潜在应用Tregitopes Immunomodulating代理在多发性硬化症

文摘

免疫耐受性的诱导自身免疫是一个重要的临床目标。CD4⁺调节性T (Treg)细胞,由转录因子的表达forkhead盒P3(具体),发挥核心作用的控制自身免疫反应。定量和定性的缺陷亚被假定为失败的免疫调节多发性硬化症(MS)和其他自身免疫性疾病。本文强调的潜在使用T调控细胞抗原表位(Tregitopes),自然Treg抗原表位被发现包含在人类免疫球蛋白,immunomodulating代理在女士Tregitopes扩大Treg细胞,诱导导致免疫抑制和“自适应亚”,因此,被认为是一个潜在的治疗自身免疫性疾病。我们将比较Tregitopes和静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)与强调治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎Tregitope治疗的潜在应用。

1。多发性硬化症和适应性免疫

多发性硬化(MS)影响全世界超过200万人,是神经系统残疾的主要原因在年轻的成年人。现在清楚的是,女士的核心过程是炎症,myelin-reactive T辅助(T_H)细胞和介质引发损伤的轴突和髓鞘通过一个复杂的事件序列(1]。实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)已经被用来作为模型40多年,女士的一个主要因素在决定女士研究的道路。T,在实验性自身免疫性脑脊髓炎_H1和T_H17效应细胞,干扰素的主要生产商γ和IL-17分别与疾病相关的级联,导致encephalitogenicity [2- - - - - -6]。干扰素的观察γ和IL-17表达在外围循环调节T细胞以及MS患者的中枢神经系统有效性的假设T_H1和T_H17细胞潜在致病性MS患者(7- - - - - -11]。因此,目前的治疗,免疫调节,有效地降低复发率,但似乎更有效预防疾病进展,定义为神经系统残疾的积累。

虽然免疫失调MS患者中描述了一段时间,一个重大突破是在1990年代CD4的特定亚型的发现⁺CD25⁺(现在称为调节性T细胞或抑制T细胞亚群(12]。Treg细胞是一种专门的程序采取行动抑制活化的T细胞的免疫反应,从而维持免疫系统稳态和宽容自体抗原。至少两个亚群的主要亚型已确定:自然亚(nTregs)中生成胸腺和诱导亚(iTregs)生成CD4的外围⁺CD25⁻FoxP3⁻效应T细胞。哈集团近十年后,他们的发现描述第一外围CD4的功能性缺陷⁺CD25⁺亚群患者复发缓和女士(13),其次是一些报告证实这些观察MS患者(14,15]。因此,治疗恢复nTreg受损细胞内稳态而抑制致病效应T细胞(T_H1和T_H17)在正确的时间在正确的地方,更重要的是在医学患者将会是一个有前途的方法。收养的患者CD4细胞转移⁺CD25⁺亚群一直被认为是一种很有潜力的治疗方法16]。策略旨在扩大亚群患者的自身免疫系统疾病被视为有前途。技术障碍临床实践在翻译策略是寻找安全、有效的方法来诱导亚群和抑制或转换效应细胞适应亚群在自身免疫性疾病的靶器官。

2。发现Tregitopes

调节T细胞抗原表位(Tregitopes)被发现当团队De Groot et al。17)是寻找潜在效应T细胞抗原表位的单克隆抗体,发现了几个强大的T细胞反应的信号Fc和免疫球蛋白抗体Fab域。识别这些抗原表位,他们使用外基质,抗原决定基映射工具,和滥交ClustiMer抗原决定基映射工具(18]。这些假定的t细胞表位序列高度保守的发表在免疫球蛋白g同形像和免疫球蛋白序列数据库,这表明他们的功能(图1)。事实上,肽代表这些高度保守的,滥交的地区似乎抑制免疫反应在coculture和扩大细胞表现出表面标记特征和亚群的细胞因子17]。Tregitopes肽,有以下四个特点:(i)类似的自体蛋白质序列是高度保守的,(2)他们几乎所有的展览“EpiBars”或一个模式(以外基质)表明滥交MHC绑定(19),(iii) T细胞应对这些Tregitopes展览监管表现型(CD4 T⁺CD25⁺FoxP3⁺)和分泌il - 10, TGF -β和MCP-1 ([17)和未发表的观察),(四)coincubation Tregitopes体外免疫原性肽抑制T细胞增殖和抑制效应的分泌细胞因子和趋化因子的免疫原性肽。

发现Tregitopes前,没有Treg细胞应对Ig抗原表位被确认也没有nTregs反应Ig被用来诱导适应性宽容。我们建议Tregitope识别亚群发起了一系列事件,(i)的抑制效应T细胞免疫反应的激活的附近Treg(旁观者抑制)和/或(ii)诱导抗原iTregs给定的抗原表达下调免疫反应。

最初的描述两个Tregitopes(289年和167年,在免疫球蛋白重链)于2008年发表在《血(17]。当添加到新鲜的文化孤立的人类外周血单核细胞体外,这些Tregitopes导致扩大亚群的数量和/或一个upregulation FoxP3的表达在以前FoxP3-negative T细胞。我们还演示了(我)感应自然亚群在为期4天的孵化和(2)的表型变化效应T细胞孵化与Tregitopes远离IL-5分泌细胞空细胞,增加自适应Treg细胞表面蛋白的表达(GITR和CTLA-4) (17]。共同与尘螨Tregitopes体内的抗原抑制抗原的免疫反应,这反应是部分依赖调节性T细胞(CD4细胞表面标记定义的⁺和和细胞内FoxP3)。

2.1。Tregitopes和宽容

它已成为越来越明显,CD4细胞⁺CD25⁺调节性T细胞是免疫调节的一个重要组成部分的边缘。与温和的亲和力Autoreactive T细胞可能会逃避胸腺删除和被转换成函数作为效应细胞或“自然”调节性T细胞。这些温和的绑定Treg细胞是出口到外围,他们提供保护性免疫对外国抗原或对自体抗原的免疫抑制。有人建议,T细胞必须宽容Ig分子经历了体细胞hypermutation变量地区的主要接触抗原后(20.]。事实上,它一直在观察到耐受诱导小鼠糖尿病模型使用交付Fc融合蛋白的B细胞是由于诱导调节性T细胞(21]。

2.2。树突状细胞(dc)

树突细胞生成和维持免疫耐受至关重要。他们是至关重要的抗原和淋巴细胞之间的中介。DCs样本外围抗原在皮肤、胃肠道和呼吸道上皮细胞,移植到T细胞淋巴组织领域,在那里他们激活和扩大抗原助手和杀手T细胞(22]。他们被称为“职业抗原呈现细胞”,因为他们有效的流程和现在antigen-derived肽MHC的上下文中。分别CD8⁺和CD4⁺T细胞识别MHC I:肽MHC II:肽复合物并启动自适应免疫反应(23,24]。除了他们的角色作为免疫反应的介质,DCs中发挥关键作用诱导调节性T细胞(25]。DC-SIGN(树突特异性细胞间粘附molecule-3-grabbing nonintegrin), c型凝集素主要出现在未成熟树突状细胞的表面,扮演相关角色激活适应性免疫反应和裁剪对不同病原体。这种凝集素识别,多价和calcium-dependent方式,高度糖基化的蛋白质在表面的病原体(26]。研究由安东尼等人Ravetch组(27)、宽容与sialylated诱导胶原诱导关节炎的治疗后静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)Fc碎片。sialylated-Fc的功效,这被认为是更有效的被DC-SIGN可以解释的存在Tregitope Fc。然而,在Ravetch研究,宽容需要感应Fc-sialylation,没有所需的研究由库利和Elyaman De Groot et al。28]和[17])。Tregitopes管理在盐水能够抑制免疫反应的抗原,和绑定到HLA的亲和力与他们的抑制能力表明自然免疫球蛋白中包含Tregitopes Fc受体是人类HLA分子。

一个解释,可能系两个观察是DC-SIGN可能使贩卖sialylated免疫球蛋白抗原处理和表达途径。要求sialylation不解释自然的感应和诱导亚群管理Tregitope肽在盐水17]。我们的发现被报道,加强多克隆免疫球蛋白治疗诱导亚群的扩张和il - 10在动物和人类体内分泌29日- - - - - -31日]。其他人的免疫抑制效应描述non-Fc IgG-derived Tregitopes肽(包含在我们的列表(23,32,33)提供独立证实的假设。

3所示。Tregitopes和丙种球蛋白

Tregitopes有潜力的重要的发现带来理解的现象与搞笑,包括宽容抗体(Ab)变量地区,immunoglobulin-antigen耐受性的特性(Ag)配合,弱者Fc融合蛋白的免疫原性,和临床的治疗和监管影响制剂的静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)自身免疫和炎症性疾病。免疫球蛋白(Ig)早就知道有耐受性的属性。因此,Ags共轭Ig引出宽容而不是免疫力,和静脉汇集Ig管理来自多个捐赠者,称为丙种球蛋白,在临床实践中用于治疗自身免疫和炎性疾病。

的存在Tregitopes诱导的免疫球蛋白可以解释与静脉注射免疫球蛋白(图公差2)。尽管免疫球蛋白的作用在公差是假定在近一个世纪前发表的研究(34),抗体介入免疫抑制背后的机制仍不清楚。一些研究表明,工厂区域能够诱导抑制以及完整抗体与Fc地区(这将是符合我们发现Tregitopes外事局和Fc地区)(35),而其他的研究表明,Fc外事局,完整的免疫球蛋白免疫抑制的能力(36]。在某些情况下,作者推测,可能是由于免疫抑制Fc域之间的相互作用与Fc有待发现γ受体,和其他人认为效果是由于Fc-independent抗原决定基掩蔽等机制(36),还有人只提供一个广泛的解释在免疫应答的类型(效应或公差)对于一个给定的抗体特异基因型是由于抗体的同形像,他们的个体基因型的潜在免疫原性37]。值得注意的是,最近·凯塞尔等人表明,丙种球蛋白的抑制功能”“改进nTregs [38]。

的存在与否Tregitopes与免疫反应有关临床研究的单克隆抗体。免疫原性发生,尽管“人性化”的抗体中演示(18]。实际上,仔细审查单克隆抗体免疫原性在临床实践中揭示了一个相关性的存在hTregitopes和低免疫原性的单克隆抗体在人类研究;一个重要的(P< 0.002)之间的相关性被发现Tregitope内容和较低的免疫原性报道(报道De Groot单克隆抗体和马丁21的分析在当前临床使用(18])。

这个模型并不忽视Fc受体的贡献IgG-mediated抗炎过程。Fc-gamma (Fc受体γR)需要快速吸收免疫球蛋白g和免疫复合物进入受体细胞在炎症的初期阶段,和抑制Fc受体,FcγRIIb,增加细胞的激活在耐火材料阶段的门槛的免疫反应。在我们的模型中,Tregitope激活Treg刺激释放细胞因子il - 4和il - 10等已知的转变从激活Fc表达式γ国际扶轮和足球俱乐部γRIIa与FcγRIIb [33]。

免疫与免疫球蛋白抗原融合Fc地区现在是tolerizing对抗原的行之有效的方法。例如,Baxevanis等人评估管理的影响人类Fc (hFc) 1986年的老鼠39),导致宽容而不是反人类的免疫反应。这些研究被斯科特et al。最终复制,谁表明,(i)的融合抗原的免疫球蛋白重链,Fc或行政区域与抗原,可以诱导,(ii) MHC ii级分子感应所需的公差(40),和(3)人类Fc地区免疫球蛋白免疫抑制的融合中扮演着重要的角色,但Fc绑定不是必需的(41]。此外,老鼠有同源T监管抗原表位,这或许可以解释观测,Fc(早些时候39和Fc-protein融合42)刺激tolerizing免疫反应。

4所示。Tregitopes在自身免疫

发现Tregitopes启发发表研究丙种球蛋白和Fc-fusions的复议。Tregitope假说可能会改变工作发表近一个世纪前的解释(34),以及最近的研究将一种免疫抑制效应与免疫球蛋白的Fc片段。初步研究由库利和他的同事们提供证明刺激抗原T细胞的存在IgG-derived Tregitope-specific自然treg诱发自适应宽容的髓磷脂antigen-mediated引爆自身免疫性脑脊髓炎的免疫反应对消炎表型(28]。

Ephrem等人的一项研究表明,血液中也表明,丙种球蛋白治疗诱导亚群的扩张和保护与发展同髓少突细胞主动免疫诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎的糖蛋白(MOG) - 5543]。丙种球蛋白已被视为潜在的系统性治疗女士和其他自身免疫性疾病(44,45];然而,人类的使用丙种球蛋白与许多实际和潜在的不利影响46,47]。为了探索一个更安全、更有效的替代丙种球蛋白治疗MS,我们评估的能力IgG-derived Tregitopes产生抗原适应性宽容感应MOG35-55体内抗原表位。我们的发现指出耐受性的影响Tregitopes共同在免疫反应MOG35-55抗原表位在体外和体内,结果符合Zaghouani和相互协作的结果使用中枢神经系统的免疫球蛋白g融合蛋白抗原(48]。Tregitopes成功地抑制实验性自身免疫可能导致他们作为治疗Tregitope女士成功发展的治疗将产生根本影响自身免疫、移植、和蛋白质疗法可能导致发展替代丙种球蛋白。

5。结论

有角色Tregitope今后临床实践?新兴自身免疫性疾病的治疗方法目前涉及诱导亚使用单克隆抗体(mab)如anti-CD3 (Teplizumab, Macrogenics、Otelixizumab Tolerx),诱导Treg细胞。Anti-CD3治疗已经显示出一些功效在人类研究中,但Treg感应机制难以捉摸,效果似乎短持久(49,50]。抗原特异性和局部免疫抑制效应被认为是Tregitope方法的优势,可能会减少副作用(如感染)与更广泛的抑制的治疗。我们之前的研究表明,Tregitopes的影响可能是长久的老鼠(100天移植模型中,30周点头老鼠(De Groot et al .,提交),但维护公差在人类可能需要“助推器”治疗和/或间歇性低剂量维持种群Treg [- 251]。感应公差使用Tregitope疗法会减轻负担的重复和长期医疗干预相关的慢性自身免疫性疾病。Tregitopes的使用可能是一个安全有效的方法来扩大自然亚群在自身免疫性疾病如女士和移植。

承认

一些研究支持本文中描述的工作是由国家卫生研究院提供的趋势R43DK081261 SBIR授予首席研究员安妮Searls De Groot, MD。

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