多巴胺失调综合征和脑深部刺激丘脑核的帕金森病

文摘

多巴胺失调综合征的并发症在帕金森病多巴胺能治疗可能非常禁用由于强迫药物使用的负面影响可能对病人的社会、心理和生理功能。丘脑核脑深部电刺激之间的关系和多巴胺失调综合症患者的帕金森病仍不清楚。脑深部电刺激可以提高、恶化或术前没有影响多巴胺失调综合症。此外,多巴胺失调综合症可能首次出现在脑深部刺激丘脑核。结果术后多巴胺失调综合症差尽管刺激和药物调整。这里我们回顾的现象学和神经生物学障碍,讨论可能的机制,包括不同的结果多巴胺失调综合症丘脑核脑深部电刺激后,并提出管理策略。

1。多巴胺失调综合症:现象学、流行病学和危险因素

多巴胺失调综合征(DDS),最初称为“享乐主义的稳态失调”Giovannoni et al。1),是一种干扰,会使得长期多巴胺替代治疗(DRT)帕金森病(PD)。患者DDS开发一个上瘾的DRT模式使用,及剂量的多巴胺能药物超过那些需要控制电动机的症状。病人药物需求升级和强迫性DRT寻求摄入,服用左旋多巴的剂量超过规定。他们证明抗帕金森病的药物的过度使用,尽管运动障碍的,为了避免nonmotor方面相关的“关闭”状态,如焦虑、抑郁情绪,或恐惧的感觉。收到由医生试图减少DRT剂量与阻力,通常是不成功的2]。

DDS与左旋多巴和强有力的短效多巴胺受体激动剂的皮下阿朴吗啡,但也会出现与其他多巴胺受体激动剂。DRT的强迫使用可能导致消极的社会行为,如囤积药物。

DDS可能包含其他精神运动性疾病由于抗帕金森病的治疗punding-complex无意义的刻板、重复的运动行为和冲动控制障碍,如病态赌博、性欲亢进,强迫性购物,暴食2]。

DDS可能是诊断因为病人并不抱怨他们的行为,医生可能会忘记问。没有大型的流行病学研究对DDS一般透析人群的患病率。DDS的患病率在帕金森病中心求诊的患者是3 - 4%1,3]。

提出的DDS诊断标准Giovannoni et al。1]在他的论文(一)PD与左旋多巴反应记录;(b)需要增加剂量的DRT超过那些通常需要缓解帕金森症状和体征;(c)的病理模式使用:表示需要增加DRT的过度和重大运动困难尽管是“上”,囤积药物或药物寻求行为,不愿减少DRT,和无痛苦的肌张力障碍;(d)损害社会和职业功能:斗争,暴力行为,失去朋友,缺席工作,失去了工作,法律困难,参数或困难家庭;(e)发展hypomaniac,疯子或循环性精神病的情感性与DRT;(f)退出状态的发展表现为烦躁不安,抑郁,烦躁,焦虑和减少DRT的水平;(g)扰动持续时间至少6个月。

Pezzella等人以下选择标准用于DDS (3]:(a) PD与左旋多巴反应记录;(b)需要增加剂量的DRT之外通常需要缓解帕金森症状和体征;(c)的病理模式使用DRT(慢性药物滥用,不包括偶尔的剂量增加而经历突然或准备一个社会事件)和当前情绪障碍(抑郁,焦虑,hypomaniac状态,兴奋),行为障碍(病态赌博,强迫购物,性欲亢进,侵略,社会孤立),或者变更的知觉在国家(即便,思维定势)。

一些因素可能影响或使DDS PD患者的发展。

冲动和感觉和创造性人格特质中发现了PD患者和DDS (4- - - - - -6]。它还注意到年青PD患者更容易出现这种综合症(5]。其他报告风险因素是男性性别,以前的药物滥用史(酒精、毒品等),更高的多巴胺能药物摄入量,和抑郁症状的存在(4- - - - - -7]。最近,参与创意或艺术职业发展中被描述为一个额外的风险因素DDS (8]。

遗传因素也可能是相关(6]。有人建议,帕金基因突变(PARK2)可能是一个风险因素对发展中DDS (9,10]。奥沙利文et al。4)提出,“D2-like”受体家族基因可能在DDS的发病机制中发挥作用。在宠物研究c [11] -raclopride Parkin-positive药用病人已报告显示明显降低D2纹状体受体与特发性帕金森病的病人相比,与健康对照组(10]。

2。神经生物学的DDS

许多PD患者DDS实现dsm - iv标准物质依赖的负面影响的病态使用药物对他们的社会、心理和身体功能(11]。

负强化模型提出的一个理论来解释上瘾(2]。基于这个模型,DDS患者可能使用多巴胺能药物来避免焦虑的状态。然而,该模型可以很好地解释了DDS的病理生理学是incentive-sensitization理论(4,7]。成瘾的这一理论假定强迫吸毒修改伏隔核中多巴胺能神经传递和相关反馈回路包括mesocorticolimbic多巴胺系统(11]。这neuroadaptation accumbens-related电路使系统致敏药物的精神运动的影响(7]。因此,潜在的抗帕金森病的药物成瘾模式可能与他们的奖励制度。一些实验数据accumbens-related刺激下通路的激活DRT建议抗帕金森病的药物与成瘾精神刺激剂分享一些属性如安非他命(7]。

有证据表明腹侧纹状体敏感的奖励系统通过PET成像(11 c) -raclopride PD患者DDS曾增强levodopa-induced腹侧纹状体多巴胺的释放与levodopa-treated患者相比无强迫吸毒(11]。因此,PD患者更明显中脑边缘多巴胺能神经支配,包括腹侧纹状体(伏隔核),可能会倾向于开发强迫性行为多巴胺能治疗后(11,12]。

3所示。多巴胺失调综合症和丘脑核脑深部电刺激

脑深部刺激丘脑核(STN-DBS)是一种建立先进治疗PD患者运动并发症(13]。双边连续高频刺激STN改善运动障碍33 - 67%,电机73 - 83%,波动和levodopa-induced运动困难的55 - 88%,允许减少40 - 80%剂量的抗帕金森病的药物,与术前相比状态(14]。然而,不良神经认知、情绪和行为变化后可能出现STN-DBS [15]。

尽管汽车改善病人STN-DBS,其影响nonmotor帕金森病的症状,尤其是神经行为障碍和冲动控制障碍,鱼池,DDS并未被广泛研究。

STN-DBS之间的关系和DDS帕金森氏症患者仍不清楚。虽然一些作者描述一个完整的决议后的行为障碍STN-DBS [16- - - - - -19),其他人没有发现改善术后甚至恶化的DDS (18]。此外,更始DDS STN-DBS(可能出现的并发症14,19- - - - - -21]。

3.1。多巴胺失调综合症DBS后改进或解决

据我们所知,有9 PD患者DDS在文献中报道后改进或解决STN-DBS [16- - - - - -19]。Witjas等人描述了两个DDS解决后立即手术患者术前没有强迫性的复发药物使用在连续几年[16]。Knobel等人描述了PD病人患有严重的DDS迫使沃德精神病管理谁,STN-DBS和减少药物治疗后,有一个快速和戏剧性的DDS和相关决议的精神症状(17]。电影等人报道的一个病人也是一个巨大的改善DDS在手术后的第一个月(18]。林和他的同事描述了三期解决DDS STN-DBS后和其他两名患者术后改善他们的行为(19]。

术后DDS改进可能与多巴胺的减少代理允许手术(16,19,22]。减少左旋多巴的悸动的政府可能减少消极情绪的经验,减少异常敏感的动机与中脑边缘系统相关的症状(7]。然而这种观点不能应用在所有情况下(19]。

3.2。DDS DBS后保持不变或恶化

丘脑核脑深部刺激可能不会影响DDS进化甚至会加重。71%的患者术前DDS报道Lim et al .(12例)手术后仍未改变或恶化[19]。

3.3。DBS后新创DDS

有趣的是,多巴胺失调综合症也首次出现在脑深部刺激丘脑核。我们回顾了文献寻找PD患者的报告谁DDS STN-DBS出现在12个月内。据我们所知,至少7例报告[14,19- - - - - -21]。

第一个病人术后DDS Houeto等人于2002年被报道(14),一个61岁的老人与个人历史的酒精滥用和双相情感障碍发病前的疾病。手术后电动机的结果很好(UPDRS三世提高了86%),虽然每日剂量左旋多巴是只减少了12%。不同的药物,刺激调整,心理治疗并没有解决DDS。三年后,同一组发表五年跟踪37 STN-DBS患者PD的中心(20.]。他们报道3例对左旋多巴治疗永久医疗相关不利影响,双边STN-DBS或疾病的进展20.]。我们假设这些患者手术后首次介绍了DDS。可能描述的情况下Houeto et al。14)是三个案例报道。

林和他的同事们发表在2009年两个DDS患者明显出现后的首次双边STN-DBS [19]。然而,报告病例的不是考虑本文DDS手术后发生8年以来的电池故障。

我们最近报道三PD患者DDS手术后一年内(21]。第一个病例是一个47岁的妇女接受了10年的历史STN-DBS PD复杂运动波动和禁用运动困难。手术前是不起眼的神经心理学考试。她一直用不同的抗帕金森病的药物治疗,包括阿朴吗啡皮下输液。DBS之后,时间都显著降低,动作障碍减少,和医学治疗降低了50%(阿朴吗啡注入停止)。手术后六个月,尽管她运动改善,她的丈夫公布强迫性左旋多巴的摄入量。病人合理的过度使用,因为“她觉得自己是空的能量。”此外,她表现出暴食。治疗方法包括pramipexole撤军,星展银行调整,添加喹硫平与氯羟去甲安定,但五年手术后她继续过度使用左旋多巴。第二个病例是一个59岁的人与PD的7年历史复杂电机波动和轻微的抑郁症状。手术前他与高剂量的左旋多巴治疗+皮下阿朴吗啡的多个丸。 Despite the clinical motor improvement after STN-DBS, four months after surgery, the patient kept injecting himself apomorphine to avoid anxiety, depressive mood, and fear sensation. Addition of quetiapine, citalopram, and DBS parameter adjustments did not resolve the behaviour, and DDS persisted four years after surgery. The third patient was a 45-year-old man with PD since the age of 30, without previous psychiatric history who underwent STN-DBS surgery for severe motor fluctuations. A month after STN-DBS procedure, he started drinking high quantity of caffeine-rich beverages (coke) and developed hypersexuality. Two months later he admitted taking double dose of pramipexole than prescribed because he felt he “needed” it. Citalopram and quetiapine were prescribed and pramipexole tapered. Hypersexuality and compulsive coke drinking disappeared, but the patient became apathetic and began to overuse levodopa. In these cases DBS disconnection was tried, but switching off DBS led to rapid deterioration of their motor function in a matter of hours, a situation which was not tolerated by the patients.

一个明确的因果关系STN-DBS不能中断DBS后由于DDS的结果无法评估我的病人不容忍它们的运动性能的迅速恶化。此外,DDS的进化可能出现在独立于手术治疗病人的疾病。然而,颞STN-DBS手术和DDS的发病之间的关系表明,STN-DBS可能扮演了一个角色在DDS的外观。

外观或恶化的一个可能的解释DDS STN-DBS后可以更换的STN的电极在内侧区,对应于其边缘地区(23)和相关行为的动机和情感方面(23,24]。然而,这个解释似乎不太可能因为在所有报道患者运动后的手术结果如预期的刺激背外侧感觉运动的一部分STN (14]。然而,由于STN的体积小,刺激与电极接触位于主要感觉运动区域内会导致电流关联和边缘地区的传播以及周围结构(25]。计算模型来衡量激活组织的体积在星展银行目前正在调查(25,26]。

几个神经成像研究发现STN-DBS诱导代谢修改相关大脑皮层和皮层下结构边缘和联想电路(26- - - - - -28]。因此,刺激的传播联想和边缘地区的STN或许构成了DDS DBS手术后的外观。冲动控制障碍等病态赌博也被报道后,星展银行(29日,30.)在高冲突以及冲动行为决策(31日和冷漠32]。事实上,除了DDS,大多数患者病态赌博等行为上瘾和异常性行为(14),暴食21)、鱼池和强迫性购物(19]。

另一方面,STN-DBS的精神刺激剂作用[33,34)似乎是一个不可能的解释手术后新创DDS。

看似矛盾的发生的改善或恶化的DDS STN-DBS或之后,此外,这种上瘾行为的新创外观可能与个体差异在中脑边缘多巴胺能神经支配的程度22,35]。宠物比较研究PD患者术后冷漠与nonapathetic多巴胺受体激动剂撤军后病人显示领域增加[11 c] -raclopride绑定在眼窝前额潜在值,背外侧前额叶,,和后扣带皮层以及其他皮层下结构包括杏仁核和腹侧纹状体的双边冷漠的集团,因此建议不同的存在nonmotor表型(22]。

刺激行为是由杏仁核和伏隔核,这两个接收从腹侧被盖区多巴胺能预测(36]。因此,PD患者更明显中脑边缘多巴胺能神经支配的腹侧纹状体(伏隔核)多巴胺能治疗后可能会倾向于发展强迫性性行为(5,12]。

这可能是新创DDS病人的情况下,在人的综合效应多巴胺替代治疗(尽管减少手术后)和DBS STN的边缘地区可能导致过度的中脑边缘系统,从而诱发DDS的发病。

4所示。管理的多巴胺失调综合症STN-DBS的上下文中

DDS的临床管理是具有挑战性的,特别是当STN-DBS后出现。尽管良好的术后运动的结果,大多数病人过度使用多巴胺能药物并不是因为他们感到愉悦的影响而是为了避免焦虑,烦躁不安,和其他nonmotor症状(2,21,37]。

术前DDS和其他冲动控制障碍的识别与DBS后更好的这些行为的结果,而缺乏认可,可怜的运动的好处,和更高的术后多巴胺能药物剂量与持久性相关甚至新病例的DDS (19]。

刺激参数的变化,试图减少多巴胺能药物的剂量,并添加抗精神病药物和/或抗抑郁药可能不会有帮助的。DDS STN-DBS贫困后的结果在大多数报告病例(14,19- - - - - -21]。

STN-DBS后如何管理抗帕金森病的药物的问题仍悬而未决。一个庞大而快速降低多巴胺替代治疗与撤军的多巴胺受体激动剂可能导致许多冷漠和严重的抑郁症患者(22),而更为保守的方法可能沉淀DDS在某些情况下。

确定开发DDS似乎极为脆弱的患者的相关性。年青PD,男性性别,以前的药物滥用史,冲动的感觉寻求人格,出现抑郁症状,而且艺术职业被认为是风险因素DDS (4- - - - - -8)以及用高剂量的多巴胺能药物治疗和快速行动多巴胺能药物(4- - - - - -7]。也许使用尺度(如详细的神经心理学评估妙语(问卷冲动在帕金森症和强迫性障碍)(38)或宠物研究检测中脑边缘多巴胺能系统的严重去神经(22)可能是有用的工具来识别潜在的DDS的病人。

电极的适当位置是另一个关键因素。接触接近腹内侧STN的一部分,应该避免。也许使用计算模型(25,26),当它变得可用,可能有助于阐明对个别患者刺激参数的最佳设置。

然而,似乎明智的避免hyperdopaminergic术后期间,由于高剂量的多巴胺能药物添加到STN-DBS治疗可能使发展中DDS脆弱的病人。

应该进行进一步的研究以确定患者容易受到DDS和定义最恰当的术后管理。

确认

b . De la Casa是研究资助的接受者Fundacion De Investigacion基于德尔·格雷戈里奥画以Maranon(马德里,西班牙)为医院。f .奶奶支持的部分项目Intensificacion de la对于Investigadora en el Sistema Nacional de Salud(降I3SNS),皇家研究院祝您健康卡洛斯三世的西班牙卫生部。

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