早产的脑病动物建模:转化研究的重要作用

文摘

转化研究早产儿脑损伤的界定取决于人类神经病理学为了动物模型忠实地重申,从而确保人类状况直接相关。人类早产儿脑损伤的主要底物是早产的脑病,特点是灰质和白质病变反映组合获得的侮辱,改变发展轨迹,和赔偿的现象。这里我们强调人类早产儿脑发育的关键特性和早产的脑病,在动物身上是建模的关键。完整的模仿人类复杂的神经病理学在动物模型是困难的。许多模型集中在机制与一个特定的功能,例如,失去premyelinating少突胶质细胞在脑白质。然而,动物模型,同时解决少突细胞,神经元,轴突损伤可能破译共享机制和协同治疗改善全球早产的脑病的后果。

1。介绍

转化研究早产儿脑损伤的涉及到描述的基本机制和治疗策略在动物模型及其后续转型为人体临床试验改善神经系统的结果。然而,从一开始,我们理解的进步早产儿脑损伤直接取决于neuropathologic研究人类。的确,转化研究取决于初始界定的基本神经病理学在人类的大脑和动物模型的发展,忠实地重申这一病理,从而确保人类状况直接相关。人类的主要neuropathologic衬底早产儿脑损伤是早产的脑病(EP),一个术语来描述多方面的灰色和早产儿脑白质病变,反映了侮辱,改变发展轨迹,和修复现象在各种组合1- - - - - -4]。早产的脑病也与出血有关,尤其是神经节隆起的生发基质和小脑和焦微或macroinfarcts [5- - - - - -7]。因为EP发生在大脑的快速增长,侮辱可能影响许多发展项目,导致成熟缺陷复合获得病变,例如,缺血损伤导致的损失pre-OLs反过来导致髓鞘形成障碍。EP的原因是多方面的,包括大脑缺氧缺血和系统性感染/炎症导致谷氨酸、自由基、细胞因子和/或毒性pre-OLs,神经元轴突,(8]。此外,其他maturation-dependent生化紊乱可能导致多个子宫外造成的EP insutls早产婴儿的经验和没有发展具备抵御[3]。一个例子是胆红素毒性,可能导致(非特异性)神经元损失在基底神经节和神经胶质过多症EP (3,7,9]。的异质性和多样性组合构成EP的病变,也就不足为奇了频谱早产儿神经发育异常的幸存者是宽,包括,常常结合在一起,赤字在执行功能(10,11],自闭症行为[12],脑瘫[13),和视觉认知障碍(14]。

以下评论的目的是强调EP的主要特性,我们相信在动物模型范例至关重要。受伤的模式和机制在EP是高度依赖于特定的OLs的成熟阶段,神经元和轴突过去一半的怀孕,也就是说,EP的时间框架。我们首先简要概述的事件在人类早产儿脑发育特别相关的动物模型(表1),鉴于pre-OLs的脆弱性,轴突,神经元损伤在EP是非常依赖于特定的成熟阶段。然后我们定义EP的神经病理学的主要组件,动物模型需要考虑(表2)。我们得出考虑人类和动物之间的相互作用在转化研究和分析两种分析相互告知并建立对EP的完整说明及其治疗。

2。大脑的发展在过去人类妊娠期的一半

早产的脑病跨越人类妊娠,下半年的和复杂的大脑成长和发展的时期。从midgestation术语,大脑重量显著增加90%,和大脑皮层的变化从表面光滑只有Sylvain裂缝与所有主要的复杂模式,二级和三级脑回7,15]。神经节隆起厚在20-26孕周和渐开线34-36周;直到18周,增殖细胞被Ki67免疫反应性存在整个神经节的隆起,之后持续罕见,直到28周然后明显减少(5]。在众多相关的发育事件发生在大脑发育的关键时期,几个特别贴切的建模EP在动物身上,因为他们与细胞谷氨酸漏洞,自由基、细胞因子和毒性,在脑白质和皮质(表中1)。

2.1。早产儿脑白质的血管发展时期

不成熟的血管端区灌溉早产儿脑白质(远端字段3,8,16- - - - - -18),因此深和室周的地区易受基底血流量很低,记录在人类早产脑由多个技术(8,17,19,20.]。这个血管不成熟的特点是减少数量的血管穿孔器软脑膜的白质和皮质(16]。此外,白质的内在毛细血管丛较少和较长的毛细血管和大intercapillary空间比皮质(16]。功能性大脑血管自动调整在早产儿也不发达,有倾向pressure-passive脑循环(8,17,19,20.]。因此,血液流动的“安全边际”的深度和室旁脑白质损害是由于其发育解剖和生理功能,而这些地区很容易血压的波动,以及公开的低血压,常见的并发症肺不成熟、呼吸窘迫综合征,伴随机械通气早产儿。

2.2。少突细胞(OL)早产儿脑白质的发展时期

峰值窗口PVL的弱点,那就是,24-36周,恰逢pre-OLs占主导地位的时期21,22]。少突细胞成熟的OL祖成髓鞘OL涉及一系列的发展阶段,每一个特征是一个日益复杂的形态和stage-specific标记物的表达。这个过程包括以下OL-developmental阶段递增的顺序成熟所定义的特异性抗体:(1)A2B5-expressing OL祖细胞;(2)O4-expressing前体OLs;(3)O1-expressing OLs不成熟;(4)髓鞘碱性蛋白(MBP)表达成熟OL [21- - - - - -24]。神经干细胞产生OL前体细胞在妊娠13周增殖和扩散的整个大脑,然后分化成pre-OLs 20周左右(23,24]。O4-positive细胞包含大约90%的OL总人口大约28孕周的早产儿大脑直到和至少占了总人口的50%,直到术语(21]。相比之下,O1-positive OL人口仅占总数的10%早产婴儿和OL人口没有方法在术语(OL人口总数的50%21]。OLs生产MBP首先出现约30孕周在脑白质21),但活跃的髓鞘生产,检测到Luxol-fast-blue污渍髓鞘磷脂,不开始直到产后3个月(25]。一旦一个轴突突触接触它的靶细胞,使包装轴突的髓鞘开始,这一过程取决于轴突和OL成熟和多个信号的因素,其中许多是未知26]。在人类脑白质,OL接触轴突包括扩展不成熟,O4 + / O1 + / MBP -,“先驱”过程,延长纵向沿轴突的长度(22]。一旦接触轴突和髓鞘形成,OLs运输髓髓磷脂膜的蛋白质和脂类(26]。

2.3。谷氨酸受体的发展在早产儿脑白质

鉴于谷氨酸受体的重要作用在调解会,他们的区域和细胞发展的主要兴趣早产的大脑。几项研究谷氨酸受体亚型在围产期执行人类的大脑(27- - - - - -29日),包括一个全面的细胞定位alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic酸AMPA受体亚型在人类大脑皮质和白质早产时期进入初级阶段(29日]。Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propioinic酸受体亚型缺乏GluR2尤其透水钙和因此可能传达对缺氧缺血的易感性增加。从20到37周,pre-OLs径向神经胶质纤维(RGFs)和底板神经元表达AMPA受体缺乏GLuR2表达式(29日]。的谷氨酸转运体EAAT2,另一方面,是暂时性的表达脑白质在PVL的脆弱性,并可能增加会引起这个网站,因为它的敏感性是一种细胞外谷氨酸使缺血性损伤的主要来源(30.]。这个运输机所表达的OLs但不是星形胶质细胞或轴突早产白质(30.]。

2.4。发展小胶质细胞在脑白质早产

小胶质细胞是人类丰富的前脑约16 - 22孕周(31日- - - - - -33]。他们参与各种正常发育事件,如轴突发展,血管再生和突触修剪33]。他们在脑白质密度达到一个峰值在晚期妊娠早期然后37孕周之后迅速下降(33]。小胶质白质密度下降,这可能增加皮层,反映出持续小胶质细胞的迁移33]。因此,小胶质细胞是暂时性升高峰值窗口PVL的脆弱性,以及位于成为激活并导致自由基和细胞因子损伤pre-OLs [8]。值得注意的是,在人类脑白质O4 OLs表达干扰素-γ受体,这表明他们很容易由细胞因子受体介导机制(34]。

2.5。发展径向神经胶质纤维和星形胶质细胞在脑白质早产

人类怀孕的最后一半是星形胶质细胞形成的关键时期在大脑皮质和白质。放射状胶质细胞起源于心室/ subventricular区和保留连接与室管膜和pia (16];它能够生成神经元和星形胶质细胞35]。其长,薄,和线性的过程,也就是说,RGFs,作为指导迁移成神经细胞和神经胶质细胞16]。神经元Glutamatergic形式背端脑的大脑皮层和迁移RGFs在妊娠早期(36]。在人类的大脑,在啮齿动物的大脑相比,大约三分之二的gaba ergic神经元出现背端脑的区和迁移RGFs;剩下的三分之一源于神经节的隆起和无关地迁移到大脑皮层37]。从19岁到30周,RGFs丰富;大约30 - 31周,他们开始转变成纤维性星形胶质细胞在脑白质和30周妊娠至足月(37-41周),他们逐渐消失的白质越来越填充改变了星形胶质细胞(38- - - - - -40]。按照期限,RGFs完全消失,从而明确标记径向迁移的结束。白质纤维性星形胶质细胞也形成的胶质前体细胞向外迁移的心室/ subventricular区独立RGFs [16]。反应性胶质增生gemistocytic形态学和GFAP-positive疣状midgestation周围开始在人类的大脑7]。

2.6。抗氧化系统的开发在早产儿脑白质的时期

人类的早产儿在缺氧缺血大脑容易受到自由基损伤,因为抗氧化酶相对发育不足。这些酶包括超氧化物dismutases-1和2超氧化物阴离子氧气转换的过氧化氢和过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶分解氢过氧化物酶。脑白质的早产婴儿,都超氧化物岐化酶的表达显著落后于过氧化氢酶,谷胱甘肽过氧化物酶(41]。这些酶都表达了OLs和星形胶质细胞在早产儿大脑和超过成人水平出生后2 - 5个月,高峰时期活跃在脑白质髓鞘合成的41]。事实上,人类髓鞘形成细胞膜的快速生产与“生理”一代的自由基导致脂质过氧化作用[42]。

2.7。在早产儿脑白质的轴突的发展时期

人类怀孕下半年从早期的迁移特点是轴突伸长的锥体神经元,以及从丘脑皮质传入纤维和其他皮层和皮层下结构43]。中央轴突伸长,寻找合适的目标,并建立突触联系;初始轴突过度是紧随其后的是轴突消除或修剪,导致连接(细化26]。的表达水平生长- protein-43 (GAP-43),神经元膜磷蛋白质和轴突伸长的标志,是人类脑白质低- 26周,大约在两周内三倍增加,峰值在词大约比成人水平,大幅降低约17产后几个月,成人水平达到第二年(44]。从14孕周开始,所谓的“十字路口”的交叉投影和关联轴突存在于室旁区,直接邻近侧脑室之际,恰逢网站PVL的偏爱局灶性坏死(45]。因为这些离散的轴突路径的复杂性和限制性位点,离散内病变都假定导致多样化和多功能性障碍同时在早产幸存者(44]。

2.8。在早产儿大脑皮层神经元的发展时期

去年一半的怀孕期间,大脑皮层转换从一个高度专业化的未分化皮质板结构(7,16,46- - - - - -48]。约30孕周,皮质板组成的六层,每一层的特点是一个特定组合的区分锥体和nonpyramidal神经元(46]。大脑皮层厚度的增加显著提高神经纤维网,例如,神经元细胞大小、树突分枝,脊椎形成,到达preterminal传入纤维(7,16,46- - - - - -48]。事实上,特定的基因表达和可变剪接模式是大型和与不同的区域和发展过程49]。相对于会,GluR2低在大脑皮质锥体神经元和nonpyramidal期间新生儿期(29日]。

2.9。gaba ergic系统的后期开发大脑皮层的早产

皮层的一个定义特征发展在人类早产周期的后期发展中发挥关键作用的gaba ergic中间神经元皮质规范,输出,和突触可塑性16,36,50,51]。至少20%的gaba ergic通过白质神经元迁移在妊娠后期(大脑皮层50]。这种迁移高峰在术语,然后下降,在产后6个月结束;并行,gaba ergic神经元在大脑皮层密度增加妊娠后期,山峰在项,之后下降(50]。从midgestation阶段,GABA的模式_一个受体结合也改变从均匀低所有皮质层高度集中在中间薄层(50]。这个发展概要文件可能反映了灶glutamatergic丘脑皮层的纤维在此时间段的平行upregulation抑制性中间(gaba ergic)调制薄片抗衡的增加早产期间兴奋性输入。GABA的_一个受体可能兴奋因为胞内氯水平相对较高。后者是因为发展失衡的氯氯化进口国(NKCC1)和出口(KCC1)。在人类大脑皮层,NKCC1的表达,造成氯涌入,迅速从20增加孕周词然后急剧减少,达到高原产后4个月后(52]。氯化KCC2的表达,导致流入,另一方面,低早产期间但逐年大幅增加成人水平(52]。因此,早产时期,GABA受体激动剂氯化导致射流和去极化/激发,而不是通常的氯化涌入和超极化/抑制。

2.10。原浆在大脑皮质星形胶质细胞的发展早产

在大脑皮层星形胶质细胞前体,沿着RGFs层我向上迁移,分化和发送流程向发展中皮质血管,并逐渐转变成皮质的原浆星形胶质细胞(16]。这事件发生时“末”,即成神经细胞的迁移完成后注定要形成皮质神经元。这些星形胶质细胞表达谷氨酸转运蛋白EAAT1和EAAT2但不是神经胶质酸性蛋白(GFAP)的晚期早产儿(53]。离散EAAT1 / EAAT2病患“补丁”出现在发展中皮层晚期早产儿(53]。补丁可能反映了病患不重叠的地区,可能导致神经元的同步(53]。

2.11。底板的发展地区早产

底板神经元是第一批生成神经元的大脑皮层,立即躺下发展中皮质板他们早期皮层电路的组成部分54,55]。早期发展期间,底板神经元中发挥关键作用建立皮层和丘脑皮质纹理之间的连接(54,55]。这些神经元也建立的关键轴突注定要从侧大脑皮层(commissural-cortical纤维)和从单边皮质网站(corticocortical协会纤维)。没有可用immunomarker专门标签人类底板神经元组织部分。他们的表型是由形态、位置和与皮质板连接。在人类垫板,梭状、粒状单极、双极,多极,倒锥体神经元曾被观察到54,56]。每个形态的特殊功能亚型是未知的。Glutamatergic、gaba ergic和其他transmitter-specific神经元,转运蛋白和受体也被观察到具有人类的底板地区(29日,50,51,56]。Kostovic和Rakic划分发展阶段的人类底板区presubplate阶段在12 - 13孕周时,底板形成阶段约12 - 15周,底板阶段15 35周左右,底板解散阶段超过35周(54];后两个阶段配合EP的时期。底板阶段(15 35周),底板作为“等待”间的竞争,隔离,和增长的传入纤维来自丘脑、脑干、基底前脑,ipsi——和对侧大脑半球(43,54]。在此阶段,组织化学染色剂乙酰胆碱酯酶亮点产生从基底前脑胆碱能终端(54];midgestation左右,这种染色表明,底板区比皮质板厚四倍(54]。后传入纤维进入皮质板在32周,底板区几乎完全消失,只留下“痕迹”的神经元细胞分散在皮层下白质,即所谓的间质神经元,然而导致成人大脑皮层的调制处理(57]。

2.12。早产的皮层下结构的发展时期

基底神经节的参与,丘脑,海马、小脑、脑干和EP表明所有这些灰质网站发展因素对谷氨酸的易感性增加,自由基、细胞因子和代谢的侮辱。然而,信息相对有限的关于这些因素在人类大脑早产。瞬时表达谷氨酸受体被描述在发展中人类基底神经节(28)和脑干(58,59]。几个抗氧化酶的表达水平和细胞定位也被定义在基底神经节和脑干的免疫组织化学(60]。

3所示。早产的脑病的病理

3.1。室周的脑栓塞(PVL)

白质病变是主要的组件在EP和被定义为焦室周的坏死与反应性胶质增生和小胶质激活在周围脑白质(3,7]。坏死病灶可能代表一个核心梗塞与销毁所有细胞元素(3,7,61年),而星形和小胶质反应在周围白质代表半影和潜在可逆的缺血性损伤[不太严重3]。坏死病灶进展从凝固坏死(组织学的组织缺血组织的特征(3hypereosinophilia]),核固缩,轴突的球状体,其次是与反应性胶质增生组织坏死,macrophagocytic浸润和组织瓦解,然后晚期形成囊性和神经胶质过多症3,7]。重要的是,坏死病灶在宏观检验并不总是很明显。在解剖研究在我们现代的医院重症监护,PVL 46 - 82%的情况下,根据数据集,只有微观坏死病灶(macrophagocytic渗透),测量直径小于2毫米9,46,62年]。此外,过去10到15年的神经影像学研究表明,囊性PVL拒绝在发病率和noncystic PVL已经成为主要的病变,占90%以上的PVL和发生在大约50%的极低出生体重婴儿(2]。然而,视觉上明显的坏死灶,所谓的“白点”,以及囊肿直径大于2毫米仍尸检发现(9,46,62年]。弥漫白质神经胶质过多症无室周的坏死病灶发生在早产儿大脑(63年PVL)但是它的关系是不确定的,例如,是否代表最严重的缺血性损伤的频谱premyelinated白质,与PVL最严重。然而,灰质神经元损失网站几乎只发生在与PVL而不是弥漫白质神经胶质过多症(9),这表明PVL是EP的标志,在白质损伤导致局灶性坏死和在灰质神经元损失EP的定义事件。

PVL的发病机制涉及急性pre-OLs损失(64年,65年];一些OL细胞体似乎存活细胞过程的损失(66年),其他形态功能障碍在髓鞘形成66年],以及hypomyelination [67年]。采用免疫分析使用抗体Olig2, pan-OL谱系标记,表明无显著差异在室周的Olig2细胞密度或intragyral PVL例之间的白质和控制(66年]。早期谱系标记,需要确定是否有逮捕OL成熟成熟的OLs pre-OLs占主导地位。质异常MBP染色的分散和坏死病灶的PVL发生尽管保留OLIG2细胞密度(66年]。包括过度放大OL perikarya MBP免疫染色,可能反映了从其网站功能错乱MBP运输生产的OL细胞体OL流程(66年]。自由基损伤在PVL pre-OLs采用证据表明蛋白质硝化反应和脂质过氧化的pre-OLs广泛gliotic PVL的组件64年]。此外,F (2) -isoprostanes,花生四烯酸代谢物/脂质过氧化作用氧化损伤的标志,是在早期PVL的白质情况下显著增加(65年]。PVL的晚期延迟或hypomyelination脑白质和补偿性心室扩大(7]。

3.2。在EP灰质病变

神经元的损失和/或神经胶质过多症的病理特征是灰质受伤在EP和发生在几乎所有的灰质网站,尽管变量组合(9]。超过三分之一的PVL病例显示灰质病变表现为神经元损失和/或神经胶质过多症(9];小胶质激活往往是惊人的。注意,更精细的技术,如分析树突和脊柱的数量和形态,最终可能发现神经赤字在亚细胞和分子水平。神经元损失的发病率,半定量的评估组织部分,在丘脑是38%,33%在苍白球和海马体,29%在小脑齿状核(9]。胶质增生无明显神经元损失比神经元损失和胶质增生更为常见,发生在丘脑(PVL病例的56%),苍白球(60%)、海马体(47%)、基础庞帝(100%)、劣质橄榄油(92%)和脑干被盖(43%)(9]。病理调查极低出生体重婴儿脑损伤的神经元的频率损失(网站不明)据说不到脑白质异常(68年]。在PVL神经元损伤的基础可能是异构的,建议在丘脑(69年]。在这个网站,受伤发生在四种不同的模式,也就是说,弥漫性神经胶质过多症有或没有神经损失,微型心肌梗塞的可能性与焦神经元损失,macroinfarcts大脑后动脉的分布,和地位marmaoratous [69年]。这些不同的模式可能每个反映独立的机制,包括弥漫性动脉栓塞(缺氧缺血和焦69年),以及潜在的不同的时态特征的负责任的侮辱。

小脑在早产婴儿演示了双边、对称的赤字半球体积没有公开的实质出血和梗塞[60- - - - - -72年]。这个缩小体积通常与脑室或蛛网膜下腔出血72年]。此外,小脑不发达与幕上的病变有关,特别是PVL和posthemorrhagic梗塞,建议通过corticopontocerebellar transsynaptic机制在其发病机理的可能性途径(70年,72年]。然而,神经影像学研究也表明小脑体积逐渐赤字在早产儿与infratentorial含铁血黄素沉积在大多数情况下(72年]。因此,它被假定血液制品(含铁血黄素/ nonheme铁)脑脊液导致小脑不发达由于其毒性作用的增殖颗粒前体细胞外颗粒层是位于接口直接与蛛网膜下腔内迁移到形成内部颗粒层(72年]。然而,这个想法,没有验证了基于神经影像学研究,定量分析细胞内颗粒层的数量。事实上,小脑的半定量的分析揭示了温和的皮质神经元的损失在24%的情况下PVL和温和的齿状神经元的损失在29%的情况下(9与反应性星形胶质细胞。因此,neuropathologic特性(尤其是神经胶质过多症)提出收购的侮辱导致小脑萎缩,而不是发展的基础体积小小脑的神经成像研究。然而,萎缩的区别和发展中小脑不发达是困难的移民从外部到内部颗粒层是旷日持久的过去一半的妊娠阶段。也就是说,同时可能导致一个特定的侮辱萎缩辍学的细胞已经在适当的地址(煽动神经胶质过多症)和不发达由于仍然中断迁移细胞和神经元的一个不完整的补充。的确,小脑的病变集中体现了所谓的“复杂的混合物”的EP发育和破坏性的过程相交(2]。关于小脑继电器原子核,它是不确定的,如果神经元损失根据庞帝伪劣橄榄,小脑继电器主要核,在PVL病例的21% (9),主要或次要transsynaptic变性。

3.3。赤字的神经元在EP底板区和白质

不仅有灰质神经元损害网站还要神经元位于白质和底板地区。颗粒神经元密度显著降低在室周的和中央白质和底板地区PVL [56]。这些神经元可能迟到gaba ergic神经元迁移和/或non-GABAergic底板地区的选民和间质白质56]。关于前者的可能性,降低密度GAD67-immunopositive GABA神经元和神经元表达_一个α1受体已经被报道在人类围产期脑白质病变(有或没有局灶性坏死)51]。颗粒神经元表达GAD67/65, gaba ergic表型的一个标志,但不是标记神经元和神经胶质的不成熟(Tuj1, doublecortin(克莱斯勒),或喜欢的《忍者外传2》)(56]。值得注意的是,与颗粒神经元,没有一个一致的赤字在单极,双相,多极,或者倒锥体神经元在PVL白质或垫板区域(56]。白质密度降低神经元的发现在PVL坏死病灶坏死以来并不出人意料涉及破坏细胞的所有元素。赤字在遥远颗粒神经元局部坏死病变,也就是说,在底板地区,另一方面,是主要关心的,因为它可能发生在不太严重的侮辱。优惠颗粒神经元损伤,包括远离坏死病灶,表明这一特定亚型是缺氧缺血敏感。在人类中,大约有三分之一的gaba ergic神经节的神经元出现隆起(37]。研究减少颗粒细胞白质和底板地区,大约三分之一的PVL例神经节隆起生发基质出血,提高的可能性减少这些PVL的白质神经元密度情况下被机械损伤加重了gaba ergic神经元起源于这个网站。它最近被报道,生发基质出血与增殖细胞显著减少有关,作为被Ki67免疫反应性,而不是细胞凋亡的增加,幸存者在12小时(5]。然而,没有显著差异的颗粒神经元之间的白质密度PVL情况下有无神经节的出血。

3.4。损害RGFs EP

径向神经胶质纤维损伤会影响径向神经元迁移与二次发育不良的大脑皮层的垂直列。这个想法并没有严格测试,然而,在早产儿大脑与必要的组织方法定义量化紊乱皮质迷你,macrocolumn形成后期的大脑。损害RGFs病患也可能损害发展,白质纤维性星形胶质细胞的发展从RGFs的变换,和原浆星形胶质细胞在大脑皮层变换层我RGF后星形胶质细胞迁移16]。赤字在纤维和/或原生质的星形胶质细胞在EP可能潜在的蒙面神经胶质过多症,因为没有量化标准病患“足够的”反应。然而,反应性星形胶质细胞在EP证明氧化和nitrative压力的证据,这可能是小学和可能导致“不足”胶质反应(64年,73年]。实际上,所谓的“严重受损的神经胶质”在PVL [63年)可能代表星形胶质细胞经历细胞死亡。鉴于星形胶质细胞的作用在防止通过谷氨酸摄取缺血性损伤和组织细胞因子反应,破坏他们二次潜在RGF损伤EP潜在可能尤其有害。界定RGF病理学EP为未来的研究是一个重要的方向。

3.5。脑弥漫性轴索损伤的脑白质EP

与β淀粉样前体蛋白,轴突的球状体检测PVL的坏死病灶内,焦点还是大(74年]。与凋亡标记分数,另一方面,脑弥漫性轴索损伤检测的白质远离急性或组织坏死病灶,表明普遍axonopathy PVL [62年]。这个脑弥漫性轴索损伤可能反映了二次变性丘脑皮层的传入使初级丘脑神经元损失。或者,它可能是主要由于缺氧缺血性或直接炎性损伤轴突,与二次损伤axonal-OL交互在髓鞘形成的启动和维护。无论其发病机制,广泛的轴突损伤可能有助于减少白质体积和胼胝体的终末期PVL变薄。轴突损伤在PVL的扩散和焦组件也可能导致组织的变化在整个大脑皮层46,75年]。

3.6。反应性胶质增生和活化的小胶质细胞在脑白质EP

反应性胶质增生和活化的小胶质细胞的两个主要炎症组件PVL [3,4,7]。最初认为是预防pre-OL细胞损伤,他们带着潜在的复合组织损伤长期和/或侮辱时严重。反应性胶质增生在PVL优先位于深比intragyral白质(64年),从而定义了损伤血管远端领域的脑白质。活化的小胶质细胞同样符合这个区域分布,而巨噬细胞显著的组织坏死病灶的室周的地区3,5,7]。星形胶质细胞和小胶质细胞/巨噬细胞产生炎性细胞因子,与采用免疫研究PVL演示增加细胞因子表达在他们的组织病理学特征34,76年]。值得注意的是,反应性星形胶质细胞在PVL表达干扰素-γ因此该毒性细胞因子的潜在来源,尤其是pre-OLs相比成熟的OLs (77年]。反应性星形胶质细胞和小胶质细胞/巨噬细胞也有助于防止pre-OLs excitotoxic伤谷氨酸转运体的upregulation EAAT谷氨酸摄取过多的组织,发现所显示的百分比EAAT2-immunopositive星形胶质细胞增加相比,PVL控制白质,和巨噬细胞坏死病灶表达EAAT2 [78年]。然而,反应性星形胶质细胞和小胶质细胞可能导致自由基损伤在PVL的强烈的表达诱导一氧化氮合酶(间接宾语)的标志nitrative压力、反应性星形胶质细胞在PVL的急性慢性阶段,主要在活化的小胶质细胞在急性期,后者观测表明早期的角色小胶质伊诺在PVL的发病机制73年]。此外,iNOS-immunopositive细胞的密度显著增加扩散组件(73年]。

3.7。神经修复EP

越来越多的证据表明组织修复正在EP在新生儿期,即在煽动侮辱(s)。在这方面,Olig2坏死病灶的细胞密度增加的价格相比在PVL情况下网站远离这些焦点,这表明OLs迁移到缺血性核心补充OL细胞数(66年]。PVL的干细胞immunomarker巢蛋白展示了神经胶质和神经元的表达增加,归因于巢蛋白upregulation回应伤害而不是再生新细胞(79年]。使用克莱斯勒immunopositivity postmitotic迁移的标记神经元,我们发现显著增加DCX-immunopositive细胞密度在PVL情况下控制subventricular区相比,坏死病灶,和皮层下白质围产期时间窗口,也就是说,35-42 postconceptional周(80年]。这些DCX-immunopositive神经元可能增加途中补充白质神经元的损失。他们增加subventricular区域的密度表明,再生能力起源于胚网站(81年]。成功合并DCX-immunopositive细胞白质的神经电路在PVL最终将取决于时间和损伤程度,以及向神经细胞分化的必要因素的可用性和功能电路的形成。

4所示。人类和动物之间的桥梁研究早熟的脑病

4.1。人类Neuropathologic研究的优势在EP转化研究

此类研究的见解转化研究至关重要,因为他们的形状相关的假设为动物模型通过定义脆弱的细胞数量和大脑区域,致病的分子,细胞的炎症和修复响应特性。人类研究告诉我们:(1)pre-OLs,神经元和轴突结合是关键的细胞基质在EP风险;(2)脑白质,大脑皮质、丘脑、基底神经节、小脑、脑干和大脑关键区域;(3)脑白质损伤涉及微和/或macrofoci坏死与巨噬细胞结合扩散反应性胶质增生和小胶质激活和轴突损伤;(3)反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞是至关重要的组件的灰质和白质损伤。此外,人类neuropathologic研究提供洞察解剖衬底的认知、情感和行为障碍的早产儿可能并不总是即将在动物模型中,考虑到深刻的物种差异执行功能和更高的情感处理。事实上,神经元和轴突病变的光谱在EP所说的复杂的基础认知赤字早产幸存者和表明,这些赤字不是基于白质损伤,而是同时可能造成损害不同节点的认知加工,即corticothalamic-commissural-associative-subplate网络(9,46,51,56,69年,75年]。发现mediodorsal丘脑损伤的核和网状核与PVL有关,例如,可能有助于解释在工作记忆的临床观察赤字和国家规定,分别在早产的幸存者69年],小脑损伤的发现有助于解释自闭症行为(12,72年),发现二次脑皮质的变化上覆坏死白质病变,癫痫疾病,cortical-based认知障碍(75年]。此外,组织示范灰质神经元损失和/或神经胶质过多症的网站提供了一个起点建立灰质体积的细胞基础赤字所定义的神经影像学研究[10- - - - - -12),需要为未来的调查相关的神经纤维网的潜在贡献(突触)的损失。人类neuropathologic研究还表明破坏性损伤和改变发展轨迹的交点,例如,获得损伤轴突穿越大脑白质和皮质和后续营养神经皮层的变化(46,75年)、小脑萎缩/不发达(70年- - - - - -72年]。

4.2。优势的研究在动物模型在EP转化研究

尽管他们许多优势,人类neuropathologic研究几个缺点,授权他们的表现与动物研究一致为了建立EP的“完整”。事实上,在显微镜下检查人体组织部分只提供了一个快照的动态过程是冻结在一个单一的时间点和之间的区别主要和次要功能是不可能的。此外,在人体组织损伤的模式部分可以建议一个机制,例如,凝固坏死和缺血3),并不总是特殊的模式,因此无法精确指定机制(s)。因此,动物模型的决心是至关重要的细胞和分子机制发展的至关重要的治疗对病人的护理干预措施。例子包括测试不同药物在预防或改善的白质损伤在啮齿动物模型(81年- - - - - -84年]。动物模型的强度在解密机制说明研究解决相对缺氧缺血的角色和感染/炎症pre-OL细胞死亡在围产期脑白质损伤。在各种各样的小型和大型动物模型,缺氧缺血可以直接导致pre-OL损害(81年- - - - - -88年]。然而,一些动物模型表明,缺氧缺血单独并不总是充分导致脑损伤,而是导致重大伤害只有当加上一个感染/炎症侮辱,特别是预处理与脂多糖(LPS) [8,88年,89年]。当有限合伙人政府随后在围产期缺氧缺血小鼠模型,例如,pre-OL死亡发生强烈,然后其次是减少成熟,MPB-expressing OLs (88年]。然而,长期管理有限合伙人不诱导胎羊模型中的血氧不足但也会引起白质损伤,与轴突损伤,活化的小胶质细胞和OL损伤(90年,虽然不如当应用十分严重的程度91年]。因此,动物模型允许测试假设因果因素单独和组合,后者更忠实地模仿早产儿的复杂的临床过程与多个同时侮辱。

然而,机械测试的动物模型也有局限性。细胞培养和切片系统需要确定损伤的分子和生化作用在单个细胞类型,作为例证的决心的基础脆弱性谷氨酸和自由基的毒性pre-OLs相比成熟(髓鞘)OLs [8,92年- - - - - -95年)和不同营养的影响因素对OL增殖,分化,髓鞘合成(96年]。

额外的力量进化的动物模型是他们允许说明病理变化虽然大脑从队列的顺序检查动物的牺牲在不同时间点后常见的侮辱(83年,87年]。这种方法证明了在一系列事件的描述后子宫动脉结扎大鼠模型中细胞死亡,所定义的TUNEL-positivity P3,随后O4细胞损失在第七页,小胶质激活,然后在脑白质反应性胶质增生,髓鞘形成障碍到成年的持久性(87年]。通过这种方式,我们可以得知,细胞凋亡参与pre-OL损失和先于细胞辍学,和pre-OL损害之前,因此可能煽动炎症反应(小胶质然后星形激活)在早期阶段。动物模型也能导致小说洞察分子对人类至关重要病变但不是最初认可的病变本身调查,从而为人类提供新线索。腺苷A1受体的作用在早产白质损伤的发病机制,例如,从人类neuropathologic研究而不是建议,从动物模型。在老鼠模型中缺氧缺血导致pre-OL P3-P12损伤,脑hypomyelination阻止了政府的咖啡因(97年]。咖啡因中获益的假设机制与腺苷A1受体的存在在pre-OLs当激活抑制pre-OL成熟;咖啡因块腺苷A1受体,可能会把成熟块(97年]。分子最初在动物中发现的病变的相关性对人类病理学是由他们在人类病变与免疫细胞化学或其他应用示范组织方法。这样,动物模型“反馈”对人类和扩展它以新的方式说明。重要的是与人体组织方法证明腺苷酸受体的表达由人类pre-OLs确认的相关性和最终的治疗潜力腺苷受体在人类PVL堵塞。同样,意料之外的观察羊的脆弱性模型深白质缺氧缺血有关pre-OLs易感人群的空间浓度的增加,而不是减少优惠脑血流量比intragyral白质和皮质(98年,99年)需要追求人类白质pre-OLs的定量分布的研究在室周的,深,intragyral白质区相对于彼此的相关性来确定动物发现人类的发病机理。然而,这些羊研究证实缺血的作用在深白质pre-OL损伤的成因。

4.3。类型转化研究的动物模型EP

多个围产期脑损伤动物模型是目前可用的,通常与迄今的研究集中在白色的或灰质损害,很少在组合。几个综合评论描绘的利弊不同的(大小)相对于早产儿脑损伤动物模型(96年,One hundred.- - - - - -110年]。啮齿动物模型的优点包括可比时间表OL血统的脑白质,相对容易和实验操作,低成本和能力利用转基因小鼠(淘汰赛)。他们的缺点包括缺乏脑白质和皮质回转的缺乏。此外,还有之间的关键大脑发展的内在差异方面人类和啮齿动物。在这种背景下相关的例子是gaba ergic神经元的起源,例如,几乎完全神经节隆起的背侧大脑皮层的啮齿动物,但主要是在人类[37]。大型动物的优势,另一方面,包括主要与发展中人类大脑结构相似,包括回转和OL的序列分化,类似妊娠年龄的比例相对于大脑发育,入侵检测的能力相对脑血流量和心肺参数,越来越近的类比人类早产儿神经的后果。他们的缺点包括需要大量专业知识和资源在大型畜牧业和手术和支持程序。

4.4。说明在建模白质损伤在早产婴儿

如上所述,早产白质损伤的临床情况正在改变,囊性PVL现在少见,取代了“扩散”病变在住婴儿的神经影像学研究。在羊的研究表明,囊性PVL的结果严重缺血性侮辱,而扩散从较小程度的缺血损伤的结果98年,99年];因此,新生儿托儿所的囊性PVL下降可能反映了在一定程度上改善早产的心肺疾病的管理。因为囊性PVL可能确实代表了严重的一方面,它仍然是常见的致命的人类病例中大概是最严重的挑战。不过,囊性的存在PVL尸检在当前时代不容忽视,因为它表明,负责任的致病因素在过去时代(当囊性PVL是占主导地位的白质病变神经影像)仍然有效。

什么是“分散”的神经病理学病变被神经影像学研究的早产婴儿今天好吗?基于人类解剖研究,这种损伤是由,在我们看来,microcystic坏死的病灶深层白质(这些小囊肿低于现代神经影像学技术的检测能力)与扩散激活小胶质,胶质增生和轴突损伤(图1)。精确的神经影像之间的相关性和尸检发现同样的婴儿死亡的时候需要验证这个microcystic损伤实际上是弥漫性病变的神经影像学研究。在胎羊模型中,然而,轨迹慢性围产期脑白质损伤的MRI显示特定模式的图像之间的相关性与微观坏死和反应性胶质增生和pre-OL成熟逮捕在病理组织检查(111年]。从本质上讲,microcystic PVL(弥漫性神经胶质过多症和小胶质激活)仍然是一个重大发现早产儿大脑活跃的儿科神经病理学服务今天。直到证明否则,早产白质损伤的特点仍然是焦点与巨噬细胞坏死,及其在动物模型的复制,以及它与pre-OL损伤,应寻求在转化研究。

4.5。在EP动物模型的选择

问题出现了:一个动物应该范式模型整个neuropathologic光谱EP从而细胞相互作用的发病机制,或者说,模型的一个特征,例如,pre-OL细胞死亡,寻找特异性的机制?答案显然是,两种类型的模型发挥价值和补充作用。然而,越来越清楚的是在过去的十年里从神经影像学和neuropathologic研究的人类pre-OL早产损伤是一个复杂的光谱,神经元,轴突损伤在多个脑区,以及明显的炎症反应,赔偿的事件,出血,焦梗塞[2,3,6),而这些病理过程的相互关系需要决心阐明组织的共享机制和连续的级联反应。是至关重要的,例如,要检查pre-OL和轴突损伤与对方确定分子的影响彼此受伤pre-OLs和轴突的髓鞘的发生和发展包装。而人类研究显示焦点和脑弥漫性轴索损伤PVL [7,62年,73年,74年),这样的损伤通常不是在动物模型在相同的大脑进行了强化pre-OLs的调查。在最近的一次新生儿缺氧缺血大鼠模型中,轴突完整性评估antineurofilament抗体smi - 312,轴突退化或减少轴突密度没有观察到,而pre-OLs在场,未能启动髓鞘形成86年]。缺氧缺血性脑损伤轴突的表观电阻在这个模型在P3比作小鼠的轴突在氧气葡萄糖剥夺模型(112年]。在大型动物(羊)模型,然而,轴突退化明显,长时间缺血(98年),提供洞察潜在的基础广泛的轴突损害人类早产儿(73年]。

不过,主要集中在有关早产儿脑损伤动物模型到目前为止已经在白质损伤和pre-OL损伤的细胞机制几乎隔离由于各种历史原因,最近审查(4]。这个重点说明了特异性动物模型的方法在很大程度上,因为他们解决假设pre-OL细胞死亡和hypomyelination分原因。的主要标准动物模型脑白质损伤因此细胞OL谱系序列类似于人类早产白质和一个类似的发展窗口当pre-OLs占主导地位。各种缺血模型演示了死亡和辍学的pre-OLs与O1和O4 immunomarkers pre-OLs的再生,并逮捕了成熟与增生性和早期OL标记,和hypomyelination MBP染色的损失(81年,85年,86年,88年,97年- - - - - -99年]。因此,这些模型已经成功地刻画pre-OL损伤的“自然的历史”在缺氧缺血和建立了明确的角色这侮辱白质损伤。此外,他们提供了一个重要的解释观察人类PVL的OLs标记密度immunomarker OLIG2并不减少,也就是说,这个标记标签的所有阶段OL血统,因此这种保护的OL密度可能反映了pre-OLs扩散与逮捕了成熟的主导地位pre-OLs在成熟的OLs (66年]。动物模型也巩固了谷氨酸的作用和自由基在组织损伤。早产胎羊模型的双边颈动脉阻塞,例如,细胞外兴奋性氨基酸和丙二醛(但不是8-isoprostane)显著增加在室周的白质与峰值闭塞后2 - 3天(113年]。

然而,白质损伤的病理学在人类婴儿比pre-OL损害更复杂。事实上,PVL的标志与巨噬细胞灶状坏死与扩散反应性胶质增生和小胶质激活3,7),和不同的机制可能是手术生产pre-OL损伤和局灶性坏死而不是分散pre-OL损伤没有局灶性坏死,如在某些动物模型(例如,81年])。鉴于小胶质激活是PVL的特点,相对于pre-OL小胶质细胞损伤的作用是至关重要的利益。示范,二甲胺四环素药物抑制小胶质激活和大幅减弱pre-OL受伤在围产期缺氧缺血的啮齿动物模型是很重要的83年,84年]。它强调了小胶质细胞在PVL的发病机制中的作用,在焦macrophagocytic渗透及扩散小胶质激活在周围nonnecrotic白质(64年),并提供了一个潜在的有效手段的干预(83年,84年]。小胶质细胞调节pre-OL细胞死亡,至少在某种程度上,通过氧化的途径和nitrative压力(84年]。

实际上,很可能宏观和白质小囊太小不会结果严重到足以引起缺血性侮辱时伴随的灰质受伤,发现所显示灰质神经元损失和/或神经胶质过多症在人类早产婴儿只发生在协会有坏死灶,而不是单独使用神经胶质过多症(9),长时间缺血在白色绵羊模型结果和灰质病理学(98年]。在过去,动物模型已经专门寻求证明白质损伤,和那些有灰色和白质损伤被认为是不可取的。但是很有可能,在“创造”的努力只有白质损伤(没有相关灰质损害),也就是说,历史上被认为主要病理的早产婴儿4),动物模型是基于较小程度的侮辱,“停止”(白色或灰质)坏死,并侮辱不是严重到足以概括整个人类病理学。现在的动物建模中的挑战是发现时机,学位,和类型的侮辱,概括整个人类谱系如果进一步发展,在我们看来,是。

整个光谱建模方法的EP确实是复杂的,不可能,由于组织病理学的复杂性,特定的非特异性病变,例如,神经元和神经胶质过多症,损失的可能性涉及多个侮辱例如,缺血,感染,出血,血胆红素过多,低血糖,变量时间(例如,断断续续,复发性)和强度的侮辱。丘脑与PVL的分析表明异构病变暗示不同的机制,例如,弥漫性神经胶质过多症和神经损失符合广义缺氧缺血,微型心肌梗塞的可能性符合小动脉血管血栓,大梗塞符合大(后动脉)遮挡69年]。小脑不发达的早产婴儿可能不是直接关系到缺氧缺血而是一个次要的后果脑室内出血,血红素沉积软脑膜,血红素毒性与二级外颗粒层细胞的损失和损害迁移到内部颗粒层(72年]。

EP的整个频谱分析的一个方法是集中在动物模型,模仿早产的情况在现代新生儿重症监护幼儿园没有一个特定的单一的严重侮辱。在这方面,早产的狒狒模型与机械通气和后续护理,血气和电解质监测、管理加压表明光谱的白质损伤,包括局灶性坏死,灰质(海马)损伤、焦点和leptomeningeal出血,ventriculomegaly在多个方面反映人类EP (108年]。这个模型允许受伤的自然历史的决心pre-OLs在几乎相同的情况下,大多数密切反映人类早产的婴儿。虽然这只狒狒模型没有提供明确的pre-OL细胞死亡的具体机制,它允许的决心pre-OL细胞损伤的序列的设置多个侮辱人类的早产和集约化经营。

动物模型的EP需要专注结合灰质和白质损伤促进共同的细胞和分子途径的发现导致pre-OL,轴突,和神经损伤,都是在单一“快照”在显微镜下语气时候,同时或在不同的时间发生在新生儿的临床过程。发展神经元,轴突和OLs,例如,已知分子途径导致细胞凋亡,从而分享这些通路的药物的发展目标有可能防止神经元和pre-OL细胞死亡在同一时间。共享途径也可能与谷氨酸受体和自由基防御系统,这些因素涉及pre-OL和神经毒性(8]。两种类型的细胞,例如,表达谷氨酸受体亚型在人类大脑早产调解会(27- - - - - -29日),和动物模型,检测谷氨酸受体拮抗剂需要评估保护的灰质和白质的人口。另外,药物测试在动物模型可能需要提供一个代理目标pre-OL损伤和神经元损伤同时一个目标。的确,结合模型,描述机械pre-OLs之间的共性,神经元,轴突可能产生协同治疗药物,被证明是最有效的预防全球EP的后果。羊模型,例如,显示白质损伤与基底神经节和大脑皮层损伤(98年),说明这些组合损伤的机制确实可以寻求在这个关键模型。

4.6。人类Neuropathologic之间的协同作用和动物模型研究在EP转化研究

转化研究先进的并行分析人类和动物的研究,与每种方法通知。这一至关重要的协同作用是说明了神经酰胺的作用的最新研究,生物活性鞘脂类关键的鞘脂类代谢通路,在PVL平行的人类和动物的一个综合分析介绍了(114年]。神经酰胺,调节细胞死亡,以应对不同的刺激,被发现在反应性星形胶质细胞积累在人类PVL的扩散组件采用的方法,从而建立它作为人类病理学的一个因素114年]。接下来,神经酰胺在细胞培养与细胞因子肿瘤坏死因子相互作用,导致凋亡死亡的OLs astrocyte-dependent方式。最后,改变鞘脂类代谢恢复后在自发remyelination toxic-induced脱髓鞘在整体动物模型。综上所述,这些研究表明,鞘脂类的调制信号通路在反应性星形胶质细胞是一个重要的潜在的和新颖的手段防止PVL在人类114年]。神经酰胺的示范PVL固化反应性星形胶质细胞中积累的相关性实验发现对人类。第二个例子的协同价值的人类,整个动物和细胞培养模型问题的存在GluR2 AMPA-deficient受体和NMDA受体分别pre-OLs和所提供的保护,托吡酯和美金刚胺会引起(81年,82年]。此外,发现弥漫性小胶质激活周围白质坏死病灶导致的实验数据表明小胶质细胞的作用在小胶质激活先天免疫,toll样受体生物学、坏死反应,细胞因子的生产,和自由基生成8,94年,115年,116年),与二甲胺四环素的改进的潜在治疗相关性白质损伤动物模型(81年,82年]。人类和动物的合成数据导致反过来挑衅insight,小胶质细胞的关键“收敛点”的增强作用,缺氧缺血性和感染/炎症在PVL侮辱,最近了深度(8]。

5。结论

EP是复杂和异构的病理和要求多种类型的大型和小型动物模型来解决所有的许多方面在全球和特异性范例。可能是认为的“最佳”动物模型EP EP发生在自然状态下的动物,如猴子PVL的报告新生儿早产(117年):这所有的“正确”,人形,因素必须到位,手术,自发的。虽然没有一个实验模型捕获所有人类的复杂性疾病,早产儿脑损伤的重要进展我们了解了不同的实验方法,关注不同的问题,导致越来越完整。与动物模型的人类neuropathologic研究最先进的方法,包括基因表达分析(49),蛋白质组学(118年),免疫印迹(29日,30.,41,44,50,52],体视学[119年),数组x线断层摄影术(120年),免疫沉淀反应和蛋白质识别(42,组织受体放射自显影法27,28,50,58,59),单一和双重唛头免疫细胞化学(22,23,29日,38,64年),生化指标(65年),组织化学(30.,39),电子显微镜(39,40),共焦显微镜(22),以及ever-valuable高尔基技术(16,40,48,75年]。然而,这个时候前所未有的工具对于人类大脑分析,解剖利率低得不可接受。我们迫切需要开发一种文化中那些地方最高价值的照顾早产儿在解剖研究的作用,这样的家庭很容易和经常接触的同意。中央银行组织也一直在倡导促进早产儿大脑研究的困难对于任何一个调查员积累足够的样本大小(96年]。此外,科学界需要重视人类neuropathologic研究转化研究的独特作用,升值的高度复杂的组织和量化工具的适用性分析,后期可以纠正的效果。而不是淡化人类autopsy-based研究不是“机制驱动”或“假设检验”,科学界应该重视这样的调查它的许多优点,特别的角色定义主要的细胞类型,在人类的大脑区域,分子条件和生成相关假设机械测试实验系统。简而言之,人类和动物研究并行相互告知并建立至关重要;没有其他的就不会工作。

缩写

AMPA:	Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic酸
克莱斯勒:	Doublecortin
EAAT:	兴奋性氨基酸转运蛋白
EAAT1:	兴奋性氨基酸转运蛋白1
EAAT2:	兴奋性氨基酸转运蛋白2
EP:	脑病的早产
GABA:	氨基丁酸酸
GAP-43:	生长- protein-43
GFAP:	胶质原纤维酸中毒的蛋白质
GluR2:	谷氨酸受体亚基2
KCC1:	氯化钾转运蛋白1
有限合伙人:	脂多糖
产:	髓鞘碱性蛋白
喜欢的《忍者外传2》:	蛋白聚糖2
NKCC1:	钾钠氯转运蛋白1
门冬氨酸:	n -甲基-
OL:	少突细胞
Pre-OL:	Premyelinating少突细胞
PVL:	室周的脑栓塞
RGF:	径向神经胶质纤维。

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