亨廷顿氏舞蹈症:免疫角度

文摘

亨廷顿氏病(HD)是一种进行性神经退行性疾病,是由异常扩张的CAG三核苷酸重复。大多数神经退行性疾病的神经炎症是一个典型的特性导致一系列病理变化在大脑中受灾地区。高清的神经退化也异常的免疫反应所引起的聚合突变杭丁顿蛋白的存在。免疫激活高清的影响神经系统是一个相对较新的领域的研究。本文总结了免疫功能与HD的开发和进展有关。

1。介绍

亨廷顿氏病(HD)、乔治•亨廷顿在1872年首次发现是一种常染色体显性遗传性进行性神经退行性疾病,影响控制运动和认知发展的心理症状(1]。临床综合征的患病率是3 - 7:100000而近20:100000是基因携带者的疾病负责。症状包括精神能力的弱化导致人格的变化(即。,depression, suicidal tendencies, and in rare cases, violent behaviour), development of dementia, loss of psychomotor functions due to lack of muscle coordination, and abnormal sudden jerky involuntary movements collectively called chorea that heavily affect gait and agility [2]。尽管这种疾病有可能出现在任何时候从童年到老年,它的特点是发病的中年舞蹈病(33-44岁左右)2]。

高清是由于异常的扩张受到多麸醯胺酸否则正常CAG三核苷酸重复(polyQ重复)N的终点站它15(计画)基因编码的蛋白质杭丁顿蛋白(计画),发现于1993年,位于染色体4 p16.3 [3]。计画脑和睾丸中表达十分温和的表情中观察到其他器官,如肝脏、心脏和肺(2]。尽管计画的完整功能仍然不清楚,已经观察到线粒体参与细胞骨架结合和运输一起泡贩卖调解内吞作用,因此暗示在胚胎发生和发展4,5]。这种蛋白质的缺乏会导致胚胎杀伤力在HD基因敲除小鼠6]。有趣的是,计画也被证明是在胚胎阶段包括颅面发展重要性,前脑形成尤其是皮层和纹状体区域也在神经元的生存5,7]。的积极参与计画的大脑开发和维护因此说明计画在中枢神经系统的重要性。

HD患者,计画中的异常放大CAG重复基因导致突变杭丁顿蛋白的转录(mHtt)。疾病进展的强度直接关系到这些CAG重复的数量。例如,在一个正常的人,CAG重复的数量大约8-39,然而,在高清,重复36到120不等的数量(8]。这个异常扩张受到多麸醯胺酸的重复也涉及发展的神经功能障碍与野生型计画函数是一致的。这种障碍导致临床症状的表现。尽管通过功能mHtt收益毒性的机制仍然在争论,CAG重复导致聚合包涵体包含纤维突变体计画纹状体神经元内的碎片。似乎这些异常聚集的神经退化疾病的主要原因(9]。mHtt表达式中,第一个100 - 150受到多麸醯胺酸残留包括重复被分离和这些碎片是有毒的10]。

高清神经病理学的标志是退化核的基底神经节位于侧脑室脑,尾状核。变性的强度可以改变从轻微到严重的尾状核壳虽然不太突出。随着病情的发展,有一个显著增加神经元损失从尾状连同面前反应性星形胶质细胞和小胶质细胞在灰质尾状而不是没有观察到显著的神经胶质过多症的早期阶段(11,12]。neostriatum,突变细胞中发现的计画是身体和突触幸存神经元和神经胶质细胞的过程。有趣的是,计画的表达并不局限于只是大脑是一个广泛表达的蛋白质(13]。

2。免疫系统在大脑

大脑曾被认为是一种免疫特权器官无法产生体液和细胞免疫反应。血脑屏障(BBB)的存在进一步支持这个想法,因为它将中枢神经系统与其他系统的免疫系统。然而,这种情况下适用于健康的中枢神经系统,并未受到任何免疫或炎症性疾病。轴索显微外科术创伤的事件,缺血、变性,中枢神经系统内的免疫系统被激活。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞静止在一个健康的大脑。小胶质细胞的激活导致upregulation细胞表面抗原和分泌的促炎细胞因子(14]。这等细胞因子的分泌il - 6、il - 12和TNF -α导致邻近的小胶质细胞之间的对话,星形胶质细胞、t细胞、神经元和髓系祖细胞。随着慢性炎症,这些促炎细胞因子的分泌会导致自由基的生产(15),NMDA-mediated会(16),和半胱天冬酶激活17),造成广泛的破坏导致大脑神经元死亡。

3所示。免疫系统在亨廷顿氏舞蹈症的大脑:补充和细胞因子

大脑内的病理损伤的存在可以启动免疫反应。在大多数神经退行性疾病,免疫反应异常蛋白质的折叠和聚集进而触发神经炎症与神经变性。符合其他神经退行性疾病的神经炎症和神经退行性变的起源(18计画),变异总量是观察和neostriatal萎缩的一个显著特点是高清的大脑这表明大规模neostratum神经退化,也就是说,壳核和尾状核(19]。致病性蛋白总量异物否则immunoprivileged机关和当地的免疫系统的抗原呈递细胞,也就是说,小胶质细胞可能会认识到骨料。也有可能通过细胞凋亡蛋白聚合引起神经元死亡,和凋亡的身体可以激活小胶质细胞和中枢神经系统先天免疫系统。高清的进展仍然知之甚少。然而,premanifest高清,基因携带者的不表现出古典的体征和症状典型的HD患者,疾病进展提供了重要线索。这些包括活化的小胶质细胞在纹状体的存在由于mHtt聚合和早期神经功能障碍包括高致病性extrasynaptic NMDA受体信号,减少突触连接,和脑源性神经营养因子(BDNF)的损失20.]。还有一个在炎性细胞因子的表达增加。

正如前面提到的,大脑的常驻巨噬细胞,小胶质细胞监督其微环境对任何创伤的迹象,伤害,或异物。在这些刺激,活化的小胶质细胞。激活的小胶质细胞是一个很好的免疫激活的标志。最近的一项研究报道小胶质激活高清基因携带者发生前症状并激活与纹状体神经元功能障碍(12]。这项研究支持早先研究中活化的小胶质细胞被发现在整个受灾地区在HD和强度与累积恰逢疾病进展的年级21]。这种小胶质细胞的积累会导致一系列事件之前,最终导致神经元的损失。然而在高清,计画的确切机制突变可能导致区域神经元死亡尚不清楚。大量的研究表明免疫组件的角色可能会启动神经胶质过多症和神经退化22- - - - - -24]。

的一个主要的免疫机制参与中枢神经系统的免疫监视是激活补体系统在刺激计画等病理缩氨酸突变。补充一些神经退行性疾病和系统是一个关键因素是最重要的和强大的体液成分的先天免疫系统28]。补体系统的重要功能包括宿主防御病原微生物的作用,清除免疫复合物和凋亡细胞,并促进适应性免疫反应(29日]。还调节着生产过敏毒素(C3a、C4a C5a)触发脱粒,通过诱导趋化性细胞溶菌作用和吞噬作用和细胞的激活29日]。通过三个途径补体系统被激活取决于目标配体和组件识别补。不过,所有这三个途径的共同目标是激活补体系统的核心组件,也就是说,C3(图1)。改变水平的补体系统的激活被认为是炎症的重要诱发因素,神经退行性和脑血管疾病(28,30.,31日]。

图1

25 26 27 补充系统:补体经典涉及到代理的多步级联顺序C1q补充组件,c1, C1r, C4, C2, C3扮演重要的角色。C1r C1,两个丝氨酸蛋白酶酶原,连同C1q构成C1,第一个组件的经典途径(]。C1的激活复杂(C1q + C1s-C1r-C1r-C1s)随后激活补体C4的乳沟和C2收率中央劈开C3分子C3转化酶,导致激活C2-C9组件,从而形成终端膜攻击复杂(MAC) (]。MAC与细胞膜结合,促进细胞溶菌作用。另一种途径是通过水解由低级激活C3 (C3b)和激活因子激活C3b结合因子B D形成C3转化酶裂解的因素。古典和替代途径的主要区别是,替代途径的启动不依赖于免疫复合物的存在。凝集素途径被激活后,其为病原体识别和结合的分子模式(pamp) mannose-binding凝集素(MBL) []。MBL的绑定重复病原体表面碳水化合物模式有可能激活凝集素途径通过MBL-associated丝氨酸蛋白酶(圣保罗)博物馆,指定为MASP-2,这反过来又导致了激活补体C4组件,C2, C3。协会MBL-MASP复杂的凝集素途径类似于补体经典的C1复杂。

表达的补充组件,如C1q C1r, C3, C4,以及补充监管机构、C1抑制剂,凝聚素MCP、DAF、CD59在高清大脑样本,严重萎缩,建议招聘补充系统的HD发病机理(23]。

研究周围神经系统的参与在高清仍处于早期。最近的upregulation促炎细胞因子il - 6等引发,TNF -α在周围神经系统检测到HD患者,不论疾病的阶段(22,32]。血浆从HD患者的蛋白质组学分析还发现upregulation促炎细胞因子(尤其是il - 6)和其他先天免疫蛋白等急性期蛋白质α₂巨球蛋白(α₂clusterin (M)和32]。Clusterin是一个多功能糖蛋白,参与不同cytoprotection机制,膜回收、复杂和调节膜攻击。Upregulation clusterin也涉及多种生理和病理状态包括凋亡和反应损伤(32]。Clusterin之前已经与其他神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)的血浆水平与神经退化的程度(33]。clusterin也被发现有趣的是,在外围血浆和CSF表达因此建议广泛的免疫激活(32]。上调的α₂M是外围的等离子体及其释放炎性刺激下,il - 6。这些发现符合观测的广告α₂M是反应性星形胶质细胞和调节也观察到的绑定到一个β这是致病性肽负责老年斑的形成在广告34]。因此,一个同时upregulation免疫蛋白质和细胞因子明显在高清中枢和周围神经系统。

4所示。神经炎症和神经退行性变的高清

神经胶质细胞构成脑细胞总数的近90%,和他们的主要功能是为神经元提供营养、生长因子和支撑结构。这些细胞还负责维持中枢神经系统正常生理。正常的大脑是没有任何免疫激活在日常的基础上。然而,一系列事件和级联由于感染、创伤、毒素,和中风会导致病理神经炎症和神经退行性变的,被认为在大多数神经退行性疾病,包括高清(18,35]。神经炎症被认为是一把双刃剑,即有受益人和有害影响。有助于消除毒素急性神经炎症和坏死细胞,并在中枢神经系统炎症的类型更多的受益者。小胶质细胞是由这些物质刺激和吞噬的作用以及各种细胞因子和趋化因子的分泌。然而,这种类型的炎症是一种短暂的现象。尽管氧化和nitrosative压力,很少有害长期神经元生存过程。因此,它最小化进一步损害大脑细胞修复受损组织。另一方面,与慢性神经炎症加剧神经损伤。不仅包括慢性神经炎症扩展小胶质细胞的激活和增殖还增加促炎细胞因子的分泌和增加超氧化物和一氧化氮产量。这长期炎症影响BBB反过来支持巨噬细胞的浸润和髓系祖细胞进入脑实质,进一步加剧了本已增强炎症。 Thus, the detrimental effects of chronic inflammation are highlighted in neurodegenerative diseases as opposed to the beneficial acute inflammation (Figure2)。

(一)

(b)

(一)
(b)

图2

比较正常的免疫激活大脑(a)与HD (b),正常的大脑状态,小神经胶质细胞处于静息状态,测量其微环境。BBB保护大脑免受循环免疫细胞如DCs以及病原体和其他异物。然而,在高清的大脑,受损的神经元聚集mHtt这激活休息小神经胶质细胞,从而导致吞噬细胞碎片和分泌的促炎细胞因子导致的神经炎症。削弱了BBB这神经炎症导致DCs的渗透,进一步引发免疫反应。小神经胶质细胞表达mHtt也导致炎症和脑细胞的退化。

在正常情况下,小胶质细胞处于静止状态与极度敏感的蜘蛛网一般的流程监控周围的微环境和缺乏MHC I和II类蛋白质。激活后,这些细胞抗原呈递细胞的作用,进而激活T细胞。活化的小胶质细胞中扮演重要角色的开发和发展高清以及广告等其他神经退行性疾病和帕金森病(18,36]。几项研究已经检查了高清的小胶质激活与发展协会。后期研究高清的大脑显示显著积累活化的小胶质细胞在地区之间受到高清的影响,特别是基底神经节和额叶皮质(21]。有趣的是,活化的小胶质细胞相关的密度和HD病理学的严重性,暗示明显小胶质激活和随后的神经元死亡之间的联系(21]。泰等人是第一个报告的证据活化的小胶质细胞在发生前症状的大脑高清个人和纹状体神经元功能障碍(12]。月初的存在活性小胶质细胞也体现高清,再次的强度不断增加与疾病的进展21]。正电子发射地形(PET)成像研究,发生前症状清单,和事后剖析大脑积极报告了不同强度的小胶质激活与疾病进展;然而小胶质激活少数高清大脑察觉是因为发生前症状的患者的可能性被远离疾病发展的(11,37]。

是否在中枢神经系统炎症反应引起的神经元死亡有毒突变计画或亦然是有争议的。在受影响的大脑区域,发现计画扩大变异形式的n端片段,寡聚物,和聚合物(而不是完整的单体的形式),主要积累在大脑皮层38]。突变的计画是一个关键因素在促进炎症在高清,直接或间接。然而,现在的问题出现,如果炎症所带来的环境中表达突变的计画或炎症由于活化的小胶质细胞。增加免疫分子的表达和分泌的促炎细胞因子异常状态原本immunoprivileged大脑,和广泛的高清通过upregulation明显的炎症细胞因子在中枢神经系统和周围等离子体。

研究计画评估突变体的毒性及其与神经退化和神经炎症近年来进行了。在胶质细胞表达突变的计画,包括星形胶质细胞和小胶质细胞,已经涉及到支持炎症中观察到高清。小鼠模型的高清(R6/2转基因老鼠),表现出一种高清表型胶质细胞内计画显示突变体的表达,特别是在星形胶质细胞。在细胞核内的表达突变的计画星形胶质细胞的神经功能下降,呈现神经元容易变性(39,40]。胶质细胞也知道保护神经元免受会通过清除多余的兴奋性神经递质从细胞外空间41]。这个计画在细胞核内的变异的表情已经建议导致退化的中型棘神经元在大脑纹状体的高清(39)也加剧神经症状(40]。此外,突变杭丁顿蛋白聚集在神经细胞已确定使用免疫荧光技术(38]。有趣的是,n端结构突变的计画在胶质细胞促进神经元的死亡(神经元没有计画表达突变(39]。

存在也引起小胶质细胞释放的细胞因子和趋化因子如前所述,随后呼吸爆发和氧化应激。整体的炎症反应可能发生在HD同时在中枢神经系统和外围或外围地开始,集中分布在BBB,反之亦然,涉及免疫调节分子(22]。ca5的协会是其中之一,当地激活吞噬细胞和肥大细胞释放颗粒含有组织胺和TNF -α。由巨噬细胞分泌的细胞因子il - 6、il - 1β、白介素和肿瘤坏死因子-α,当然il - 6的upregulation HD患者已被确定在外围22]。肿瘤坏死因子-α计画刺激树突细胞的迁移携带突变蛋白总量从外围组织到淋巴结和成熟将启动自适应免疫反应进而增强外周免疫反应(22]。这种渗透的边缘等离子体进入中枢神经系统的免疫细胞可能是因为BBB的削弱之前存在。一项研究使用rt - pcr和原位杂交显示经典通路组件包括C1q连锁(C), C1r, C4, C3,以及补充监管机构表示在更高水平高清的大脑相比,正常的大脑。补体激活神经元和C1q生物合成的增加,补体经典的启动子组件,通过小胶质细胞(23]表明补体激活的古典的可能性导致神经炎症。这是否补体的激活是由于突变计聚合或由于凋亡/坏死神经元细胞仍不清楚。一般来说,普遍存在导致神经元死亡,反之亦然,导致持续的记忆和运动功能缺失。

5。观点和结论

高清是一个逐步年龄相关性免疫激活的神经病理障碍被认为是主要在中枢神经系统和外围。计画突变聚集似乎触发神经退化和慢性神经炎症,这与高清相关的临床症状。研究确定新的免疫生物标志物和等离子体内部的水平和中枢神经系统可以帮助监测疾病的进展。补充的潜在upregulation premanifest高清可能是一个有用的免疫生物标志物监测疾病进展。

自噬的过程的一个重要角色已被证明是参与高清。自噬是细胞内降解的细胞体内平衡机制,以确保连续的胞内组件的营业额。这涉及到自噬小体的形成,双膜结构,与初级溶酶体融合。这些自噬小体的内容在溶酶体降解和回收处理掉或回细胞(42]。除了家务细胞功能,自噬也被认为是重要的聚合蛋白的降解。在高清,Htt-containing液泡显示早期和晚期自噬小体的超微结构特征。体外,Htt-containing细胞质液泡中含有溶酶体酶组织蛋白酶D,从而表明自噬在高清的作用43]。移除可溶性和聚合形式的变异计画似乎通过自噬神经保护机制(44]。然而,最近的一份报告中较慢的和低效的退化的突变体计画将在自噬可能的缺陷可能是突变的机制计积累和随后的神经炎症在高清45,46]。自噬的过程的贡献在高清的发病机制需要进一步的研究。研究涉及神经退化的控制和神经炎症在中枢神经系统以及外围的upregulation通过减少炎性免疫蛋白以及细胞因子会更好的病人预后受铺平道路高清。这可以通过开发治疗药物,补充和小胶质激活目标,反过来,会抑制随之而来的促炎细胞因子的释放。

缩写

承认

美国基肖尔承认资金通过简短和布鲁内尔大学的战略资金中心的感染,免疫和疾病的机制。

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