当结果取决于实验条件的选择。例如,在线粒体分离出不同的器官,包括新生儿老鼠大脑,抑制复杂我的反应是增加或戏剧性的减少ROS发射率,根据底物用于电子MRC捐款。NAD-linked基质如苹果酸、谷氨酸丙酮酸,等等,总是支持海拔线粒体ROS发射后的抑制复杂的我和鱼藤酮(图2(a))。相比之下,使用FAD-linked基质如例如,琥珀酸导致健壮的减少线粒体ROS发射后一个抑制复杂的我和鱼藤酮(图2(a))。这些差异在ROS生成MRC在回应同样的复杂我抑制剂都得到了很好的理解和解释的差异在电子传递流,支持NAD -或者FAD-linked基质(了39])。NAD-linked基质只支持前锋电子传递流(场效应晶体管),从复杂我membrane-dissolved ubiquinone-to复杂三世细胞色素c最后氧气通过复杂的IV(细胞色素c氧化酶)。在此场效应晶体管,低水平的可以生成过氧化物在未指明的MRC地点(可能在复杂的我和复杂III),因为一些电子偶逃离MRC电子运营商到O₂(图2(b))。鱼藤酮、pyridaben thio-barbiturates和其他复杂我抑制剂中断之间的场效应晶体管复杂电子运营商和membrane-dissolved泛醌。场效应晶体管的中断ROS增加排放从复杂(图2(c))二级over-reduction电子运营商(黄素和/或FeS-center N2和复杂的我一定辅酶q)在这个复杂(了40])。它还刺激ROS发射从其他来源位于线粒体基质如例如,dihydrolipoamide脱氢酶(41,42),丙酮酸脱氢酶、酮戊二酸脱氢酶的子组件。ROS生产的刺激引起的线粒体NAD / NADH比率下降(由于compelx我无法氧化NADH)。另一方面,在线粒体引发FAD-linked基质(如琥珀酸)的主要电子流绕过复杂的我和所得琥珀酸脱氢酶(II)复杂membrane-dissolved泛醌,复杂的三世,细胞色素c,和细胞色素c氧化酶。在特定条件下,如适度升高膜电位和大量的FAD-linked衬底,电子通量可以does-proceed从复杂的二世,泛醌matrix-located NAD进一步复杂的我。这就是所谓的反向电子传递(RET)流(图2(d))。发现RET与ROS发射率很高,大约100倍比得到NAD-linked基质(了39])。在线粒体ROS排放引发的主要网站FAD-linked衬底被认为是复杂的我和丙酮酸脱氢酶和alpha-ketoglutarate matrix-located酶脱氢酶。复杂的我与鱼藤酮或类似的抑制剂抑制中断RET流,因此,大大减少ROS发射率(5 - 8折)(数据2(一)和2(d))39]。受潮湿腐烂流代表了线粒体活性氧的主要机制生产琥珀酸了,尤其是在大脑和心脏43]。值得注意的是,这两场效应晶体管和RET生成proton-motive力量和支持ADP的氧化磷酸化;RET是低效率约30%的能源生产,但极大地提高生成的活性氧。

体内,非病理性条件下的主要捐赠者MRC大脑线粒体是NAD-linked基板为例,在糖酵解生成丙酮酸。然而,缺血再灌注期间,衬底可用性显著不同于正常细胞。有几个证据认为在出现再灌注缺血后线粒体琥珀酸代谢。复杂的我是最敏感的在所有五个复合物脑血流量的减少,最后缺血这个复杂的活性显著降低(44,45]。在未发育成熟的大脑里嗨导致轻微malate-glutamate(9%),中度pyruvate-malate(21%)更大的抑制线粒体呼吸测试NAD-linked基质相比,测试FAD-oriented衬底,琥珀酸(46]。在成熟的老鼠,前脑缺血和再灌注6小时导致显著抑制线粒体呼吸NAD-linked基质上测试过。然而,从控制值无显著差异时检测到相同的气息奄奄的线粒体琥珀酸(47]。这表明,在脑缺血后的活动复杂二世——更好的保存而复杂。这有利于succinate-supported呼吸恢复后O₂。事实上,在老鼠大脑,缺血导致深刻的(8 - 10倍)消耗的NAD-linked基质:丙酮酸,柠檬酸,alpha-ketoglutarate,草酰乙酸,延胡索酸酯和苹果酸。相比之下,琥珀酸的浓度增加了~ 300% (48再灌注(15分钟),仍高在49]。后急性系统性血氧不足的琥珀酸和谷氨酸氧化隔离老鼠大脑线粒体明显(> 60%)增加(50,51]。此外,众所周知,琥珀酸氧化抑制丙酮酸的氧化和其他NAD-linked呼吸底物、事件与over-reduction线粒体吡啶核苷酸(52]。在心脏,琥珀酸的水平也明显提高缺血期间紧随其后的是归一化的30 - 60分钟内再灌注(53,54),几乎饱和的时间点恢复线粒体代谢活动在新生儿你好再灌注31日]。因此,如果再灌注初期的线粒体琥珀酸积极利用,然后中断RET流复杂的我抑制代理应该减少ROS生成没有显著改变atp生成率。如果RET flow-dependent生产活性氧引起的氧化损伤后嗨,然后抑制复杂我复苏再灌注后应减少氧化损伤。事实上,在老鼠与全球脑缺血的抑制复杂我鱼藤酮或氟哌啶醇显著降低组织羟基自由基积累,导致几乎完全废除reperfusion-driven激增的脂质过氧化作用的产品(27]。(等人报道,抑制复杂我thio-barbiturate异戊巴比妥导致显著减少自由基的水平与衰减的脂质过氧化作用在孤立的兔子的心受到缺血再灌注25]。我们的数据表明,抑制复杂我pyridaben显著降低脑梗死体积和线粒体氧化损伤脑组织的迹象,在新生儿老鼠[嗨55]。在心脏骤停和再灌注模型,提出了复杂我的主发电机ROS (56]。综上所述,这些数据表明,活性氧生成复杂我参与缺血后大脑和心脏氧化损伤,使这个复杂的一个合理的治疗目标与氧化应激在再灌注的早期阶段。

除了复杂的我,复杂的三世已经被认为是一个重要的源排放ROS的缺血和再灌注(30.,57]。然而,实验孤立神经终端显示,只有非常高水平的复杂三世抑制(70 - 80%)导致了一代的探测高度H₂O₂(58]。琥珀酸,脑缺血后线粒体呼吸上表现的明显更好的保存相比,测试复杂的我与基质(47),基本原理考虑复杂三世在再灌注治疗目标是弱。事实上,琥珀酸在线粒体呼吸受潮湿腐烂流(复杂的)贡献最ROS的产生。最后,它是不现实的抑制复杂的ATP III没有强劲的减少生产组织恢复这可能是有害的。

5。致病机制的目标线粒体ROS你好再灌注

传统上,氧化应激的不利影响是由结构氧化改变的证据支持post-HI大脑。然而,同样重要的是要确定损伤的具体机制可能在再灌注期间ROS的目标。在神经保护策略的设计,它不仅有害活性氧的来源,也是一种特殊的损害机制触发/加剧了这些活性氧是很重要的考虑。在逻辑上,如果一个氧化应激是最早的reperfusion-driven破坏性事件,ROS的目标机制应该在靠近该指数时间事件。

在缺血性脑,细胞经历谷氨酸受体过度亢奋和细胞Ca^{+ +}过载,这发生在新生儿的大脑明显更大程度上比在成熟的中枢神经系统59,60]。积极参与保护线粒体细胞Ca^{+ +}体内平衡了的Ca^{+ +}从胞质中线粒体基质空间(综述(61年])。然而,如果线粒体Ca^{+ +}负载超过线粒体容量Ca^{+ +},然后线粒体膜松散内膜完整性通过打开一个通道,称为线粒体渗透性转换孔注射(mPTP药物)。注射瞬时和永久开放mPTP药物一直强烈认为是一个领先的坏死和凋亡细胞死亡的机制在大脑和其他器官缺血再灌注损伤([62年,63年],在[复审64年])。它已被证明,线粒体ROS注射可以启动一个开放mPTP药物在局部缺血(22和再灌注65年,66年]即使没有cyclophilin-D(注射的唯一已知的结构组件mPTP药物)或Ca^{+ +}过载(67年,68年]。Mitochondria-targeted氧化剂,mitoTEMPO,部分注射预防mPTP药物打开和减毒坏死和凋亡在培养肾小管细胞(模拟缺血再灌注损伤后69年]。综合这些数据显示,不管器官的类型,ROS来自线粒体在再灌注可以触发线粒体内膜的完整性丧失事件提出的“临界点”的传播嗨侮辱后细胞死亡。

6。的作用线粒体膜透化作用在嗨脑损伤

6.1。注射内线粒体膜通透性转换孔(mPTP药物)和嗨损伤大脑发展中

独立的发展阶段,嗨侮辱严重抑制线粒体氧化磷酸化。它已被证明,在不成熟的大脑,年底嗨侮辱线粒体磷酸化的呼吸明显抑制(31日,70年,71年]。复氧/再灌注恢复线粒体ADP-phosphorylating能力,规范中ATP含量post-HI大脑。然而,几个小时后再灌注线粒体表现出深刻的下降他们ADP-phosphorylating呼吸率(31日,46),失败事件称为二次能源。发病机理的分子机制提出解释二次能源失败是注射的mPTP药物。mPTP呈现细胞器无法ATP生产由于proton-motive力和NAD的损失。这种生物能疗法失败导致线粒体肿胀,导致线粒体外膜的透化作用和释放pro-apoptotic蛋白质在坏死和凋亡细胞死亡(我们72年- - - - - -74年]。它已经表明,在新生儿注射大鼠内线粒体膜打开mPTP药物在0 - 1.5小时,嗨[6 - 8小时后75年]。然而,注射的致病意义mPTP药物发展中你好再灌注损伤大脑仍不确定。例如,作为成年老鼠相反,新生儿cyclophilin-D淘汰赛老鼠发现容易嗨损伤(76年]。同一组早些时候报道,cyclophilin-D拮抗剂,非不减弱的程度嗨在新生儿脑损伤大鼠(77年]。相比之下,使用相同的模型黄等人报道,非注射后立即嗨侮辱显著保护大脑发育,衰减坏死和凋亡细胞死亡在新生儿的老鼠78年]。类似的结果在新生儿老鼠受到轻微的局部脑缺血-再灌注(79年]。在新生儿老鼠和老鼠受到全球hypoxia-ischemia-reperfusion损伤,与环孢霉素治疗后明显强Ca的神经保护作用^{+ +}通道拮抗剂,nimodipine [80年]。鉴于在成熟的缺血再灌注损伤的动物模型,注射致病作用mPTP药物已经强烈暗示,需要更广泛的研究来阐明注射的贡献mPTP药物开放脑你好再灌注损伤大脑发展中。

6.2。线粒体外膜孔隙(OMMP)和嗨损伤大脑发育

在缺血性侮辱线粒体膜透化作用可以通过开放外发生线粒体膜孔隙(OMMP)由贝克/伯灵顿易位到线粒体。这个孔被认为是主要负责从线粒体释放pro-apoptotic蛋白质inter-membrane空间,导致凋亡细胞死亡(81年,82年),包括诱导的氧化应激([83年],在[复审84年])。重要的是,在嗨再灌注损伤大脑发育伯灵顿依赖OMMP被建议作为一种损伤的主要机制(76年],在[复审85年])。的发展转向优先Bax-dependent OMMP在注射cyclophylin-D依赖mPTP药物打开HI脑损伤已获得支持的数据还有D淘汰赛新生儿老鼠(76年),以及Bax-inhibiting肽的神经保护作用[86年]。然而,相比之下,更好的理解事件导致二次能源衰竭和坏死细胞死亡后注射的mPTP药物,目前还不太清楚伯灵顿/贝克介导OMMP开放如何影响氧化磷酸化和结果在二级能量衰竭和坏死。一种可能是缺血后开放OMMP导致巨大损失inter-membrane线粒体细胞色素c的空间,导致二次氧化磷酸化的抑制。然而,这种损失的细胞色素c不是注射由mPTP药物打开,并与线粒体伯灵顿的变化无关,坏,贝克或报价87年]。虽然线粒体ROS似乎是关键的执行伯灵顿/贝克依赖抗癌药物诱导细胞凋亡[88年,89年),我们还没有找到数据,源于线粒体ROS参与伯灵顿/ Bak-induced嗨脑损伤细胞凋亡。有趣的是,氧化应激细胞凋亡明显需要ROS的存在来自MRC注射信号mPTP药物,但这种细胞凋亡是独立的伯灵顿易位(90年]。两个相对独立的存在线粒体膜透化作用机制不排除这些机制的贡献嗨大脑发育受损。的确,有证据表明参与的还有注射D依赖mPTP药物开放的Bax-driven线粒体细胞色素c的释放在孤立的(91年]。

总之,分析当前数据支持的假设发展中嗨大脑再氧化/再灌注导致不仅复苏细胞生物能学,但也加速了线粒体呼吸链中ROS生成(数字3(一)和3(b))。这些活性氧会导致线粒体膜的氧化损伤。这种损害发生在注射形式的mPTP药物和伯灵顿/贝克依赖外膜孔,这两个被认为是作为一个“临界点”嗨损伤的演化。复杂的数据我有助于加速代ROS再灌注期间,一种新的神经保护策略对reperfusion-driven线粒体膜透化作用可能由可逆药物抑制复杂我复苏后嗨侮辱(图3(c))。

承认

作者感谢博士雷蒙德·斯塔克编辑援助。这项工作是由国家卫生研究院授予NS NS071121。

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