文摘
肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种致命的神经退行性疾病的影响特别是运动神经元没有治愈或有效的治疗方法是行之有效的。尽管ALS的原因仍然未知,累积证据表明一种自身免疫性的发病机制。在这篇文章中,我们将总结当前研究与自身免疫相关的零星的形式ALS和讨论潜在的潜在致病机制和观点。提供数据支持这样的观点,体液免疫反应对运动神经终端可以发起的一系列生理变化导致变更的钙稳态。反过来,钙的流失体内平衡可以通过凋亡信号通路诱导神经元死亡。额外的方法识别特定分子的特性需要这个假设,希望这将使我们能够开发技术的早期诊断和有效的治疗方法。
1。介绍
肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种神经退行性疾病的特点是一个进步的运动神经元的死亡导致致命的瘫痪几年后。1869年ALS吉恩夏科氏很好地描述。自那时以来,人们进行了无数次研究的解剖,生理,分子性质的障碍1- - - - - -4]。许多遗传基因已经被鉴定的肌萎缩性侧索硬化症(命名为家族性肌萎缩性侧索硬化症),占10%的情况下(5,6]。剩下的90%就是零星的ALS和不显示任何传统的遗传模式。类似的努力已经完成寻找治疗策略没有成功(7- - - - - -13]。迄今为止,ALS的致病机制仍是未知的。
在这篇文章中,我们将总结目前的证据与自身免疫相关的零星的形式ALS和讨论潜在的潜在致病机制和观点。
2。发病机理
特定的神经元死亡的机制在ALS是未知的。然而,许多观测支持参与某些更改,如增加细胞内Ca2 +浓度([Ca2 +]我)[14- - - - - -18),会引起由谷氨酸(19- - - - - -22];代的自由基(23- - - - - -27),和自身免疫。最近,更多的关注被称为蛋白质退化的细胞质中的夹杂物运动(28]。这些ubiquitinated骨料的组件之一,被确认为是焦油dna结合蛋白(TDP) -43 (29日,30.),发现突变在一些家族和零星的ALS患者(31日]。
虽然这些潜在的致病机制通常是单独调查,它是合理的考虑,他们可以串联或并联的一部分事件导致神经元死亡。实际上,(Ca的增加2 +]我可以提高自由基的生成和谷氨酸的释放,进而增加(Ca吗2 +]我进一步研究[32,33]。尽管如此,大多数的研究肌萎缩性侧索硬化症提供机制与疾病相关的证据,但目前还不清楚是否这些改变致病或不致病的附带现象。
形态、生化、药理和生理研究表现在动物模型中,细胞培养,或体外准备支持的存在自身免疫机制在肌萎缩性侧索硬化症(14- - - - - -18,34- - - - - -38]。自身免疫的典型特征,如循环免疫复合物,更高频率的一个特定的组织相容性类型,或与其他自身免疫性疾病协会已报告(39- - - - - -41]。
3所示。体液因素和影响豚鼠的ALS患者的抗体
3.1。血清和纯化抗体的效果使用体外和体内系统
大多数研究已经进行了检查血清或抗体纯化效果的ALS患者寻找一般的自体免疫标记旨在确定致病机制、治疗发展的一个必要的一步。最早的研究报道,ALS患者血清诱导髓鞘脱失,死亡或受损的脊髓或小脑神经元培养42- - - - - -44)和他的同事而Horwich (45对运动神经元文化)不遵守这样的影响。解释这些数据可能很困难,因为血清是复杂的和未定义,和实验条件可能产生相反效果无论体液因素可能与肌萎缩性侧索硬化症。众所周知,培养细胞可能特别容易受到有害刺激和血清应用于细胞培养促进细胞存活(46]。其他的研究还表明,ALS患者抗体(ALS-Abs)免疫反应性对髓鞘(47]。的方法,旨在研究特别是血清效果,试图避免任何非特定的效果由于培养细胞的脆弱性是由Liveson和他的同事们(48]。这项研究调查了脊髓的血清对organotypic文化的影响,检测到轻微myelinotoxic活动只有在2的11血清测试(48]。额外的研究使用纯化ALS-Abs organotypic脊髓文化中没有显示腹侧角神经元的数量和形态变化与ALS-Abs治疗只要三周后(49]。引人注目的是,这些研究只检查血清的影响或ALS-Abs在运动神经元胞体而不是运动神经终端。事实上,一些改变ALS患者已报告在突触水平(50- - - - - -54]这是符合生理和形态改变发表在神经肌肉接点(NMJ)在活的有机体内和体外老鼠和老鼠的准备工作(18,34,35,38,55- - - - - -58]。
去神经肌肉疲劳,肌肉,和改变突触传递,如减少频率和振幅的微型终极势(MEPPs)和更高的量子内容(QC)相比,控制个人,一直观察ALS患者(50- - - - - -52,59,60]。急性治疗肌肉ALS-Abs自发和异步发射器释放的频率增加鼠标或鼠神经肌肉准备(18,34,35,55,56,58]。虽然神经肌肉准备ALS-Abs诱导的急性照射MEPPs频率的增加,它是可行的,再接触可能导致减少MEPPs频率ALS患者的观察(52]。这个想法是一致ALS-Abs的长期影响的研究35]。应用程序的ALS-Abs提肌耳期间,皮下注射肌肉4到12周的频率也增加了MEPPs五7 ALS-Abs测试,它们产生显著诱发神经递质释放的量子内容的变化。与抗体治疗肌肉的肌萎缩性侧索硬化症患者,突触活动完全缺席,这是符合组织学研究显示完整的去神经。轴突变性和去神经在场大多数肌肉治疗ALS抗体,而不是肌肉治疗控制抗体(35]。因此,ALS-Abs似乎造成持久影响的神经肌肉接头从增加MEPPs完成神经传递中断的频率。
额外的电生理研究老鼠的肌肉接受ALS-Abs突触的变化揭示了分子机制参与神经传递(38]。在生理条件下,神经肌肉传递是由P / q型压敏电阻器钙通道(VDCC) [61年,62年]。然而,与ALS-Abs几周的治疗后,神经肌肉的传输是由P / q型和l型VDCC。表达的l型VDCC是运动神经终端(63年];然而,这个通道只参与突触传递高突触重建阶段,如治疗A型肉毒杆菌毒素后,再生NMJ碰撞后运动神经和啮齿动物新生儿肌肉成熟NMJ的发生(62年,64年- - - - - -66年]。l型的功能耦合VDCC [38]不仅表明ALS-Abs可能诱导功能的改变,但也提供了证据的具体分子和生理突触修改与NMJ再生有关。这符合去神经和神经移植的变化观察SOD1(超氧化物dismutase-1)动物模型和ALS患者[54]。
ALS-Abs之间的相互作用与运动神经终端是由实验显示终端能力的优先吸收这些抗体,而控制小鼠的抗体(37,57),并内化抗体的检测在脊髓和运动皮层的ALS患者和动物模型(67年- - - - - -69年]。ALS-Abs预计将发生的内化与神经交互终端,由于神经终端是一个正常的过程吸收的分子结合,如破伤风和霍乱毒素,抗体对突触体,或无机汞70年- - - - - -73年]。最近,通过使用ALS-Abs作为主要抗体在免疫荧光实验中,结果表明:~ 50%的免疫球蛋白g纯化的ALS患者免疫反应性运动神经的突触前膜终端和诱导突触(18]。
Demestre和他的同事们报告说,运动神经元容易通过激活半胱天冬酶3时运动神经元凋亡ALS-Abs对待不同的文化,而control-IgGs [74年]。这些结果符合先前的研究在细胞培养系统,如VSC4.1混合运动神经元细胞线(75年),一个人类神经母细胞瘤细胞系(76年),主要鼠大脑和脊髓的文化(76年];此外,ALS-Abs增强A127胶质母细胞瘤细胞系的细胞死亡(77年]。
3.2。抗体压敏电阻器钙通道
生物化学和电生理学证据表明40 - 60%的ALS患者的抗体显示对VDCC免疫反应性。例如,免疫反应性对l型VDCC纯化肌肉纤维(Cav1.1)和Ca的减少2 +电流被报道(78年- - - - - -80年]。然而,这些观察结果可能不是根本改变突触传递,因为报道的原因。首先,增加神经递质释放预计将与增加而不是减少2 +电流(81年,82年]。第二,细胞毒性效应的ALS-Abs培养豚鼠被抑制P / Q - n型VDCC阻滞剂,但不是l型受体阻滞剂(44]。第三,治疗路径使用l型VDCC阻滞剂如维拉帕米或nimodipine并不影响疾病的进展(83年,84年]。第四,l型VDCC一般不耦合的突触传递(62年,85年- - - - - -87年]。然而,最近在我们实验室的调查显示,l型VDCC调节突触囊泡循环(88年),这表明即使频道没有直接耦合的突触传递,它可以影响突触囊泡的可用性,并反过来,神经递质释放。
木村教授和他的同事们的生化证据显示,ALS-Abs绑定到l型VDCC和块之间的相互作用对l型单克隆抗体(8 b7 mAb)频道,建议重叠的两个抗体的抗原表位。然而,Nyormoi提供证据表明木村的观察并不是由于ALS-Abs;他声称破坏抗原的丝氨酸蛋白酶的相互作用与免疫球蛋白预防copurified 8 b7马伯VDCC [89年]。不过,它展示了最近来自ALS血清丝氨酸蛋白酶cytopathological影响那些从健康受试者获得类似,这是不同于那些观察肌萎缩性侧索硬化症之后免疫球蛋白被动转移(90年]。
除了ALS-Abs与l型通道的影响(78年- - - - - -80年),其他作者发现ALS-Abs提高P / q型Ca2 +浦肯野细胞电流(91年)或减少Ca2 +体外培养的颗粒细胞内电流(92年]或转移到左边的激活曲线2 +目前在培养大鼠运动(93年]。因此,这些结果表明,ALS-Abs修改Ca2 +电流,但特定的效果取决于细胞类型而不是VDCC[的类型93年- - - - - -95年]。因此,可以得出结论,不知何故ALS-Abs可能修改Ca2 +电流,但目前尚不清楚,如果抗体直接与VDCC交互或修改Ca2 +电流与另一个分子的相互作用调节钙的能力2 +电流。例如,G-protein-coupled受体调节器强大的家庭2 VDCC(即。、钙v2.1,v2.2,这v2.3)(96年),最近的证据表明,受体酪氨酸激酶调节通过p21-ras VDCC和ERK 1/2 [97年,98年]。持续、生化和生理实验没有检测免疫反应性的ALS-Abs反对VDCC [99年,One hundred.]或对突触传递的影响由交互VDCC [18]。
支持的存在抗体针对钙通道或相关蛋白质,我们最近的研究表明,P / q型通道的缺失α1子单元减少ALS-IgG绑定到鼠标NMJs和抑制抗体对自发的乙酰胆碱释放的影响。这些实验进一步表明,免疫球蛋白与ALS患者反应公认的蛋白质,取决于P / Q -类型的通道出现在鼠标神经肌肉接点(冈萨雷斯l . et al .,未发表的数据)。
3.3。其他抗体分子的目标
不同的调查提供了证据表明ALS患者的比例抗体针对其他目标,如神经纤维细丝,Fas受体(CD95),胎儿肌肉蛋白质,和血管抗原(76年,79年,101年- - - - - -106年]。的潜在作用还没有调查这些抗体抗体可能针对VDCC。事实上,有证据表明,ALS-Abs可能指向一个未知的分子,进而可能修改Ca2 +水流和Ca2 +体内平衡。因此,因为在SOD1突变小鼠的通路下游Fas也参与运动神经元死亡和这些老鼠显示更高的情感激活通路(107年,108年),Fas受体可能是一个候选人做进一步调查。尽管如此,最近的一项研究在这个动物模型表明,这个熟悉的形式可能不是与免疫系统的管制,SOD1突变老鼠,也B细胞缺陷(例如,μMT / SOD1),没有显示改变死亡率或rotarod性能比单一SOD1基因突变(109年]。另一方面,胎儿肌肉蛋白和血管神经纤维细丝的抗体,抗原似乎更有可能标记的自身免疫性疾病由于这样的事实,他们是针对细胞内或系统性的蛋白质(110年]。综上所述,很明显,一个完整的筛选来确定一个或多个分子靶点的抗体ALS患者是必需的。蛋白质组学的最新发展技术将帮助这个任务巨大。抗原的识别ALS-Abs在我们实验室正在进行当中。识别一个或多个抗原目标将提供一个系统开发一个特定的肌萎缩性侧索硬化症动物模型并确定精确的自身免疫在肌萎缩性侧索硬化症中的作用以及治疗方法。
3.4。改变钙稳态的ALS抗体
除了争议相关的分子目标ALS-Abs,钙稳态的改变和相关的结构变化是持续报道。用免疫组织化学和电镜技术,它已经表明,ALS-Abs增强(Ca2 +]我和结构改变运动神经终端以及脊髓运动神经元的细胞体在小鼠腹腔内或肌内注射后14,16,17]。值得注意的是,ALS-Abs产生剂量依赖性增加突触囊泡在轴突终末和线粒体钙或粗面内质网,线粒体,高尔基体。此外,增加线粒体体积和数量的增加突触囊泡相比,任何疾病对照组检测(14- - - - - -16]。值得一提的,类似结构的修改和增加(Ca2 +]我观察在运动神经终端从ALS患者肌肉活检15]。大约70%的ALS-derived免疫球蛋白引起人口的外观与电子朗讯细胞质运动神经元,膨胀高尔基,尼氏小的身体,线粒体(即中断。、坏死)。然而,30%的ALS-IgGs另外诱导电子致密运动神经元变性在40% (17]。这些神经元表现出收缩核染色质凝聚和与细胞凋亡的初步阶段。由于众所周知的影响(Ca2 +]我内稳态管制(111年]和[Ca之间的相关性2 +]我增加和结构变化14,16,17),这些数据表明,增加(Ca2 +]我负责结构变化。此外,该机制增加(Ca2 +]我可能是那些发现加强运动神经的突触传递终端(17]。的激活增加神经递质释放需要non-constitutive Ca2 +通过n型(Ca涌入v2.2)钙通道和磷脂酶C活动。一旦ALS-Abs-induced突触的开始,钙流入通过VDCC不再是必需的。相反,活化的肌醇1,4,5-trisphosphate受体(IP3R)和阿诺定受体是必要的启动和维持神经递质释放的增加(18]。
相比之下,没有变化(Ca2 +]我由ALS-Abs程序在突触体从大鼠大脑皮层,衡量Fura 2 Ca2 +成像(112年]。这些实验支持的假设ALS-Abs有特定的目标和组织特异性,提供一个清晰的运动神经元选择性机制漏洞在肌萎缩性侧索硬化症。换句话说,ALS-Abs可能影响(Ca2 +]我在运动神经终端而不是从大脑皮层神经终端。其他实验提供额外的证据认为赞成组织特异性。虽然ALS-Abs影响运动神经终端、形态和生理上,他们不影响脊髓organotypic文化。类似的效果观察ALS-Abs腹腔或肌内注射后,和免疫反应性的ALS-Abs只是说针对NMJ [16- - - - - -18,48,99年]。
4所示。动物模型
自身免疫接种ALS的动物模型已经开发出来的纯化运动(67年)或豚鼠脊髓前角匀浆(68年,113年]。在这两种模型,接种材料是来自牛。实验性自身免疫性运动神经元疾病(EAMND)导致较低的运动神经元信号(67年),而灰质实验性自身免疫性疾病(EAGMD)导致上下运动神经元破坏(68年,113年]。生成ALS自体免疫模型,抗原注入豚鼠4乘以每隔四周。增加的频率MEPPs脊髓运动神经元和损失在观察两个月后免疫。在这个动物模型,对免疫球蛋白免疫反应性脊髓运动神经元和终板检测,显示累积的抗体,表明自身免疫致病机制。动物模型最初由恩格尔哈特和他的同事们开发(69年)最近发表的一项研究显示,上、下运动神经元损伤的令人信服的证据,从氧化应激参与神经元变性的建议(113年]。EAGMD是模型,更好的与ALS因为它是运动神经元具有损失,去神经的存在,在脊髓炎症病灶,运动神经元内免疫球蛋白,电生理异常的神经肌肉接点52,55,68年,114年,115年]。
如果机制参与了肌萎缩性侧索硬化症动物模型和ALS患者是等价的,抗体纯化的肌萎缩性侧索硬化症动物模型应该从病人模拟抗体纯化的效果。明显,ALS患者的抗体和肌萎缩性侧索硬化症动物模型注入老鼠体内产生肢体软弱,增加的频率MEPPs为免疫球蛋白g和免疫反应性的存在NMJ和运动神经元细胞体55]。之间的相似性效应诱导的抗体ALS动物模型和患者强烈支持这种疾病的自身免疫性病因。
5。自身免疫在ALS的标志
由于自身免疫机制被视为ALS的致病因素,一些实验室开始寻找典型的符号或标志等自身免疫性疾病的免疫改变和相关疾病。淋巴细胞的比例据报道在ALS患者正常的子集(116年]。然而,19%的ALS患者和家属提出了甲状腺疾病的20%左右(41]。此外,有趣但有争议的观察报告。高频率的人类白细胞抗原(HLA) A3和HLA B12组织相容性抗原被发现在ALS患者快速和缓慢进展,分别为(39),但它不是发现在其他病人117年]。同样,增加血清免疫复合物的发生率和肾脏是探测到一个实验室40),但没有被另一个117年]。
在肌萎缩性侧索硬化症、系统性炎症反应不是报道。然而,有证据表明存在炎症可能是这种疾病的病理特征(114年,118年- - - - - -120年]。自身免疫的一个重要标志是T淋巴细胞浸润的发生率和程度的脊髓腹角的ALS患者(114年]。使用单克隆抗体对T细胞和B细胞巨噬细胞,作者表明,高达79%的标本显示细胞单核细胞浸润。组织样本来自其他ALS科目相同的持续时间和临床体征不显示淋巴细胞浸润,表明这种浸润不太可能出现由于脊髓萎缩。脊髓炎症浸润的细胞成分包括抑制/细胞毒性t细胞和巨噬细胞(子集在前部和侧皮质脊髓束和前角)[118年]。同样,恩格尔哈特和他的同事们(119年)观察辅助细胞(在接近皮质脊髓束变性)和辅助和T-suppressor /细胞毒性细胞(在腹侧角)。其他实验室也观察到在ALS脊髓炎症以及皮层是基于巨噬细胞和T细胞(120年]。额外的证据指向自身免疫过程的参与一直是最近发现的水平的提高白细胞介素IL-17和IL-23 ALS患者的血清和脑脊液。这个增量被认为是th17激活的标志,T细胞的一个子集建议是至关重要的在破坏性的自身免疫121年]。
最近的研究表明,小胶质细胞/巨噬细胞激活和免疫反应性是相对常见的脊髓组织的ALS患者和SOD1动物模型(122年,123年]。不成熟和activated-mature树突状细胞(即。,CD1a and CD83 positive cells) was detected in ventral horn and corticospinal tracts from ALS individuals. Monocytic, macrophage, and microglial transcripts (CD14, CD18, SR-A, and CD68) were increased in ALS spinal cord, and activated CD68(+) cells were shown in close proximity to motor neurons. The expression of the chemokine MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), which attracts monocytes and myeloid dendritic cells, and of the cytokine macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) was also increased in ALS tissues. The rate of disease progression positively correlates with the detection of dendritic cell transcripts [122年]。这个观察以及广泛的脊髓小胶质/巨噬细胞活化在出现临床症状前(124年]和之前的证据严重运动神经元损失在肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型表明,系统性免疫放松管制在ALS起着关键的作用。
有趣的是其他疾病的存在与ALS相似,比如ALS-like自身免疫综合征。最好的特点是多病灶的运动神经病变(MFMN) [125年),表现为不对称的肌肉无力和缓慢进展影响优先远端肌肉。患者MFMN,上层motoneuronal妥协的迹象没有观察到。诊断的基础上证实了运动神经传导阻滞或增加抗体水平的神经节苷脂GM1。这些抗体导致这种综合症(经典的生理变化126年,127年]。这个结论是基于优秀的响应与环磷酰胺免疫抑制治疗的患者或血管内免疫球蛋白(125年]。
6。免疫抑制治疗肌萎缩性侧索硬化症
在ALS的最终和最重要的客观调查是开发治疗治疗。执行许多不同的治疗试验;大多数是基于各种假设的神经元死亡的机制,包括氧化损伤、损失营养因素的支持,glutamate-mediated会,和慢性炎症13]。一群的发现(~ 3%)的家族性肌萎缩性侧索硬化症案件SOD1基因的突变导致了开发转基因小鼠模型广泛用于测试可能的药物。各种方法的负面结果强调人类被试之间的差异与ALS和任何动物模型128年]。最近的另一个进步对肌萎缩性侧索硬化症治疗是改善SOD1突变老鼠以及零星的报道下锂治疗的患者(129年]。然而,这些研究提出了一些疑问关于临床试验的设计(130年,131年]。此外,结果显示在动物模型中不能复制另一组(132年]。到目前为止,还没有突破发生在肌萎缩性侧索硬化症治疗和现在的想法是,可能需要药物的结合能够有效地减缓多因子的神经退行性过程(13]。
自体免疫的治疗方法的基础上,假设致病过程应该停止或者至少修改疾病进展。然而,免疫抑制药物如糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、或它们的组合,以及血浆置换疗法或静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白),未能影响疾病的进展(7- - - - - -11]。连续使用血浆置换治疗之后,免疫抑制剂(环磷酰胺、环孢霉素和丙种球蛋白免疫抑制治疗(同步)据报道,即使是暂时性的减少一些ALS患者的神经肌肉接点电生理学的异常(133年]。
虽然这些负面结果阻止这种研究,他们应该分析考虑,当患者患有肌萎缩性侧索硬化症,已经有病理和生理证据表明这种疾病已是不争,运动神经元的巨大损失(128年]。此外,对任何阶段的持续时间的运动神经元疾病,“运动神经元可以拯救一个有效的疗法。此外,我们必须记住,任何免疫抑制疗法的成功是由特定种类的强烈影响的自身免疫,副作用,一般情况下治疗的患者(134年]。
7所示。自身免疫在ALS发病机理
大量的证据表明的参与自身免疫致病机制;然而,目前的数据没有确凿的证据。综上所述,可以得出一般结论。首先,零星的ALS患者的人口不是同质的,很明显,如果致病性自身免疫机制,这个发现不能推广到整个人口的零星ALS的个人。其次,大量的研究表明在ALS自身免疫机制;然而,还不清楚自身免疫发病机理的改变或者只是看上去就像一个附带现象,特别是因为免疫抑制疗法未能抑制或延缓疾病。这是可行的针对胞内抗原的抗体不会致病,因为抗体对细胞内蛋白质似乎自身免疫的副产品(110年]。与自身免疫动物模型实验强烈支持自身免疫致病机制,但是仍然需要一个有效的疗法作为最后的证明。第三,观察,一群的免疫球蛋白g纯化零星的ALS患者,但不是家族ALS患者,特别是与运动神经元突触前膜相互作用和调节突触传递通过特定的机制也表明ALS-Abs可以致病18]。第四,一个主要的担忧是,治疗方法失败了(7- - - - - -12]。然而,很可能这些免疫抑制疗法是不合适的。
虽然很难建立一个有效的治疗自身免疫性疾病,如糖尿病(134年肌萎缩性侧索硬化症),几个问题,如患者的年龄,消化困难,疾病的晚期可以更难获得治疗的积极回应。然而,如果ALS是由自身免疫引起的,我们会希望激烈的全淋巴免疫抑制的辐照(TLI) ALS患者产生影响12]。在这项研究中,没有疾病的发展变化。然而,作者发现,正如预期的那样,一些参数的免疫功能降低的是免疫抑制治疗的充分性TLI的抗体水平但神经节甘脂GM1和GDlA没有减少。这些发现说明,即使是最强的方法免疫抑制可能选择性的影响,不一定抑制免疫反应(12]。此外,我们和其他人证明,免疫机制能够引发持久的效应(16- - - - - -18,35),这表明即使没有一个活跃的免疫有毒代理人(如ALS-Abs)、损害和/或机制导致生理赤字已经建立,没有要求额外的感应或存在的未知的致病机制。
符合这个概念,治疗试验旨在减少氧化应激和/或会引起由谷氨酸并未阻止ALS进展(13,135年]。一个可能的解释是,在所有情况下,当进行治疗试验,疾病太先进,可能犹豫被停止或逆转。例如,cyclooxygenase-2 (cox - 2)抑制剂长期生存在SOD1 ALS模型通过减缓疾病发作(121年),但并没有改变在发病后的发展。一直,在人体试验,这cox - 2抑制剂并没有改变ALS的发展(136年]。事实上,因为它是运动神经元损失提供了肌萎缩性侧索硬化症诊断的症状(137年),ALS患者诊断时,他们已经减少了运动神经元的数量138年- - - - - -141年]。这种情况意味着调查在早期检测将是至关重要的,治疗治疗肌萎缩性侧索硬化症。
按照这个想法,有必要识别ALS发病的早期事件,接下来我们描述一种自身免疫性假说关注潜在的早期事件。简单地说,一个或多个抗原的自身抗体在运动神经终端绑定触发信号系统包括Ca2 +阿诺定和IP的涌入和激活3受体增加(Ca2 +]我,调节突触传递(18,34]。尽管ALS-Abs也可能采取不同亚细胞定位的运动神经元,我们建议运动神经终端为主和/或目标因为他们早些时候以外hematoencephalic障碍和构成目标自身免疫反应142年]。本构(Ca2 +]我内稳态管制可能导致内质网(ER)压力和/或线粒体功能障碍与随之而来的激活凋亡通路,如半胱天冬酶3 (14- - - - - -17,74年]。这些事件可能导致去神经突触变化(35,38,54]。此外,受伤神经元通过分泌促炎效应物可能进一步激活星形胶质细胞反过来可以促进线粒体损伤和细胞凋亡在豚鼠143年]。此外,假设神经元损伤启动神经终端与观测一致,ALS是一个运动神经元病理影响的第一个远端轴突SOD1 ALS患者的肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型以及[54,143年]。
8。视角
很明显,需要一种有效的治疗中断的障碍,但也有早期诊断的必要性。一个有效的疗法缓解ALS患者和将提供机制的最有力的证据,但仍然需要早期诊断治疗ALS尽快保证运动功能的完全恢复。
通过生物标志物早期诊断ALS的研究似乎是一种趋势,也有前途。这些研究发现特定的蛋白质变化检测脑脊液和血液和组织中肌萎缩性侧索硬化症的科目。高通量技术揭示了蛋白质组或代谢生物标记,可以区分ALS和对照组(144年,145年]。然而,验证确定候选人是必需的。
基质金属蛋白酶家族的酶是必不可少的组织细胞外基质(146年]。检测有源矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9) ELISA(酶联免疫吸附试验)的血清肌萎缩性侧索硬化症和格林-巴利综合征患者及其与神经损伤的相关性表明MMP-9可以作为早期标志物在疾病(147年,148年]。
基因发现和系统生物学工具应用于肌萎缩性侧索硬化症研究似乎是另一个发展领域。因为它是怀疑ALS的零星的形式是由多个单独的基因变异风险,做出相对较弱的贡献全基因组屏幕驴提出了这一假设。由于这样的事实,这种方法需要大样本量,协作创造了人类DNA的公共存储库,永生化细胞系,在ALS促进基因发现和临床数据,http://ccr.coriell.org/Sections/Collections/NINDS/?SsId=10(149年]。这个资源目前保持样品和相关的表型数据从成千上万的运动神经元疾病和控制对象。
另一方面,一些观点和倾向在肌萎缩性侧索硬化症研究可能很快将按照成功的结果从正在进行的临床试验。美国国立卫生研究院的列出了61个临床试验ALS目前招募志愿者。例如,它包括研究旨在评估的可行性和安全性脊柱内的注入自体骨髓干细胞治疗ALS患者(ClinicalTrials.gov标识符:NCT00855400)。
到目前为止,我们对自身免疫机制在ALS的理解仅限于ALS的表现和免疫学变化之间的相关性,并与ALS-Abs结构和生理治疗后修改。然而,涉及的自身抗原和底层机制诱导这些自身抗体的产生仍不清楚。大体上的识别不仅将使我们能够开发特定的动物模型,但也为特定的分子靶点,设计合理的治疗进一步描述自身免疫机制的作用和发展生化测试ALS的早期检测。
缩写
| 肌萎缩性侧索硬化症: | 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 |
| ALS-Abs: | ALS患者的抗体 |
| : | 细胞内钙离子浓度 |
| cox - 2: | Cyclooxygenase-2 |
| EAGMD: | 实验性自身免疫性疾病灰质 |
| EAMND: | 实验性自身免疫性运动神经元疾病 |
| ELISA: | 酶联免疫吸附试验 |
| 呃: | 内质网 |
| HLA: | 人类白细胞抗原 |
| 免疫球蛋白: | 免疫球蛋白G |
| 知识产权3接待员: | 肌醇1,4,5-trisphosphate受体 |
| 丙种球蛋白: | 静脉注射免疫球蛋白 |
| MCP-1: | 单核细胞趋化蛋白1 |
| csf: | 巨噬细胞集落刺激因子 |
| MEEPs: | 微型终极潜能 |
| MFMN: | 多病灶的运动神经病变 |
| MMP-9: | Metalloproteinase-9 |
| NMJ: | 神经肌肉接头 |
| SOD1: | 超氧化物歧化酶1 |
| TLI: | 全淋巴辐照 |
| VDCC: | 压敏电阻器钙通道。 |
确认
这项工作是由报社Nacional de Promocion Cientifica y Tecnologica授予6220年和布宜诺斯艾利斯大学Ciencia y Tecnica格兰特X171。作者要感谢博士曾Rela批判阅读。